清潔驗(yàn)證方案

膠囊劑生產(chǎn)設(shè)備清潔再驗(yàn)證方案1、 驗(yàn)證概述及目的：根據(jù)GMP要求,在生產(chǎn)結(jié)束后，要對(duì)生產(chǎn)設(shè)備及操作間進(jìn)行徹底清潔，以避免造成不同批號(hào)或不同品種產(chǎn)品之間的污染和交叉污染,根據(jù)各設(shè)備的構(gòu)造、操作、清潔及維修保養(yǎng)操作規(guī)程及產(chǎn)品成分在水中的溶解性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析,選出最差情況的產(chǎn)品；為了驗(yàn)證清潔方法的可靠性及穩(wěn)定性,對(duì)所選的最差情況的產(chǎn)品進(jìn)行3次清潔驗(yàn)證,每批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后,對(duì)所有在生產(chǎn)過程中使用的設(shè)備及容器具進(jìn)行清潔,清潔后對(duì)設(shè)備的物理外觀、檢測(cè)化學(xué)殘留及微生物殘留,要求應(yīng)低于設(shè)定殘留限度要求,更好的保證產(chǎn)品質(zhì)量;驗(yàn)證范圍：適用于固體制劑車間所有的膠囊劑生產(chǎn)線設(shè)備的清潔驗(yàn)證;相關(guān)設(shè)備見下表：相關(guān)設(shè)備設(shè)備型號(hào)槽型混合機(jī)CH-200搖擺式制粒機(jī)YK-160二維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)EYH-5000快速整粒機(jī)ZLK-180熱風(fēng)循環(huán)烘箱CT-C-II膠囊填充機(jī)NJP-3200鋁塑包裝機(jī)DPP-260K2職責(zé)驗(yàn)證小組：負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的制定并實(shí)施驗(yàn)證活動(dòng);負(fù)責(zé)驗(yàn)證工作的組織與協(xié)調(diào);負(fù)責(zé)收集、整理清潔驗(yàn)證數(shù)據(jù);負(fù)責(zé)編制驗(yàn)證報(bào)告,進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總、分析、結(jié)果評(píng)價(jià),得出驗(yàn)證結(jié)論;.質(zhì)量保證部：負(fù)責(zé)驗(yàn)證管理的日常工作;負(fù)責(zé)起草驗(yàn)證方案和報(bào)告;負(fù)責(zé)組織和協(xié)調(diào)驗(yàn)證活動(dòng);負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中的監(jiān)控及取樣;負(fù)責(zé)擬定檢測(cè)項(xiàng)目及驗(yàn)證周期;負(fù)責(zé)收集、整理清潔驗(yàn)證數(shù)據(jù),編制驗(yàn)證報(bào)告和結(jié)果評(píng)價(jià);負(fù)責(zé)發(fā)放驗(yàn)證證書;負(fù)責(zé)管理驗(yàn)證文件并歸檔保存;生產(chǎn)部：負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案和報(bào)告;負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中設(shè)備的清潔;負(fù)責(zé)清潔劑、消毒劑的配制和使用;協(xié)助進(jìn)行設(shè)備的維修保養(yǎng);工程部：負(fù)責(zé)儀器、儀表、量具的校準(zhǔn);負(fù)責(zé)設(shè)備的維修保養(yǎng);負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案和報(bào)告的審核;質(zhì)量控制部：負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中樣品的檢測(cè),并根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果出具檢驗(yàn)報(bào)告;負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案和報(bào)告的審核;負(fù)責(zé)檢驗(yàn)儀器設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng);驗(yàn)證時(shí)間：年月日至年月日風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)管理領(lǐng)導(dǎo)小組人員共同對(duì)直接接觸物料及藥品的生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行了清潔程序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,對(duì)存在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