女性生殖內(nèi)分泌疾病高催乳素血癥診療規(guī)范

高催乳素血癥診療規(guī)范高催乳素（PRL）血癥是指血清PRL水平異常升高（25ug/L），是臨床最常見的生殖內(nèi)分泌疾病，占不孕婦女的15%～20%，常導(dǎo)致無排卵、閉經(jīng)、不孕、溢乳和性腺功能減退。一、催乳素的化學(xué)結(jié)構(gòu)PRL為單鏈多肽，由198個氨基酸組成，分子量為22000Da。由腺垂體后側(cè)翼的泌乳細(xì)胞分泌。PRL與生長激素（GH）同源（均屬生長泌乳素族），結(jié)構(gòu)類似，都有泌乳作用，但在人類，只有PRL與泌乳有特異的關(guān)系。在妊娠和產(chǎn)褥期也只有泌乳細(xì)胞的數(shù)量明顯增加。垂體分泌PRL的泌乳細(xì)胞與分泌生長激素的細(xì)胞可通過染色明顯分開。雖然泌乳細(xì)胞占垂體細(xì)胞的40%～50%，但PRL的含量卻僅為GH的1%，因此，人類PRL的提純相當(dāng)困難。PRL的基因定位在第6對染色體短臂上，受轉(zhuǎn)錄因子Pit-1的調(diào)節(jié)。在血中以游離方式存在，半衰期20min,被肝和腎代謝清除。PRL與其他糖蛋白激素FsH、LH一樣，也是由很多不同生物活性和免疫活性的分子組成。用生物和免疫方法同時測定PRL的結(jié)果有差異，起初發(fā)現(xiàn)它們的分子大小不同，進一步化學(xué)研究表明，它們的結(jié)構(gòu)也不同，包括糖基化、磷酸化程度和電荷的變化。非糖化單聚體的PRL是有活性的激素，也是循環(huán)中主要的PRL分子，占分泌激素的80%，它們的生物活性和與受體的親和力均最高;而大分子的PRL是糖基化的二聚體，生物活性很小;多聚體（大大分子）的PRL可能是糖化的PRL分子彼此結(jié)合或與免疫球蛋白的結(jié)合，它們的生物活性很低，可能與受體的親和力低。糖基化降低了PRL的生物活性，但并未相應(yīng)地降低它的免疫活性。因此，任何時候PRL的生物活性（溢乳作用）和免疫活性 （免疫分析）都是結(jié)構(gòu)不同的一組PRL分子綜合作用的體現(xiàn)，免疫分析的結(jié)果并不總能反映PRL的生物活性。故而，部分高催乳素血癥患者可沒有閉經(jīng)、溢乳，而相反部分閉經(jīng)、溢乳患者卻PRL正常。PRL的受體廣泛分布在機體的多種器官組織內(nèi)，受體基因定位于5P13-14。受體的數(shù)目和親和力一方面受PRL水平的上、下調(diào)節(jié)，這有利于靶細(xì)胞不受PRL濃度劇烈波動的影響，保持受體功能的相對穩(wěn)定;另一方面也受其他激素的調(diào)節(jié)，雌二醇、GH上調(diào)PRL的受體，GnRH、T4、HCG、糖皮質(zhì)激素等下調(diào)PRL的受體，這有利于機體內(nèi)分泌功能的相互協(xié)調(diào)。二、PRL的生理作用與分泌調(diào)控PRL促進乳腺的生長發(fā)育、乳汁的合成和泌乳。此外，PRL可直接影響黃體功能，維持黃體細(xì)胞膜的完整性及膜上LH受體的數(shù)量，參與調(diào)節(jié)黃體合成孕酮（P）的過程，包括促進脂蛋白與膜上受體形成脂蛋白受體復(fù)合物進人細(xì)胞，經(jīng)溶酶體降解后釋放出膽固醇，為孕酮生成提供底物，降低孕酮的分解，因此，適當(dāng)?shù)腜RL是維持黃體功能所必需的。PRL升高可縮短基礎(chǔ)體溫的高溫相，孕酮的合成降低，部分不孕癥的黃體功能不全（LPD）和P水平低就可能與PRL升高有關(guān)。同樣，PRL過低也會抑制P的合成。