《計算機輔助藥物設(shè)計》計算機輔助藥物設(shè)計

CPUme

計算機能否設(shè)計出藥物?

T'wic.eOie

<:oV<ourDrug

計算機輔助藥物設(shè)計

第一章緒論

DrugDiscovery

藥物發(fā)現(xiàn)的一般過程Onewayto“discover"drugs

無意識的自然藥物締選過程:意外發(fā)現(xiàn)

I

主動藥物簟選,過程

外發(fā)埃斯克?庇斯(AescHapius)

修*飾

,That'sDrArnoldMooreHe'sconductinganexperimenttotestthetheory

thatmostgreatscientificdiscowncswerehitonbyaccident'

DrawingbyHoff;?1957

ThrNewYorkerAtagaine.btc

PaulEhrlich

■PaulEhrlich由染產(chǎn)對

生物姐織的不同親和力

提出“化學,更體

E■德國科學家

fchemoreceptors)”

概念，指出寄生生、微■1908年的諾貝余生

生物，癥細胞的化學?臭理學或醫(yī)學獎

體不同于人的類似結(jié)構(gòu)，

利用這些差異可以發(fā)彼■1910年“606”腫凡

新的治療方法。這種新鈉明，抗梅春藥(歐

的疔法：化學治療/

洲感染率10%)

(Chemotherapy),藥

物治療的一種形式，在■Neosalvarsan,至

20世紀取得了巨大成功。-S?霉素發(fā)現(xiàn)后才停用

治療梅等

1

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藥物的修飾新藥的開發(fā)難度增大

?選定一個先導化合物(lead),然后將其化學結(jié)構(gòu)加?淘金:新的花.點滋1的發(fā)次--基于機雙的藥物設(shè)計。

以改變，或設(shè)法增強其藥效，降低其奉性或副作用NEWDRUGS

E嗎啡---鎮(zhèn)?端藥物FORNEWBIOLOGICALTARGETS

WILLBEDESIGNED

C溫小?---------抗瘧藥物NOTJUSTDISCOVERED

8碳膿---------若干抑菌作用更強的藥物

3者毒親和頭抱菌素--------半合成抗生素

C?西味替?丁————更優(yōu)鼠的抑制胃酸,分泌藥物

CR普泰洛東---------更富特界性的臀上腺親B,更體阻斷劑

8洛沙坦--------新一代血管緊張素II受體桔抗劑

...S，■?，??，?...C?■!1■????...

ComputerAssistedDrugDesign

(CADD)

■ComputerAssistedDrugDesign

(CADD)entailstheuseof

computationalmethodstodevelop

novelbioactiveagentsthatare

effectiveintherapeutictreatmentof

varioushumanailmentswithminimal

sideeffects.

基于形理(mechanism-based)的哲衫

我國目前新藥開發(fā)現(xiàn)狀

設(shè)計

?通過對靶點的結(jié)構(gòu).功能.與藥物作用方式

及產(chǎn)生生理活性的機理的認識此行的藥物設(shè)

計?！?997年統(tǒng)計：我國生產(chǎn)的藥品97%以上為仿

8定義疾病發(fā)生過程，要求從分子的水平上對疾病制國外品種，還呈上升趨勢。

的發(fā)病機制木著無分的了解。關(guān)鍵是確定亂及救

應手以及它們的三維彝婀■我國尚無取得專利的創(chuàng)新藥物(除中藥品種外)

E計算機輔助藥物設(shè)計，設(shè)步法理論上的藥物，經(jīng)選入國際市場。

合成，藥理,臨床玄曼發(fā)現(xiàn)新藥。這就是藥物發(fā)■新藥研究水平達不到國際

現(xiàn)的一展過程.。GMP/GLP/GCP

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國內(nèi)新藥開發(fā)能力落后新藥的研究有三個決定階段

■缺乏完整的研發(fā)平臺■先導化合物的發(fā)現(xiàn);■計算機輔助藥物設(shè)計

■藥物設(shè)計軟件研發(fā)水平落后■新藥物的優(yōu)化研究;的主要任務就是先導

■經(jīng)費投入不足■臨床與開發(fā)研究化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化。

■資源過于集中

一個比較完整的計算機輔助藥物設(shè)計系統(tǒng)對一個企業(yè)而言需要200萬美元

CADD成功案例

藥物紀標公司

MerckSharpandDohme(Harlow,

Dorzolamid硼酸耐解

UK)

