第3章 生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化

1第3章外源化合物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化山東大學(xué)毒理學(xué)研討所2機(jī)體對(duì)化學(xué)物質(zhì)的處置可以簡(jiǎn)單地分成相互有關(guān)的吸收、分布、代謝及排泄四個(gè)過(guò)程，即ADME過(guò)程，A：absorption;D:distribution;M:metabolism;E:excretion。其中:化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的吸收、分布和排泄過(guò)程，稱(chēng)為生物轉(zhuǎn)運(yùn)；化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝過(guò)程，稱(chēng)為生物轉(zhuǎn)化。3主要內(nèi)容第1節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)第2節(jié)吸收第3節(jié)分布第4節(jié)排泄第5節(jié)毒物的代謝轉(zhuǎn)化4第一節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)外源性化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程〔吸收、分布、排泄〕是經(jīng)過(guò)生物膜屏障的過(guò)程。生物膜包括細(xì)胞膜〔質(zhì)膜〕和細(xì)胞器膜的總稱(chēng)。5生物膜組成脂質(zhì):磷脂雙分子層糖蛋白質(zhì)：構(gòu)造蛋白、受體、酶、載體、離子通道等構(gòu)造：液態(tài)鑲嵌模型功能隔離功能生化反響和生命活動(dòng)的場(chǎng)所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障生物膜的構(gòu)造6生物轉(zhuǎn)運(yùn)自動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)簡(jiǎn)單分散(simplediffusion)易化分散(facilitateddiffusion)濾過(guò)(filtration)胞吞(endocytosis)胞吐(exocytosis)生物轉(zhuǎn)運(yùn)的主要方式7一、簡(jiǎn)單分散1、簡(jiǎn)單分散的概念:外來(lái)化合物在體內(nèi)的分散是依其濃度梯度差決議物質(zhì)的分散方向，即由生物膜的分子濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)分散，當(dāng)兩側(cè)到達(dá)動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，分散即中止。2.簡(jiǎn)單分散的特點(diǎn)：不需求耗費(fèi)能量，不需求載體，不受飽合限限速與競(jìng)爭(zhēng)性抑制的影響。83、簡(jiǎn)單分散可以進(jìn)展的條件：膜兩側(cè)存在濃度梯度。如O2由肺泡進(jìn)入血液和CO2由血液進(jìn)入肺泡細(xì)胞。外源化合物有脂溶性。外源化合物的脂溶性可以脂水分配系數(shù)來(lái)表示，即當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相的分配到達(dá)平衡時(shí)，其在脂相和水相中溶解度的比值。普通來(lái)說(shuō)，脂水分配系數(shù)越大，越容易透過(guò)生物膜而進(jìn)展分散。外源化學(xué)是非解離形狀。解離型，極性大，脂溶性小，不易經(jīng)過(guò)生物膜；反之，非離解形狀的化學(xué)物容易透過(guò)。因此弱有機(jī)酸在酸性環(huán)境中，弱有機(jī)堿在堿性環(huán)境中多處于非解離形狀，易于透過(guò)生物膜。9二、易化分散1、易化分散的概念：非脂溶性的化學(xué)物，不能以簡(jiǎn)單分散方式透過(guò)生物膜，它們可以與膜上的載體結(jié)合由高濃度向低濃度處轉(zhuǎn)運(yùn)。如葡萄糖、某些氨基酸、甘油、嘌呤堿等親水化合物，可在特定載體和順濃度梯度的情況下進(jìn)展轉(zhuǎn)運(yùn)。2、易化分散的特點(diǎn)：順濃度梯度進(jìn)展，不耗費(fèi)謝能量。需求載體。轉(zhuǎn)運(yùn)非脂溶性化學(xué)物；具有特異性和飽合性。11三、濾過(guò)1、濾過(guò)的概念濾過(guò)是指化學(xué)物質(zhì)透過(guò)生物膜上親水性孔道的過(guò)程。主要?jiǎng)恿κ牵航笁禾荻群鸵后w靜壓。主要轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：分子直徑小于膜孔的水溶性化學(xué)物，以水作為載體而轉(zhuǎn)運(yùn)。