體外實驗也表明，孕酮的合成取決于PRL的濃度。但高PRL血癥并不影響雌激素（E）的合成。PRL刺激腎上腺DHEA-s的合成，雄烯二酮上升，性激素結(jié)合球蛋白（sHBG）結(jié)合能力降低。垂體分泌PRL主要受下丘腦多巴胺的抑制，多巴胺可直接作用于垂體的泌乳細(xì)胞干擾PRL的轉(zhuǎn)錄。垂體有高親和力的多巴胺受體。血中PRL升高可刺激多巴胺的分泌，提示下丘腦多巴胺和垂體PRL之間存在短反饋調(diào)節(jié)機制。而多巴胺除受PRL水平的調(diào)節(jié)外，也可通過負(fù)反饋抑制酪氨酸轉(zhuǎn)變成多巴胺而控制自身的分泌。其他抑制PRL的因素有y氨基丁酸（GABA）和組胺，后者通過組胺H2受體的中介而發(fā)揮作用。目前，尚未發(fā)現(xiàn)PRL釋放因子（PRF），但促甲狀腺素釋放激素（TRH）、5羥色胺、血管腸肽和腸促胰酶肽、類阿片肽、P物質(zhì)（substanceP）、neurotensin、生長激素釋放激素、促性腺激素釋放激素、催產(chǎn)素、加壓素、galanin能刺激PRL釋放，但它們的生理作用尚不清楚。三、高催乳素血癥的病因引起高催乳素血癥的病因較多（表5-1）。某些生理狀態(tài)，如夜間睡眠、高蛋白高脂飲食、妊娠、哺乳、刺激乳頭乳房、性交、過飽或饑餓、應(yīng)激和神經(jīng)緊張等，都會引起PRL輕度升高。表5-1高催乳素血癥的病因及發(fā)病機制分類病因機制生理性妊娠刺激乳房哺乳應(yīng)激運動睡眠雌激素水平升高通過自主神經(jīng)系統(tǒng)抑制多巴胺系統(tǒng)減少多巴胺的刺激垂體病變垂體腫瘤:微或大催乳素瘤,腺瘤,下丘腦柄阻斷垂體炎肢端肥大癥庫欣綜合征空蝶鞍綜合征Rathke囊腫浸潤性疾患(肺結(jié)核,肉瘤樣變)阻斷下丘腦多巴胺的運輸和(或)GH和PRL的分泌生長激素腺瘤分泌PRL促皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤分泌PRL垂體損傷/退化垂體受壓垂體浸潤下丘腦病變原發(fā)性甲狀腺功能低下腎上腺功能減退下丘腦損傷或受壓增加下丘腦TRH的分泌和降低其代謝糖皮質(zhì)激素合成減少,對抑制PRL分泌的作用下降多巴胺合成減少藥物抗精神病藥(酚噻嗪類,氟哌啶醇,苯丁酮類,利培酮,單胺氧化酶抑制藥,氟西汀,舒必利)催吐藥(多潘立酮)抗高血壓藥(甲基多巴,鈣離子拮抗藥,利舍平)三環(huán)類抗抑郁藥阿片制劑雌激素維拉帕米蛋白酶抑制藥抑制多巴胺釋放刺激下丘腦阿片樣受體刺激泌乳細(xì)胞未知神經(jīng)源性胸壁損傷脊髓損害阻斷中樞神經(jīng)通路,減少多巴胺釋放至垂體門脈系統(tǒng)PRL產(chǎn)生增加PC0s卵巢切除術(shù)暫時升高PRLPRL清除減少腎衰竭肝功能不全PRL清除減少以及PRL對中樞的刺激增加異常PRL分子巨催乳素血癥PRL與IgG結(jié)合形成多聚體,不能與PRL受體有效結(jié)合特發(fā)性未知未知雌激素促進垂體分泌和釋放PRL,其機制可能通過下丘腦抑制PIF的作用或直接刺激垂體PRL細(xì)胞分泌PRL,雌激素可促進泌乳細(xì)胞的有絲分裂，使細(xì)胞增生肥大，妊娠時由于雌激素的刺激垂體可增大1倍，但大劑量雌激素反而阻止PRL充分發(fā)揮作用，可能是通過阻止PRL與其受體結(jié)合，因此，妊娠時雖然雌激素水平高但并無溢乳，臨床上可用大劑量雌激素退奶。病理因素如下丘腦病變、垂體腫瘤、甲狀腺功能減低及PC0s、肝腎功能不良，均可導(dǎo)致PRL水平增高。垂體泌乳細(xì)胞瘤是高PRL血癥的常見原因。催乳素瘤占垂體腺瘤的30%，發(fā)生率為1/10000，其中90%為垂體微腺瘤（10mm），垂體巨腺瘤（10mm）少見。