)提出了處理措施,具體見驗(yàn)證總計(jì)劃；由于上一產(chǎn)品對(duì)下一產(chǎn)品的污染并不是均勻的分布在整個(gè)設(shè)備的接觸面上,選擇設(shè)備的最差區(qū)域,這些區(qū)域在清潔難度和殘留水平方面代表對(duì)清潔規(guī)程的最大挑戰(zhàn),因此清潔驗(yàn)證的活性成分的取樣計(jì)劃的確定必須先進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析,具體見驗(yàn)證總計(jì)劃;5、驗(yàn)證內(nèi)容：清潔驗(yàn)證前檢查及確認(rèn)項(xiàng)目確認(rèn)驗(yàn)證涉及人員按規(guī)定進(jìn)行了培訓(xùn),具體見附件;驗(yàn)證涉及文件現(xiàn)行批準(zhǔn)的規(guī)程、管理和操作文件,指令清楚、明確,不易引起誤操作;統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)等均經(jīng)過驗(yàn)證且能正常運(yùn)行；各操作間溫濕度、壓差及環(huán)境經(jīng)檢查符合GMP要求;清潔條件:人員凈化：按人員進(jìn)入潔凈區(qū)凈化操作規(guī)程進(jìn);行工藝用水純化水：按中華人民共和國(guó)藥典2015年版二部及純化水內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn),應(yīng)符合規(guī)定;設(shè)備環(huán)境：D級(jí)；清洗操作方法：設(shè)備能拆卸部分拆卸完畢后,用飲用水沖洗或用刷子涮洗至無(wú)明顯殘留物 用飲用水擦拭干凈設(shè)備內(nèi)外表面用純化水擦拭兩遍最后用75%乙醇或3%雙氧水消毒；取樣：取樣人：QA人員；取樣時(shí)機(jī)：清潔效果確認(rèn):清洗完成后半小時(shí)內(nèi)清潔驗(yàn)證所需工具：項(xiàng)目取樣工具化學(xué)藥品、消毒劑殘留取樣工具醫(yī)用棉簽、％氫氧化鈉溶液、具塞磨口錐形瓶清潔、傾去水、晾干、25cm2清潔硅膠取樣模板微生物殘留取樣工具滅菌醫(yī)用棉簽、滅菌生理鹽水％氯化鈉溶液、具塞磨口錐形瓶清潔、傾去水、晾干、滅菌、25cm2清潔、火菌硅膠取樣模板樣品培養(yǎng)及檢杳工具培養(yǎng)皿清潔、晾干、牛皮紙包嚴(yán)、滅菌后無(wú)菌、鑷子；取樣部位及方法：相關(guān)設(shè)備取樣部位取樣編號(hào)取樣面積與物料接觸部位面積取樣方法清潔效果檢查微生物檢查槽型混合機(jī)混合槽側(cè)面CH-200-125cm218050cm2棉簽法棉簽法混合槽內(nèi)表面CH-200-225cm2槽蓋內(nèi)表面CH-200-325cm2攪拌槳CH-200-425cm2搖擺式制粒機(jī)加料斗內(nèi)壁YK-160-125cm29450cm2棉簽法棉簽法出料口拐角YK-160-225cm2刮粉軸YK-160-350cm2熱風(fēng)循烘盤 內(nèi)側(cè)面、表面連接處CT-C-II-125cm2356700棉簽法棉簽法環(huán)烘箱箱體頂部CT-C-II-225cm2cm2推車托架CT-C-II-325cm2箱門內(nèi)表面CT-C-II-425cm2加料斗內(nèi)表面ZLK-180-125cm2快速整篩網(wǎng)斗內(nèi)表面ZLK-180-225cm24500棉簽法棉簽法粒機(jī)滾筒轉(zhuǎn)速軸ZLK-180-325cm2cm2出料口的內(nèi)表面ZLK-180-425cm2一維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)進(jìn)料口內(nèi)表面EYH-6000-125cm2料筒的內(nèi)表面EYH-6000-225cm2176800棉簽法棉簽法混合罐口內(nèi)表面EYH-6000-325cm2cm2出料口內(nèi)表面EYH-6000-425cm2下料斗內(nèi)表面NJP-3200-125cm2膠囊填下料器的內(nèi)表面NJP-3200-225cm2充機(jī)轉(zhuǎn)盤NJP-3200-325cm232000棉簽法棉簽法出囊器NJP-3200-425cm2cm2拋光機(jī)進(jìn)料口NJP-3200-550cm2滾刷NJP-3200-650cm2鋁塑包裝機(jī)加料斗內(nèi)表面DPP-260K2-150cm2軌道DPP-260K2-225cm24950棉簽法棉簽法滾刷DPP-260K2-325cm2cm2清潔驗(yàn)證檢查項(xiàng)目及可接受標(biāo)準(zhǔn)：在固體制劑車間生產(chǎn)的產(chǎn)品三批次結(jié)束后，對(duì)相關(guān)設(shè)備按相應(yīng)SOP清潔、消毒;待設(shè)備干燥后由QA先對(duì)設(shè)備內(nèi)表面進(jìn)行目檢,應(yīng)無(wú)目視可見殘留物;目檢合格后按順序在取樣位置上先進(jìn)行微生物取樣，再進(jìn)行化學(xué)殘留取樣，微生物取樣及化學(xué)殘留留取樣位置不能重復(fù)，其中微生物取樣面積為25cm2、化學(xué)殘留取樣面積為25cm2；物理外觀檢查⑴檢查方法：設(shè)備在按照清潔規(guī)程清洗之QA人員進(jìn)行外觀檢查⑵可接受標(biāo)準(zhǔn)：目視設(shè)備內(nèi)壁、外表面及不易清洗位置應(yīng)無(wú)可見殘留物、無(wú)殘留氣無(wú)污跡，擦拭后的抹布應(yīng)無(wú)可見污跡;藥品、消毒劑殘留量限度、微生物限度檢查參照產(chǎn)品的選定：我公司生產(chǎn)膠囊劑品種55個(gè)，根據(jù)其它們的活性成分在水中的溶解情況，我們確定出感冒靈膠囊中含對(duì)乙酰氨基酚，在水中溶解性最差，用水清潔難度相對(duì)較大，故選感冒靈膠囊作為膠囊劑生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證的參照產(chǎn)品;感冒靈膠囊連續(xù)生產(chǎn)三批，批號(hào)： 