2、濾過(guò)的特點(diǎn)不同生物膜孔徑差別很大。腎小球中的生物膜孔徑大〔約70nm)，可以允許分子量小于白蛋白(約60kD)的物質(zhì)經(jīng)過(guò)。相反，其它細(xì)胞膜孔比較小，僅允許100-200D以下的物質(zhì)經(jīng)過(guò)。除水分子外，有些無(wú)機(jī)離子和有機(jī)離子等外源化學(xué)物，亦可濾過(guò)。1213四、自動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)1、自動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的概念外來(lái)化合物透過(guò)生物膜由低濃度處向高濃度處挪動(dòng)的過(guò)程。自動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)于已吸收的化學(xué)物在體內(nèi)的不均勻分布和排泄具有重要意義。如:許多外源化學(xué)物的代謝產(chǎn)物經(jīng)由腎臟和肝臟排出；機(jī)體需求的某些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如某些糖類(lèi)、氨基酸、核酸和無(wú)機(jī)鹽等由腸道吸收進(jìn)入血液。142、自動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的主要特點(diǎn)可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，耗費(fèi)能量；轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程需求載體參與；載體對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)的化學(xué)物有特異選擇性；受飽合限速和競(jìng)爭(zhēng)性抑制的影響。載體是生物膜的組成成分，所以有一定的容量；當(dāng)化合物濃度到達(dá)一定程度時(shí)，載體可以飽和，轉(zhuǎn)運(yùn)即到達(dá)極限；假設(shè)兩種化合物根本構(gòu)造類(lèi)似，在生物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中又需求同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，兩種化合物之間可出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)，并產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)抑制。15五、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞吞：液體或固體外來(lái)化合物被伸出的生物膜包圍，然后將被包圍的液滴或較大顆粒并入細(xì)胞內(nèi)，到達(dá)轉(zhuǎn)運(yùn)的目的，前者稱(chēng)為胞飲，后者稱(chēng)為吞噬。入侵的細(xì)菌、病毒、死亡的細(xì)菌、組織碎片、鐵蛋白等可經(jīng)過(guò)吞噬作用被細(xì)胞去除。胞吐：某些顆粒物液態(tài)大分子物質(zhì)可從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，如腺體分泌及遞質(zhì)釋放。膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)外源化學(xué)物或異物的去除轉(zhuǎn)運(yùn)具有重要意義。16第二節(jié)吸收一、根本概念1、吸收〔absorption)吸收是指外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機(jī)體的外外表或內(nèi)外表的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)的過(guò)程。外源性化學(xué)物主要是經(jīng)過(guò)消化道、呼吸道和皮膚吸收。2、首過(guò)效應(yīng)〔first-passeffect〕外源性化學(xué)物在從吸收部位轉(zhuǎn)運(yùn)到體循環(huán)的過(guò)程中，曾經(jīng)開(kāi)場(chǎng)被消除，此即首過(guò)效應(yīng)或首過(guò)消除。17對(duì)于經(jīng)胃腸道吸收的化學(xué)物，首過(guò)消除非常多見(jiàn)。由于它們?cè)诮?jīng)體循環(huán)到達(dá)機(jī)體其它部位前，首先要經(jīng)過(guò)胃腸道粘膜細(xì)胞、肝和肺的首過(guò)消除。首過(guò)效應(yīng)可以減少經(jīng)體循環(huán)到達(dá)靶器官組織的外源性化學(xué)物的數(shù)量，能夠減輕毒性效應(yīng)。