垂體腺瘤病人幾乎都有高PRL血癥，因為它釋放過多的PRL而又不受下丘腦PIF的抑制。40%的催乳素瘤患者有溢乳、閉經(jīng)。垂體的其他腫瘤也可伴有泌乳細(xì)胞的增生而引起溢乳、閉經(jīng)。高PRL血癥伴閉經(jīng)患者中，30%～50%CT檢查有垂體腺瘤，如PRL250ug/L幾乎都有垂體腺瘤。同濟醫(yī)院統(tǒng)計70例溢乳、閉經(jīng)患者，垂體腫瘤發(fā)生率為32.6%。所有垂體腫瘤患者均有高催乳素血癥，而且PRL水平明顯高于非腫瘤患者。結(jié)果還顯示，溢乳程度愈重，PRL水平愈高，垂體腫瘤的可能性愈大。蝶鞍及蝶鞍旁病變，包括垂體和非垂體腫瘤，由于其阻斷了催乳素細(xì)胞多巴胺能的抑制作用，引起高催乳素血癥。下丘腦、垂體柄損傷或受壓減少了PIF的產(chǎn)生和運輸，也使PRL釋放過多而引起溢乳。高PRL血癥中，3%～5%是由于原發(fā)甲狀腺功能低下。這是由于T4水平降低對下丘腦的負(fù)反饋抑制減弱而使TRH升高，刺激垂體的促甲狀腺細(xì)胞和泌乳細(xì)胞分泌TsH和PRL。PC0s患者常伴有高PRL血癥，約占高PRL血癥的25%，原因是由于持續(xù)升高的雌激素刺激所至，這些病人的PRL上升一般呈中等水平，對TRH的反應(yīng)正常。還有人報道閉經(jīng)、高PRL和高DHEA-s血癥，用溴隱亭治療DHEA-s可恢復(fù)正常。特發(fā)性高催乳素血癥患者發(fā)生率約為40%，其發(fā)病原因不清，可能是由于下丘腦垂體功能紊亂。我院總結(jié)70例閉經(jīng)、溢乳患者中，48.6%無明顯原因，由于部分患者可于數(shù)年后發(fā)生垂體腫瘤，因此，仍應(yīng)嚴(yán)密隨訪。藥物如吩噻嗪類鎮(zhèn)靜藥，利舍平的衍生物、三環(huán)類抗抑郁藥和阿片制劑等，均可通過抑制下丘腦PIF的產(chǎn)生，降低下丘腦多巴胺分泌及其在垂體中的作用，導(dǎo)致輕到中度高催乳素血癥。四、高催乳素血癥影響生殖內(nèi)分泌的機制眾所周知，哺乳可以避孕，哺乳婦女卵巢內(nèi)無發(fā)育成熟的卵泡，原因可能是由于高PRL抑制了GnRH,但哺乳婦女血中FsH和LH均在正常范圍內(nèi)，高PRL血癥患者的FsH和LH水平也在正常卵泡期范圍。另一種可能性是高PRL血癥的卵巢對促性腺激素不敏感，垂體對GnRH不敏感，后來的研究又發(fā)現(xiàn)卵巢和垂體的敏感性也正常。因此，有人認(rèn)為高PRL可直接作用于卵巢，抑制排卵和黃體形成，導(dǎo)致閉經(jīng)。過高的PRL可抑制孕酮的合成，也可能改變睪酮和脫氫表雄酮的比例，因此減少了芳香化酶的底物。然而，目前認(rèn)為PRL對卵巢的直接作用似乎不是主要因素，而以中樞作用占優(yōu)勢。正常情況下，PRL升高通過正中隆起的PRL受體，刺激多巴胺的釋放，使PRL恢復(fù)正常。而在異常情況下，PRL升高雖然使多巴胺上升，但垂體的泌乳細(xì)胞對升高的多巴胺不起反應(yīng)，因此，超生理量的多巴胺不能使PRL恢復(fù)正常，反而通過直接抑制弓狀核的功能或通過內(nèi)源性阿片類（opiates）的調(diào)節(jié)而抑制GnRH-促性腺激素系統(tǒng)，使GnRH脈沖減少或缺乏。但哺乳婦女用多巴胺拮抗藥或阿片類拮抗藥阻斷多巴胺和阿片類受體，并不能影響促性腺激素的分泌，因此，高PRL抑制促性腺激素分泌的機制仍不清楚。高PRL抑制了E2對垂體的正反饋作用，取消了LH峰，LH振幅和頻率下降而平均LH不變，導(dǎo)致張力性無周期FsH和LH的釋放。