SaquinavirHIV蛋門水解修Roche(Wetwyn.UK)

Relenza抻抬背的Biota(MeRjoume,Australia)

AG85.AG337.AG331腳腕核酸合成的Agouron(LaJolla,CA,USA)

RO466240款以僧Roche(Basel,Switzerland)

GlevecaAbl-flX&M激酶Novartis(Basel)

合理藥物設(shè)計

■合理藥物設(shè)計Crationaldrugdesign；是依據(jù)與藥物作用的

光點ftargetj即廣義上的受體，如酶，受.體，禽子通道，

膜，抗原，病去，核酸，多林等，尋找才。設(shè)計合理的藥物分

子。

■通過對的暢和受體的結(jié)構(gòu)在分子水平族至電子水平上的全面、

率確的了解，設(shè)行基于結(jié)構(gòu)(structure-based)的藥物設(shè)計

和通過對靶點的偌構(gòu).功能.與藥物作用方式及產(chǎn)生生理活

性的機理的認淡進行基于機理(mechanism-based)的藥物

設(shè)計。

■它與傳統(tǒng)的廣法藥理算選和先導化合物優(yōu)化和比具有明顯優(yōu)

務，隨著生物化學，分子生物學，分子圖形學和蠶&質(zhì)結(jié)構(gòu)

測定技術(shù)等的迅速發(fā)展，使藥物設(shè)計近入新階段。

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計算機輔助藥物設(shè)計

■計算機輔助藥物設(shè)計＜computer-aideddrug

design,CADDJ是實現(xiàn)合理藥物設(shè)討的基本手段和

工具。

■CADD通過內(nèi)源性物質(zhì)或外源性小分孑作為效應子

feffector；作用于機體的光點，考察其形狀互補、

性質(zhì)(貪使，疏水性，靜電等)互補及流劑效應，

運動體調(diào)性等，進行分子設(shè)計。

■根據(jù)更體結(jié)構(gòu)是否已知，可分為直接藥物設(shè)計和問

接藥物設(shè)計。

受體的三維結(jié)構(gòu)

射線衍射方法，測出的是晶體狀思的三維結(jié)構(gòu)。

許多受體蛋后難以結(jié)晶，因而不能通過衍射方法

測定結(jié)構(gòu)。體內(nèi)在體履即在水澹液環(huán)境,中，?更體

不一定以晶狀結(jié)構(gòu)與配體作用。

G9多維核赧共振技術(shù)測定溶液中構(gòu)象，目前?技術(shù)上

限制在相對分子量4萬以下的蛋白質(zhì)。

e同源建模，受體妥€僅知其如成的氨基酸順序，

可從已知三維結(jié)構(gòu)的同源委?以燃擬其三級姑構(gòu)，

有諼差性。

合理藥物設(shè)計的方法敬釗毒素V

■三維結(jié)構(gòu)搜尋fthree-dimensionalstructure■通過敬釗等素v的序列

searching)

e對接(dock)■YCQKWMWTCDSKRACCE

■全新藥物設(shè)計(denovodrugdesign)GLRCKLWCRKII

CR模板定住法?找出它的同源機建的模板。

E原子生長柒■/

E分孑碎片決

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間接藥物設(shè)計：量衣裁衣

■受.體結(jié)構(gòu)尚不清楚，通過一些配體（ligand）的結(jié)

構(gòu)知識，如構(gòu)效關(guān)條或計算機圖形顯示其優(yōu)勢構(gòu)象，

推測受體的圖象，提出一個■假想受.體

（pseudoreceptorJ，條用定立藥效團模型前三維定

量構(gòu)效關(guān)氽和基于藥效團橫型的三維結(jié)構(gòu)拽尋等方

a

J*；\

定量構(gòu)效關(guān)系模型

於?

總攬實驗：Alchemy結(jié)構(gòu)輸入

TargetStructure

CONH.。-H

KnownUnknown

CarbamazepineMohndon*

AU

e\O

nU

nuY

-j

sAtropinePefhexilin*

p

uU

_M

aO

JU

N

U

D

5

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計算化學computationalchemistry迅速發(fā)展的計算化學

aM

cE

-S

QCa

■利用計算機對在實驗安中無法進行的分子學8o

-s

do>

研究，楮述和預測化學系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性,do^

s-8

oE

評介不同狀態(tài)的能量變化及在爆子水平上解qe

r0￡

o-

待反應的路位和機理，簡而言之，就是利用o0

OC

計算機進行化學研究的學科。B-O

WOS

O&5

oeE

d0O

■計算機輔助藥物設(shè)計的理論基礎(chǔ)

Whoeversaid"apictureiswortha

thousandwords"musthavehad

MOLCADinmind.