乙醇可被胃粘膜的醇脫氫酶氧化；嗎啡在胃腸道粘膜細(xì)胞和肝臟與葡糖醛酸結(jié)合；錳經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟后排泄到膽汁。18二、主要吸收途徑經(jīng)胃腸道吸收經(jīng)呼吸道吸收經(jīng)皮膚吸收其它途徑吸收191.經(jīng)胃腸道吸收１、經(jīng)胃腸道吸收胃腸道是外來(lái)化合物最主要吸收途徑。許多外來(lái)化合物可伴隨食物或飲水進(jìn)入消化道并在胃腸道中吸收。外來(lái)化合物在胃腸道的吸收可在任何部位進(jìn)展，但主要在小腸。毒物經(jīng)胃腸道的吸收途徑，絕大數(shù)物質(zhì)是經(jīng)簡(jiǎn)單分散方式進(jìn)展。相對(duì)來(lái)說(shuō)，經(jīng)自動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的毒物比較少。20經(jīng)簡(jiǎn)單分散吸收經(jīng)簡(jiǎn)單分散吸收，主要取決于外源性化學(xué)物的脂溶性、pKa,以及胃腸道腔內(nèi)的PH值。如由于胃液酸度極高(pH1.0)，弱有機(jī)酸類(lèi)物質(zhì)多以未能解離方式存在，所以容易吸收；但弱有機(jī)堿類(lèi)物質(zhì)，在胃中離解度較高，普通不易吸收。有機(jī)堿易在腸道中吸收。小腸內(nèi)內(nèi)酸堿度相對(duì)趨向中性(pH6.6)，化合物離解情況與胃內(nèi)不同。例如，弱有機(jī)堿類(lèi)在小腸主要呈非離解形狀，因此易被吸收。21經(jīng)特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)吸收小腸中載體介導(dǎo)的特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)吸收營(yíng)養(yǎng)素和電解質(zhì)。22一些外源性化學(xué)物的構(gòu)造或者性質(zhì)與機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)素類(lèi)似時(shí)，可以借助這些一樣的特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而吸收。鈷、錳可以利用鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)；鉛可以利用鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)；5-氟尿嘧啶〔5-fluorouracil〕可以利用嘧啶轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)；232.經(jīng)呼吸道吸收空氣中的外源性化學(xué)物主要從呼吸道吸收，其中以肺泡吸收為主。〔1〕氣態(tài)物質(zhì)的吸收A、氣態(tài)物質(zhì)的水溶性影響其吸收部位。易溶于水的氣體在上呼吸道吸收，如二氧化硫、氯氣等；水溶性差的氣體那么可深化到肺泡，如光氣、NO2。B、氣態(tài)物質(zhì)到達(dá)肺泡后，主要經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單分散透過(guò)呼吸膜而進(jìn)入血液，這一過(guò)程受血?dú)夥峙湎禂?shù)的影響。24呼吸膜由6層構(gòu)造組成：含有外表活性物質(zhì)的液體分子層、肺泡上皮細(xì)胞、肺泡上皮基膜、組織間隙、毛細(xì)血管基膜和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞。25血?dú)夥峙湎禂?shù):氣態(tài)物質(zhì)在呼吸膜兩側(cè)的分壓到達(dá)動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，在血液中的濃度與在肺泡空氣中濃度之比，稱(chēng)為血?dú)夥峙湎禂?shù)。血?dú)夥峙湎禂?shù)越大，即溶解度越高，表示該氣體越易被吸收。血?dú)夥峙湎禂?shù)低的氣態(tài)化學(xué)物質(zhì)經(jīng)肺吸收的速率主要取決于肺血流量；血?dú)夥峙湎禂?shù)高的氣態(tài)化學(xué)物質(zhì)經(jīng)肺吸收的速率主要取決于呼吸頻率和深度。26〔2〕氣溶膠物質(zhì)的吸收影響氣溶膠物質(zhì)的吸收的重要要素是氣溶膠中顆粒的大小和化學(xué)物質(zhì)的水溶性。A、氣溶膠堆積的部位主要取決于顆粒物的大小。直徑在5um以上的顆粒物質(zhì)通常在鼻咽部吸收；直徑在2-5um的顆粒物質(zhì)主要堆積在肺的氣管支氣管區(qū)域；直徑在1um及以?xún)?nèi)的顆粒物可以到達(dá)肺泡。B、顆粒物質(zhì)的水溶性。可溶性有毒顆粒很快能被吸收入血，引起中毒；不溶性顆粒那么可引起塵肺病。