高PRL還抑制了LH調(diào)節(jié)的雄激素的合成，阻止了FsH調(diào)節(jié)的芳香化酶的活性，導(dǎo)致低雌激素血癥。也有人認(rèn)為，垂體產(chǎn)生過多的PRL是半自主性的，內(nèi)源性的多巴胺不能降低PRL水平，結(jié)果多巴胺產(chǎn)生增加，反而抑制了GnRH的分泌，藥物降低了PRL,也就減少了對多巴胺的需要，多巴胺降低使GnRH的活性恢復(fù)。其他原因，如藥物所致的閉經(jīng)，是由于干擾了多巴胺的正常代謝途徑，影響了去甲腎上腺素的合成，而去甲腎上腺素是控制GnRH合成和分泌的重要神經(jīng)遞質(zhì)。因此，藥物通過影響多巴胺的合成，一方面使PRL上升，另一方面影響去甲腎上腺素的合成而影響GnRH,繼而影響FsH和LH的合成和分泌而導(dǎo)致閉經(jīng)。垂體腫瘤所致的高泌乳素血癥可通過超短負(fù)反饋抑制FsH和LH的釋放，影響GnRH脈沖的頻率和幅度而致月經(jīng)異常。伴有垂體腫瘤的高PRL血癥患者對TRH的反應(yīng)減弱或完全消失，而TsH反應(yīng)存在，提示失去了TRH對PRL分泌的控制，PRL由垂體自主產(chǎn)生，也說明高PRL血癥患者普遍存在多巴胺控制的缺陷。五、高PRL血癥的臨床表現(xiàn)（一）癥狀和體征1.溢乳。高PRL血癥最常見的癥狀是溢乳，溢乳是指非產(chǎn)褥期乳腺分泌水樣和乳汁樣的液體，不含血和膿，可表現(xiàn)為自動溢乳或檢查時發(fā)現(xiàn)，溢乳通常為雙側(cè)，也可為單側(cè)。并非所有的高泌乳素血癥均有溢乳，其發(fā)生率可為33%～89%，無泌乳可能是由于高泌乳素血癥通常伴有低雌激素，更多人認(rèn)為是催乳素的異質(zhì)性引起，高水平的PRL并不能代表能與乳腺PRL受體結(jié)合的PRL;相反，溢乳也可見于PRL正常的婦女，溢乳癥中30%PRL正常。我院總結(jié)200余例溢乳患者，36.6%PRL正常。2.卵巢功能障礙。高PRL血癥常伴有卵巢功能障礙、黃體功能不足、卵泡未破裂黃素化、無排卵、各種月經(jīng)異常、月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)少甚至閉經(jīng)。一般認(rèn)為，PRL70ug/L可引起閉經(jīng)，繼發(fā)閉經(jīng)患者中1/3PRL升高，也有人報道發(fā)生率為13%～20%。大多數(shù)溢乳、閉經(jīng)綜合征患者有高PRL血癥，其發(fā)生率可高達95%或以上。我院70例閉經(jīng)、溢乳患者中，高PRL血癥占81.4%。不孕患者黃體功能不足發(fā)生率為3%～10%，而2/3黃體功能不足患者患有高催乳素血癥。3.多毛。高PRL血癥引起的排卵功能障礙可伴有多毛，其原因不明，可能由于PRL直接刺激腎上腺皮質(zhì)合成DHA而引起雄激素過多，或由于持續(xù)不排卵引起雄激素過多。4.低雌激素癥狀。溢乳、閉經(jīng)伴高PRL血癥患者，可有低雌激素癥狀，類似絕經(jīng)期婦女，抑郁、偶有潮熱、陰道干燥，陰道涂片常呈雌激素低落的表現(xiàn)，甚至有明顯的陰道萎縮，但也見到長時間閉經(jīng)、溢乳患者其陰道涂片雌激素影響仍明顯。高PRL引起的低雌激素血癥更易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，因為PRL通過抑制降鈣素或直接作用于骨而引起骨代謝異常。5.男性高PRL血癥患者，極少發(fā)生溢乳，可表現(xiàn)為性欲降低和性功能不良，常見陽萎。男性垂體腺瘤由于發(fā)現(xiàn)較晚，常為大腺瘤。