計算方法分子力學

■分子力學方法

■量子力學方法

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量子力學量子力學性質(zhì)計算

齡電勢Electrostaticpotential

J

(沱^TT

€於木庾Spindensity

Ps(r)?p?(r)-pP(r)

相互作用能

Interactionenergy

Eint(r)=Ees(r)+Eci(r)+Eex(r)

量子力學計算常用計算類型

■單點能計算：根據(jù)模型中原子的,史間住置給

出相應原子座標的勢能

■幾何優(yōu)化：系統(tǒng)的修改原子座標使原子的三

維構(gòu)象能量景小化

■性質(zhì)計算：預測某些物理化學性質(zhì)，如也苻，

Molecularelectrostaticpotential偶極矩，生成熱等

■構(gòu)象粳尋：尋找能量最低的構(gòu)象

■分子動力學模擬：模擬分子的構(gòu)象變化

方法的選擇模型大小：

?依賴于分子屬性，所求的信息，實驗中可得■采用不同的方法對模型大小有一定的限制。

的參數(shù)及計算機的舜源和靖拍時間。一般微機板模型從從頭計算方法到分子力學

■最主要有以下三個標準：呈數(shù)量級增加。也就是說從頭開始方法F艮制

E模型大小10個原子，半經(jīng)驗方法限制100個原子而分

子力學為個。隨軟件和計算方法的不同

CS可用的參數(shù)1000

F艮制有所不同，一般MOPACF艮制120個原子

G8計算機資源

其中重原子不超過60個，GAUSSIANF艮制30

個。隨著計算機技術(shù)的迅速發(fā)展，計算能力

也不斷增強，以從頭計算為例：

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可用的參數(shù)：計算機資源：

?有些計算依賴于一些實驗參數(shù)。如無法得到不同的模型計算占用的計算機資源：從頭開始方?jīng)Q每

模型所需的參數(shù)，模型就不能有效地遂行預增加n個原子占用計算機時間增加M。率經(jīng)驗■方?法則

測。例如分子力學依賴于力場的定義。條一為M或2。Mm2方?jīng)Q增加M。

特定的力場只對某一類分子有效。

MolecularSamHi-EmpiricBJ?bInitio

MechanicsQuantumMechanicsOuantumMechanic*

100.0001OOO1OO

—?

Ua*Emplrlc?lly-D*r1v*dSolveApproxlmat*Solv?Exact

PotentialFunctionScT>r?dingerEquationSebro<Ur?g?rEquation

EmpiricalParameter*N??d?d

軟件

■平臺：

osUnix：SGI02

■IRIX舞作1ft.MIPSRM5200式R12000個央蛆理需

caWindows,Linux

存在問題微機軟件

■結(jié)構(gòu)的真實性與可用性問題?Alchemy：分子動力學計算.枸象投號.分孑冏相互作用、

量子力學計算菁，具有良好的結(jié)構(gòu)將入界面和圖彩顯示功能

■受體-配體相互作用的方式問題■ChemOffice軟件包，分ultra,pro.std三個版本，

chemdrawultra可以輸?人2D結(jié)構(gòu)，定玄如合序和核琢的預測。

■配體能否遂行化學合成問題Chem3D為分孑燃效分析和圖形顯示軟件，可以進行力學、

動力學及星子力學講算。Chemlnfo和ChemFinder為化字信

■藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運及代謝問題息庫建立、管理和松索米統(tǒng)，可以查詢化合物結(jié)構(gòu)、亞姑構(gòu).

立體化學咕性、分子式、物化性質(zhì)、生物活性等性質(zhì)

■藥物的體內(nèi)春到作用問題■HyperChem：分子力學、動力學、量孑力學計算，及構(gòu)象

搜尋功能，并能計算分子logP等QSAR性質(zhì)。隨軟件還.附贈

ROV-RAY,可以調(diào)整分子圖形顯示時人射光的照射方向和

強度。

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CPUme

VMD

MOLDEN

Tripos

3DQS