273.經(jīng)皮膚吸收皮膚是機(jī)體與外界環(huán)境的屏障。許多化學(xué)物能經(jīng)過(guò)皮膚大量地吸收，產(chǎn)生全身毒性。28化學(xué)物質(zhì)經(jīng)皮膚吸收，普通可分為兩個(gè)階段。第1階段：外源物質(zhì)以簡(jiǎn)單分散透過(guò)皮膚表皮，即角質(zhì)層〔stratumcorneum〕的過(guò)程，為穿透階段。第2階段：即由角質(zhì)層進(jìn)入表皮深層〔顆粒層、棘層和生發(fā)層〕和真皮〔dermis〕，并被吸收入血，為吸收階段。經(jīng)皮膚吸收主要機(jī)理是簡(jiǎn)單分散，分散速度與很多要素有關(guān)。在穿透階段主要影響要素是外來(lái)化合物分子量的大小、角質(zhì)層厚度和外來(lái)化合物的脂溶性。29影響皮膚吸收的化學(xué)物本身要素與化學(xué)物的脂溶性有關(guān)。非極性化合物經(jīng)過(guò)表皮的速度與脂溶性高低，即脂/水分配系數(shù)成正比。與分子量成反比。分子量大于300的物質(zhì)不易經(jīng)過(guò)無(wú)損的皮膚。雖然脂溶性高的物質(zhì)可以容易透過(guò)角質(zhì)層，但到了真皮就成了限速要素。在吸收階段，外來(lái)化合物必需具有一定的水溶性才易被吸收。同時(shí)具有一定的脂溶性和水溶性的化合物〔脂/水分配系數(shù)接近于1〕，易被吸收進(jìn)入血液。而高脂溶性或高水溶性都難于經(jīng)過(guò)皮膚吸收。30影響皮膚吸收的其它要素皮膚的完好性，尤其是角質(zhì)層的完好性；氣溫、濕度的影響：水對(duì)皮膚的通透性有重要影響。通常情況下，角質(zhì)層含水7%左右，當(dāng)與水接觸后分量添加5倍，通透性添加2-3倍。溫度升高能經(jīng)過(guò)加快皮膚血流，添加皮膚通透性，添加毒物吸收。這一點(diǎn)對(duì)于某些毒物的職業(yè)暴露尤為重要。如農(nóng)民的殺蟲(chóng)劑中毒。人體不同部位的皮膚〔角質(zhì)層厚度〕毒物的通透性不同。陰囊>腹部>額部>手掌>足底。不同物種動(dòng)物的皮膚通透性不同，大鼠、兔的皮膚通透性大于人，豚鼠、豬和猴的皮膚通透性與人類(lèi)似。314.其它途徑吸收其它途徑吸收靜脈注射：腹腔注射：肌肉和皮下注射。32第三節(jié)分布１.分布概念分布是外源化學(xué)物經(jīng)過(guò)吸收進(jìn)入血液或其它體液后，隨著血液或淋巴液的流動(dòng)分散到全身各組織的過(guò)程。２.影響外源性化學(xué)物分布的主要要素器官或組織的血流量。器官或組織與外源性物質(zhì)的親和力。33在外源性化學(xué)物的初始分布階段主要取決于器官或組織和灌注速率，因此在初始分布階段，灌注好的器官中毒物的濃度高。灌注速率高的器官有肺腎肝心腦等，灌注速率低的器官組織有皮膚、骨胳肌、脂肪等。隨著時(shí)間的延伸，遭到外源性化學(xué)物經(jīng)膜分散速率和器官組織對(duì)化學(xué)物質(zhì)親和力的影響，引起外源性化學(xué)物的再分布。如鉛一次經(jīng)口染毒后二小時(shí)，劑量的50%在肝內(nèi)，一個(gè)月后鉛在體內(nèi)的殘留劑量的90%與骨結(jié)合。34３.毒物在組織中的儲(chǔ)存的意義對(duì)急性中毒具有維護(hù)作用，可減少在靶器官中的外源性化學(xué)物的濃度；儲(chǔ)存庫(kù)的毒物與血漿中的毒物之間存在動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)血漿中的游離毒物被除之后，儲(chǔ)存庫(kù)中的化學(xué)物就會(huì)重新釋放進(jìn)入血液，而成為血液中游離型毒物的來(lái)源，具有潛在的危害。35４.體內(nèi)主要的儲(chǔ)存庫(kù)血漿蛋白。外源化學(xué)物進(jìn)入血液之后往往與血漿蛋白，尤其是血漿白蛋白結(jié)合。這種結(jié)合是可逆的。肝腎。肝腎既是一些外源性化學(xué)物的儲(chǔ)存庫(kù)，又是體內(nèi)有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)化和排泄的重要器官。肝內(nèi)有一種配體蛋白，能與多種有機(jī)酸結(jié)合；肝腎還有金屬硫蛋白：能與鎘、鉛、汞等結(jié)合。36脂肪組織。脂溶性有機(jī)物易于蓄積在體脂內(nèi)，如有機(jī)氯農(nóng)藥等，并不呈現(xiàn)生物學(xué)活性。因此這一類(lèi)毒物對(duì)肥胖者比消瘦者毒性小。但值得留意的是，當(dāng)脂肪迅速發(fā)動(dòng)時(shí)，可使血中的毒物濃度忽然升高，而引起中毒。骨骼。骨骼也可作為許多外來(lái)化合物的儲(chǔ)存堆積場(chǎng)所。骨骼中某些成分與某些外源性化學(xué)物具有特殊親和力。鉛可取代骨骼中的鈣，而儲(chǔ)存于骨中。氟離子可替代羥基磷灰石中的OH，使骨氟含量上升，引起氟骨病。