6.大腺瘤壓迫周圍組織可引起頭痛和視野障礙。（二）PRL水平與臨床癥狀的不一致性近年來，許多學(xué)者注意到血清PRL水平與臨床癥狀間的不一致性。高PRL水平與閉經(jīng)的情況不一致，即部分高催乳素血癥患者有正常的卵巢功能和生育能力，這種無癥狀性高PRL血癥在成年婦女中發(fā)生率為1.2%。相反部分閉經(jīng)溢乳患者血中PRL水平卻在正常范圍內(nèi)，其PRL水平也不隨閉經(jīng)年限的增加而升高。原因之一是由于PRL分子的異質(zhì)性。在無癥狀的高PRL血癥婦女的血循環(huán)中，大分子和大大分子PRL占主導(dǎo)成分，達50%～90%，這些大分子PRL生物活性低，且不易透過毛細(xì)血管與靶受體結(jié)合產(chǎn)生生物效應(yīng)。Carlson的研究表明，大分子PRL至少部分呈糖基化形式，它的清除延遲可能是導(dǎo)致血清PRL濃度升高的原因。Larea則發(fā)現(xiàn)大分子高PRL血癥具有家族性傾向。最近，Naoki等發(fā)現(xiàn)了無癥狀高PRL血癥女性體內(nèi)存在抗PRL自身抗體，通過干擾PRL與受體的結(jié)合，從而抑制PRL在靶細(xì)胞的作用，因此提出，當(dāng)PRL200ug/L,而CT、MRI未能發(fā)現(xiàn)垂體腫瘤時，應(yīng)考慮存在抗PRL的自身抗體的可能性。也有人認(rèn)為，持續(xù)高PRL血癥伴有正常排卵月經(jīng)的原因可能是高PRL血癥患者月經(jīng)改變的發(fā)展過程是漸進性的，可從正常排卵月經(jīng)逐漸發(fā)展到黃體功能不全，無排卵月經(jīng)，月經(jīng)稀發(fā)，直至閉經(jīng)。六、診斷（一）病史溢乳、月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、多毛、不孕和PC0s均提示可能存在高PRL血癥。用藥史可提示藥物原因，如可能停藥，停藥1個月后復(fù)查血清PRL,如PRL仍高，進一步檢查;如不能停藥，應(yīng)進一步檢查排除垂體腺瘤。（二）體格檢查體格檢查包括乳腺檢查、視野檢查、妊娠試驗、肝腎功能、甲狀腺功能、PC0s。注意檢查有無溢乳，溢乳的量并不重要，重要的是確定是否有乳汁分泌，如果涂片發(fā)現(xiàn)較多的脂滴，則可確定為溢乳;有無胸壁病變、肢端肥大癥或庫欣綜合征的表現(xiàn)，有無盆腔腫塊或生殖器萎縮。（三）化驗檢查1.PRL測定血清PRL水平呈現(xiàn)晝夜波動，睡眠時最高，睡眠后2～3h即可達24h平均值的180%，醒后2h返回基線，早晨08:00至中午清醒時最低，因此，應(yīng)在此時采血測定。正常的PRL水平在男性和女性分別是20ug/L和25ug/L（1ug/L約為21.2mU/L）。但是大部分實驗室的PRL正常參考值存在差異，絕經(jīng)前婦女PRL正常值上限為35ug/L（700mU/L）較合適。不同病因其PRL增高的程度也不一致。最近擬定的指南提示，藥物、特發(fā)性因素或垂體微腺瘤，其PRL水平常100ug/L（2000mU/L）。而大的垂體腺瘤患者，其PRL水平則高于250ug/L（5000mU/L）。2.TsH、T3、T4測定可排除原發(fā)性甲狀腺功能低下，如TsH上升，即可診斷原發(fā)性甲狀腺功能低下 （通常為橋本Hashimoto甲狀腺炎）。3.垂體功能檢查可測促性腺激素水平，了解垂體的促性腺功能。（四）放射線檢查主要是頭顱X線攝片，有條件時亦可進行蝶鞍斷層攝片，氣腦造影，或CT、MRI檢查。