、 、 藥品及消毒劑殘留量檢測(cè)：樣品取樣棉簽法：取樣時(shí)QA人員帶上一次性潔凈手套，先將硅膠取樣模板緊貼在取樣位置處，將一根用純化水潤(rùn)濕并已擠去多余水溶液的取樣棉簽按在取樣位置上,用力使其稍彎曲,平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移動(dòng)另一邊，完畢后翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面在與前次擦拭移動(dòng)方向垂直的方向上按同法擦拭;將已擦拭棉簽放入具塞磨口錐形瓶中，緊閉具塞磨口錐形瓶瓶塞;注意：棉簽擦拭取樣過程應(yīng)覆蓋整個(gè)硅膠取樣模板內(nèi)所有表面?zhèn)渥ⅲ何⑸锶忧皩缇藓炘跍缇睇}水中潤(rùn)濕，取樣過程不變，取樣后放入滅菌的具塞磨口錐形瓶中;樣品制備：化學(xué)樣品制備：將擦拭后的四個(gè)棉簽剪斷置20ml%氫氧化鈉溶液超聲處理5min,過濾即得;微生物樣品制備：將擦拭后四個(gè)棉簽剪斷，投入盛有50ml無(wú)菌生理鹽水的滅菌錐形瓶中，將瓶迅速搖晃數(shù)分鐘，即得供試液;檢測(cè)方法：藥品殘留量檢測(cè)：取各樣品溶液照紫外-可見分光光度法通則0401在波長(zhǎng)257nm處，測(cè)其吸光度;消毒劑殘留量檢測(cè)：利用原理：雙氧水有強(qiáng)氧化性,與碘化鉀中的碘發(fā)生氧化還原反應(yīng)，使碘離子還原成碘：HO+KI-I+HOI遇淀粉顯藍(lán)色22222所用的指示劑及試液：碘化鉀分析純?cè)囈海喝〉饣?6.5g,加水使溶解成100ml，即得；淀粉指示劑:取可溶性淀粉0?5g,加水5ml攪勻后，緩緩注入100ml沸水中，隨加隨攪拌,繼續(xù)煮沸2分鐘，放冷，即得；檢測(cè)過程：將樣品溶液與純化水各10ml置潔凈比色管中，各加碘化鉀試液1ml,充分搖勻，各加三滴淀粉指示劑，搖勻，將兩比色管置于白色背景下，觀察顏色；2015版中國(guó)藥典四部通則1105進(jìn)行計(jì)數(shù)檢查，記錄結(jié)果；藥品及消毒劑殘留量可接受標(biāo)準(zhǔn)：藥品殘留量接收標(biāo)準(zhǔn)：擦拭允許殘留量W 50%X10ppmX最小批量kgX25cm2工藝過程中直接接觸藥品設(shè)備內(nèi)表面總面積cm2二 50%X10mg/kgX40kgX25cm2XIO3 二ug/棉簽602450cm2通過測(cè)算指標(biāo)定為：棉簽法允許殘留量:ug/棉簽配制對(duì)照液的濃度為：ugX4 二ug/ml20ml其吸光度為：，在波長(zhǎng)257nm處測(cè)定各樣品溶液的吸光度，小于對(duì)照品溶液的吸光度，即符合要求;消毒劑殘留量接受標(biāo)準(zhǔn)：各樣品溶液比色管的顏色不得比純化水比色管顏色深;微生物限度可接受標(biāo)準(zhǔn)：需氧菌總數(shù)：W50cfu/25cm2異常情況處理程序：驗(yàn)證過程中，應(yīng)嚴(yán)格按照驗(yàn)證方案中制定的檢測(cè)方法進(jìn)行判定;出現(xiàn)數(shù)據(jù)不符合標(biāo)準(zhǔn)或可接受范圍時(shí)，應(yīng)上報(bào)驗(yàn)證小組，進(jìn)行調(diào)查分析，經(jīng)驗(yàn)證小組定出處理意見后，進(jìn)行處理;待處理后，應(yīng)重新進(jìn)行驗(yàn)證;驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定與結(jié)論：驗(yàn)證小組負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行綜合分析，做出驗(yàn)證結(jié)論及評(píng)價(jià)，由驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組審批驗(yàn)證報(bào)告;對(duì)驗(yàn)證結(jié)果的評(píng)價(jià)應(yīng)包括：驗(yàn)證項(xiàng)目是否有遺漏驗(yàn)證記錄是否完整驗(yàn)證過程中驗(yàn)證方案有無(wú)修改修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準(zhǔn)驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求偏差及對(duì)偏差的說明是否合理是否需要進(jìn)一步補(bǔ)充試驗(yàn)生產(chǎn)工藝是