37５、體內(nèi)特殊屏障⑴血腦屏障(blood-brainbarrier)血腦屏障并非是對(duì)毒物的進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的完全屏障，僅表現(xiàn)為較身體其他多數(shù)部位的通透性小。炎癥時(shí)可改動(dòng)其通透性。新生兒由于血腦屏障沒(méi)有發(fā)育完全，因此嗎啡、鉛等物質(zhì)對(duì)他們的毒性大。38⑵胎盤(pán)屏障(placentalbarrier)關(guān)于胎盤(pán)屏障能否可以防止毒物從母體進(jìn)入胚胎，至今沒(méi)有得出明確的結(jié)論。相反，有些毒物那么可以經(jīng)過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胚胎。如致畸物經(jīng)過(guò)胎盤(pán)引起畸形；致癌物也可經(jīng)過(guò)胎盤(pán)致癌。39第四節(jié)排泄一、排泄的概念排泄是外來(lái)化合物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程，是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一個(gè)環(huán)節(jié)。二、排泄的主要途徑經(jīng)腎臟排泄；經(jīng)膽汁排泄；其它途徑排泄。401經(jīng)腎臟排泄腎臟是機(jī)體最重要、最有效的排泄器官。經(jīng)腎臟排泄涉及3個(gè)過(guò)程：腎小球的被動(dòng)濾過(guò)腎小管的重吸收；腎小管的自動(dòng)分泌。41腎小球過(guò)濾：腎小球的孔徑大。普通來(lái)說(shuō)分子量小于60KD的物質(zhì)就能濾過(guò)。主要?jiǎng)恿κ庆o水壓。腎小管重吸收：濾入腎小管腔的毒物有兩條去路：一是隨尿排出體外，一是經(jīng)腎小管重吸收。重吸收主要發(fā)生于近曲小管，占75%?？山?jīng)過(guò)自動(dòng)機(jī)制和被動(dòng)機(jī)制吸收。脂水分配系數(shù)高的毒物可以經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單分散的方式進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞，并重新吸收入血，而水溶性高的毒物那么隨尿液體排出。42PH能影響其排泄。尿呈酸性時(shí)，易于堿性物質(zhì)的解離和排泄；尿呈堿性時(shí)，易于酸性物質(zhì)的排泄。如苯巴比妥中毒性服用碳酸氫鈉使尿呈堿性加速排泄。腎小管分泌：外源性化學(xué)物質(zhì)也可以經(jīng)過(guò)自動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式分泌進(jìn)入尿液排泄。腎臟具有不同的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)如有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，經(jīng)過(guò)這些轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可將進(jìn)入腎小球細(xì)胞的毒物排入管腔，隨尿液體排出。43２經(jīng)膽汁排泄膽汁是另一重要排泄途徑。如今的觀念以為存在一個(gè)閾值，即分子量小的物質(zhì)經(jīng)過(guò)腎臟排泄，而分子量大者經(jīng)過(guò)膽汁排泄。膽汁是許多結(jié)合性產(chǎn)物的主要排泄途徑，如谷胱甘肽結(jié)合物、葡萄糖醛酸結(jié)合物等。腸肝循環(huán)〔hepatoenteralcirculation)：外源性化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物，由膽汁進(jìn)入腸道后，一部分可以隨糞便排泄，但另一部分由于腸道微生物的酶〔β-葡萄糖苷酶〕作用下，添加其脂溶性而重新被腸道吸收，重新前往肝臟，構(gòu)成腸肝循環(huán)。44腸肝循環(huán)腸肝循環(huán)的毒理學(xué)意義：毒物的排泄速度顯著減慢，能延伸外源性化學(xué)物的生物半減期，毒作用繼續(xù)時(shí)間延伸。對(duì)策：引入外源性的化學(xué)物來(lái)結(jié)合水溶性的代謝物阻斷腸肝循環(huán)。如臨床上給予甲基汞患者巰基樹(shù)脂，阻斷其重吸收。45３.其它排泄途徑經(jīng)呼吸道排泄：呼氣呼出：揮發(fā)性物質(zhì)。經(jīng)過(guò)呼吸道粘液纖毛系統(tǒng)排出：顆粒狀物質(zhì)。消化道排泄：大多數(shù)不吸收的物質(zhì)可以經(jīng)過(guò)消化道排泄，這類(lèi)物質(zhì)對(duì)機(jī)體普通不產(chǎn)生作用。但對(duì)可以吸收的物質(zhì)來(lái)說(shuō)，此途徑是比較次要的。乳汁排泄：許多外來(lái)化合物可經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單分散進(jìn)入乳汁。有機(jī)氯殺蟲(chóng)劑、乙醚、多鹵聯(lián)苯類(lèi)和某些金屬都可伴隨乳汁排出。對(duì)嬰兒影響。其它途徑：如毛發(fā)、汗腺等?？勺饔蒙餀z測(cè)目的。46第5節(jié)外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化一、生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)生物轉(zhuǎn)化的概念：指外源化合物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)多種酶催化的代謝轉(zhuǎn)化。生物轉(zhuǎn)化是機(jī)體對(duì)外源性化學(xué)物處置的重要環(huán)節(jié)，是機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制。472．外源性化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程：Ⅰ相反響(PhaseⅠreaction):包括氧化(oxidation)、復(fù)原(reduction)和水解(hydrolysis)。這些反響涉及暴露或引入一個(gè)功能基團(tuán)，如-OH、-COOH、-SH、和-NH2等。Ⅱ相反響(PhaseⅡreaction):主要為結(jié)合反響(conjugation)。即外源性化合物經(jīng)一相反響所構(gòu)成的中間代謝產(chǎn)物與某些內(nèi)源性化學(xué)物的中間代謝產(chǎn)物相互反響構(gòu)成結(jié)合物的過(guò)程。包括：與葡萄糖醛酸、谷胱甘肽、氨基酸結(jié)合等。483.生物轉(zhuǎn)化的意義引起外源性化合物水溶性的添加，加速其排泄。Ⅰ相反響通常僅導(dǎo)致水溶性少量添加，但多數(shù)Ⅱ相反響可導(dǎo)致外源性化學(xué)物的水溶性顯著添加，易于經(jīng)過(guò)腎臟經(jīng)尿液或伴隨膽汁混入糞便排出體外；生物轉(zhuǎn)化能改動(dòng)外源性化學(xué)物的毒效學(xué)性質(zhì)。代謝解毒(metabolicdetoxication)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化大部分外源化學(xué)物的代謝產(chǎn)物，毒性降低，易于排出體外。代謝活化(metabolicactivation)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化其毒性被加強(qiáng)的景象。生成親電子劑、自在基、親核劑、氧化復(fù)原劑。49二、生物轉(zhuǎn)化反響的類(lèi)型I相反響的類(lèi)型：氧化反響復(fù)原反響水解反響Ⅱ相反響的類(lèi)型結(jié)合反響50氧化反響催化氧化反響的酶系主要有:細(xì)胞色素P-450酶系；微粒體含F(xiàn)AD單加氧酶；醇脫氫酶和醛脫氫酶；胺氧化酶。其中①和②主要發(fā)生于微粒體中，是微粒體酶催化的反響；③和④主要發(fā)生在線粒體和胞漿中，是非微粒體酶催化的氧化反響：51細(xì)胞色素P-450酶系細(xì)胞色素P-450酶系：即微粒體混合功能氧化酶系(MFO).微粒體(microsome)：并非單獨(dú)的細(xì)胞器，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在細(xì)胞勻漿過(guò)程中構(gòu)成的碎片，此種碎片存在于細(xì)胞勻漿經(jīng)超速離心去除線粒體后的上清液部分(postmitochondralsupernatantfraction)。細(xì)胞色素P-450催化反響的種類(lèi)、底物的數(shù)量都高居各酶系首位。52P450的分布P450是血紅素蛋白的一種酶類(lèi)。因細(xì)胞色素P450含有的血紅素鐵在復(fù)原態(tài)時(shí)與CO結(jié)合構(gòu)成的復(fù)合體的最大吸收波長(zhǎng)在450nm而命名。

P450在機(jī)體內(nèi)的分布：在機(jī)體內(nèi)廣泛存在，最主要的器官是肝臟，其次如皮膚、肺等也存在。分布方式反映了生物的進(jìn)化防御機(jī)制，即在毒物可以進(jìn)入機(jī)體的一切的門(mén)戶部位都有P450分布。

P450在細(xì)胞內(nèi)的分布：主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)比粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)更加豐富。線粒體以及核膜中也存在P450。超速離心提取，即微粒體。53P450的分類(lèi)1、分類(lèi)原那么：一樣氨基酸序列大于等于40%歸于1個(gè)家族，大于等于55%歸于1個(gè)亞家族。2、命名原那么：〔1〕細(xì)胞色素P450(cytochromeP450)縮寫(xiě)為CYP。斜體表示基因，大寫(xiě)CYP表示小鼠、果蠅外其它物種的基因；Cyp：表示小鼠、果蠅的基因。〔2〕接著1個(gè)數(shù)字，表示家族；〔3〕接著1個(gè)字母，表示亞家族；〔4〕最后1個(gè)數(shù)字，表示基因。如：CYP12A1，表示P45012家族A亞家族1號(hào)基因；CYP1A2，表示P4501家族A亞家族2號(hào)基因；CYP17，表示P45017家族基因〔無(wú)亞族〕?！?〕基因表達(dá)產(chǎn)物〔蛋白〕的命名與相應(yīng)的基因一樣，但需將全部斜體字改為正體字，全部小寫(xiě)字母改為大寫(xiě)字母。適宜于一切物種。如CYP12A1，CYP2E1。54P450在外源性化學(xué)物代謝中的作用55P450在內(nèi)源性物質(zhì)代謝中的作用P450參與機(jī)體多種內(nèi)源性物質(zhì)的合成，如類(lèi)固醇激素、膽汁酸鹽、脂溶性微生素〔A、D〕以及前列腺素(prostaglandin)、血栓噁烷、白三烯(leukotrienes)等的合成。56P450催化氧化的總反響為：底物〔RH〕+O2+NADPH+H+產(chǎn)物+H2O+NADPH+電子來(lái)源：NADPH〔尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸〕。57P450的催化機(jī)制，共有7步：氧化型細(xì)胞色素P450(Ｆe3+)與底物(RH)結(jié)合構(gòu)成復(fù)合物；上述復(fù)合物在NADPH-細(xì)胞色素P450復(fù)原酶作用下，由NADPH提供1個(gè)電子使其轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)原型細(xì)胞色素P450〔Ｆe2+)復(fù)合物；上述復(fù)合物和1個(gè)分子氧結(jié)合構(gòu)成含氧復(fù)合物；含氧復(fù)合物(Ｆe2+O2)再加上1個(gè)H+和由NADPH-細(xì)胞色素P-450復(fù)原酶提供的第2個(gè)電子，轉(zhuǎn)變成Ｆe2+OOH復(fù)合物；第2個(gè)H+參與,Ｆe2+OOH復(fù)合物裂解，構(gòu)成水和(ＦeO)3+復(fù)合物；(ＦeO)3+復(fù)合物將氧原子轉(zhuǎn)移究竟物，生成產(chǎn)物(ROH)；釋放產(chǎn)物(ROH)，此時(shí)P450(Ｆe2+)變成P450(Ｆe3+)。58P-450的催化機(jī)制59P450酶系催化的反響〔1〕脂肪族與芳香族的氧化反響。丁烷、戊烷和己烷等直鏈烷烴的氧化，其羥化產(chǎn)物為相應(yīng)的醇類(lèi)，如正已烷。芳香族化學(xué)物芳香環(huán)的碳上加氧，構(gòu)成酚類(lèi)。例如萘可構(gòu)成萘酚。60〔2〕雙鍵的環(huán)氧化反響〔epoxidationofdoubleband〕在微粒體混合功能氧化酶催化下，一個(gè)氧原子在外源化學(xué)物的兩個(gè)相鄰碳原子之間構(gòu)成一橋式構(gòu)造，構(gòu)成環(huán)氧化物(epoxide)。環(huán)氧化是許多外源性化學(xué)物代謝活化的重要步驟，如苯并(a)芘和黃曲霉素B1的活化。61B(a)P首先由P-450酶系催化生成B(a)P-7,8環(huán)氧化物，進(jìn)一步在環(huán)氧化物水化酶的作用下生成二氫二醇衍生物，7，8-二氫二醇可由細(xì)胞色素P450的作用進(jìn)一步作用構(gòu)成7,8-二氫二醇-9,I0-環(huán)氧化物。7,8-二氫二醇-9,I0-環(huán)氧化物為終致癌物，可以與核酸中的鳥(niǎo)嘌呤和腺嘌呤結(jié)合，產(chǎn)生DNA損傷而引起突變致癌。62〔3〕N-羥化反響〔N-hydroxylation〕N-羥化反響是外源化學(xué)物的氨基〔H2N-〕發(fā)生羥化，毒性往往增高。如苯胺(aniline,C6H5NH2)經(jīng)羥化后構(gòu)成苯基羥胺(phenylhydroxylamine)。苯基羥胺的毒性較苯胺本身為高，可使血紅蛋白氧化成為高鐵血紅蛋白。63具有重要毒理學(xué)意義的是有些芳香胺類(lèi)本身并不致癌，經(jīng)N-羥化后具有致癌作用。如：2-乙酰氨基芴(2-acetylaminofluorene,AAF),其N(xiāo)-羥化后構(gòu)成近致癌物N-羥基-2-乙酰氨基芴，并可繼續(xù)轉(zhuǎn)化為終致癌物。64〔4〕雜原子〔S-，N-和I-〕氧化如含有硫醚鍵〔-C-S-C-〕的有機(jī)磷化學(xué)毒物，在MFO的催化下進(jìn)展S-氧化反響，轉(zhuǎn)化成亞砜(sulphoxide)或砜(sulphone)，這些氧化產(chǎn)物毒性可增高5~10倍。如內(nèi)吸磷在體內(nèi)經(jīng)過(guò)此反響而毒性加強(qiáng)。65〔5〕脫烷基反響〔dealkylation〕N-脫烷基反響：反響中將由N-原子上脫去1個(gè)或2個(gè)烷基。如煙堿〔nicotine〕可脫去甲基構(gòu)成去甲煙堿〔nornicotine〕。O-脫烷基反響〔O-dealkylation〕：毒蟲(chóng)畏〔chlorfenvinphos〕等有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑可在O-脫烷基反響中分別脫去1個(gè)乙基和1個(gè)甲基。S-脫烷基反響〔S-dealkylation〕：可發(fā)生在硫醚類(lèi)〔thioether，R-S-R〕化合物。如麻醉藥甲硫巴比妥鈉〔methitural〕在反響中由S原子上脫去甲基，構(gòu)成含硫基的代謝產(chǎn)物和甲醛。66微粒體含黃素單加氧酶在肝、肺、腎的微粒體中，還有一種能催化氧化反響的酶，以FAD(黃素腺嘌呤二核苷酸)為輔酶，稱(chēng)微粒體FAD單加氧酶，或稱(chēng)為黃素蛋白單加氧酶(flavin-containingmonooxygenase,FMO)。其功能與反響機(jī)理與細(xì)胞色素P-450單加氧酶類(lèi)似，反響過(guò)程亦需求NADPH和O2，但借助輔酶FAD進(jìn)展電子傳送。很多由FMO催化的反響，也可為P-450催化。67與P-450不同之處在于：它不能在碳位上催化氧化反響，但可以在N位上加氧。FMO種類(lèi)較少，目前發(fā)現(xiàn)只需5種，而P450有400多種。FMO在種屬間表達(dá)不同，與P450相互補(bǔ)。即P450活性強(qiáng)的，那么FMO活性就弱，反之亦然。68醇脫氫酶和醛脫氫酶催化某些外源化學(xué)物氧化反響的酶類(lèi)除前述幾種外，在細(xì)胞胞漿、線粒體中還有一些主要催化具有醇、醛和酮基團(tuán)外源性化學(xué)物的氧化反響。主要包括醇脫氫酶、醛脫氫酶等，屬于非微粒體氧化酶。69〔1〕醇脫氫酶醇脫氫酶〔AlcoholDehydrogenase，ADH〕可催化醇類(lèi)氧化成醛或酮。反響過(guò)程中需求輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ。上述反響為可逆反響，當(dāng)?shù)竭_(dá)平衡時(shí)，易于出現(xiàn)逆向反響。ADH是一種含鋅酶，位于胞漿，分布于肝臟、腎臟、肺臟及胃粘膜。70〔2〕醛脫氫酶〔ALDH〕醛脫氫酶〔AldehydeDehydrogenase，ALDH〕：以輔酶Ⅰ為輔酶催化醛類(lèi)的氧化反響，并構(gòu)成相應(yīng)的酸類(lèi)。肝細(xì)胞的胞液和線粒體中都含有醛脫氫酶。因攝入乙醇經(jīng)醇脫氫酶催化而構(gòu)成的乙醛將繼續(xù)氧化，主要由線粒體中的乙醛脫氫酶催化。71ALDH在人群中具有多態(tài)性，黃種人大約有45-53%的人Glu487變成Lys487，因點(diǎn)突變而缺乏ALDH活性，因此他們?cè)陲嬀坪笠桩a(chǎn)生紅暈綜合征、醉酒以及酒精中毒。其緣由就是乙醛迅速堆積，呵斥部分血管因釋放兒茶酚胺而擴(kuò)張。乙醇對(duì)機(jī)體的毒性主要來(lái)自乙醛。戒酒硫〔disulfiram〕可抑制醛脫氫酶，使體內(nèi)乙醛濃度增高，呵斥不適而戒酒。另外，頭孢類(lèi)抗菌素、甲硝唑等均可引起戒酒硫樣反響。72胺氧化酶胺氧化酶〔amineoxidase〕：可催化單胺類(lèi)和二元胺類(lèi)氧化反響，構(gòu)成醛類(lèi)。根據(jù)底物不同，可分為單胺氧化酶和二元胺氧化酶。單胺氧化酶〔MAO〕：存在于肝、腎、腸和神經(jīng)組織的線粒體中；二胺氧化酶：存在于肝、腎、腸和神經(jīng)組織的胞液中。它們可將伯、仲、叔胺等脂肪族胺類(lèi)氧化脫去胺基，構(gòu)成相應(yīng)的醛類(lèi),并釋放出NH3。73二、復(fù)原反響1、硝基復(fù)原反響

硝基基團(tuán)特別是芳香族硝基化學(xué)物，如硝基苯，在復(fù)原過(guò)程中先生成亞硝基化合物，最后復(fù)原為相應(yīng)的胺類(lèi)。

硝基苯---亞硝基苯----苯胺。2、偶氮復(fù)原反響偶氮〔R-N=N-R‘〕類(lèi)化合物可復(fù)原成兩分子胺。

脂溶性的偶氮化合物：主要在肝微粒體以及腸道中復(fù)原；

水溶性的偶氮化合物：主要在腸道菌叢復(fù)原；3、羰基復(fù)原

醛類(lèi)和酮類(lèi)的復(fù)原反響，可分別生成伯醇和仲醇。如乙醇經(jīng)醇脫H酶催化生成乙醛，反響可逆。74三、水解反響外源性化學(xué)物的水解反響主要由酯酶、酰胺酶、肽酶和環(huán)氧水化酶催化。1、酯酶、酰胺酶

酯類(lèi)物質(zhì)被酯酶水解生成醇和酸；

酰胺類(lèi)物質(zhì)被酰胺酶水解生成酸和胺。2、肽酶

血液和組織中含有多種肽酶可水解肽類(lèi)。3、環(huán)氧水化酶

如苯并芘代謝過(guò)程中的環(huán)氧化物水化過(guò)程。P6275四、結(jié)合反響結(jié)合反響(conjugationreaction)是外源化學(xué)物經(jīng)過(guò)第一相反響，曾經(jīng)具有羥基