蝶鞍斷層X照相術(shù)只能檢查蝶鞍而不能檢查垂體本身，也無法發(fā)現(xiàn)小腺瘤和腫瘤侵犯鞍上部分，但可用于篩查，如PRL和斷層均正常，沒必要進行CT檢查，只有斷層異常才行CT或MRI檢查，以便發(fā)現(xiàn)垂體的微小腺瘤。CT主要提供蝶鞍的骨質(zhì)變化，對軟組織（如垂體腫瘤）及正常的解剖結(jié)構(gòu)（如視交叉）提供信息少。核磁共振（MRI）是目前常用的檢測手段，可彌補CT的不足，選擇性地發(fā)現(xiàn)空鞍、鑒別視交叉、視神經(jīng)、血管等軟組織的異常。通過MRI增強掃描可增加微腺瘤的檢出率，但即使通過高分辨率掃描也難以發(fā)現(xiàn)2mm微腺瘤、區(qū)分單純泌乳細(xì)胞增生和特發(fā)性高PRL血癥患者。PRL超過100ug/L時，催乳素瘤可能性大。因此，有研究者建議，PRL水平超過100ug/L時才有必要做MRI,但一項104例高PRL血癥患者的回顧性分析提示，對于持續(xù)性高催乳素血癥患者，在排除一般病因后有必要做MRI檢測，剛剛超過正常范圍的PRL水平也可能檢測到垂體腫瘤的存在。（五）其他檢查包括眼底和視野檢查，除外可能存在的腫瘤壓迫引起的眼底或視野改變。由于閉經(jīng)、溢乳的癥狀可早在確診垂體腫瘤前數(shù)年，甚至10～20年前出現(xiàn)，故經(jīng)各種檢查未找出病因者，特別是PRL增高者，雖疑診為特發(fā)性閉經(jīng)溢乳綜合征，仍應(yīng)繼續(xù)隨訪，每6個月復(fù)查PRL,每年復(fù)查蝶鞍斷層攝片。如溢乳達6個月至1年或高PRL血癥伴有月經(jīng)紊亂、不孕和多毛，應(yīng)考慮垂體腫瘤。七、治療治療目標(biāo)是降低PRL水平，抑制腫瘤生長，恢復(fù)性腺功能和生育能力及抑制溢乳。可定期觀察，藥物，手術(shù)治療和放療。（一）定期觀察用于輕度溢乳、月經(jīng)規(guī)律、卵巢功能未受影響，PRL在正常范圍或特發(fā)性增高患者。如有月經(jīng)稀發(fā)，可用孕激素定期撤退出血，無必要長期用溴隱亭。即使垂體微腺瘤也可觀察，由于微腺瘤的生長速度很慢，可每年測PRL和每2～3年復(fù)查CT或MRI。如為低雌激素閉經(jīng)或不孕癥患者，則應(yīng)藥物治療。（二）藥物治療1.多巴胺激動藥（DA）是治療高PRL血癥的主要藥物。這些制劑與垂體泌乳細(xì)胞上多巴胺D2型受體結(jié)合，導(dǎo)致PRL合成和釋放的減少，并能顯著縮小催乳素瘤。目前，上市的有3種DA制劑，分別是溴隱亭、卡麥角林和喹高利特。這3種制劑在與D2受體的親和力及血清半衰期上有差異，卡麥角林與D2受體的親和力最高?？溄橇?、喹高利特和溴隱亭的半衰期分別為65h，22h，3.3h（表5-2）。表5-2三種多巴胺激動藥的比較 溴隱亭卡麥角林喹高利特多巴胺受體靶點1,2D1,2D1(低親和力),D2(高親和力)2D2作用時間8λ12h7λ14d半衰期(h)3.3劑型1.0mg/片,2.5mg/片,5,10mg/膠囊0.5mg(片劑)25ug/片,50ug/片,75ug/片,150ug/片標(biāo)準(zhǔn)劑量2.5mg/d分次給藥0.5mg/周或每周2次75ug/d給藥方法起始劑量1.25λ2.5mg/d(睡前服),逐漸加量至5.0λ7.5mg,最大劑量15λ20mg/d起始劑量0.25λ0.5mg,2次/周,每2λ4個月根據(jù)血清PRL水平調(diào)整0.25mg,直至1mg,2次/周25ug/d起始,1周后增至75ug/d優(yōu)點使用歷史較長,未發(fā)現(xiàn)致畸作用,價廉高效,不良反應(yīng)少,可用于溴隱亭抵抗患者,每周給藥1次或2次高效,耐受性好;每日1次給藥,選擇作用于垂體,可確定妊娠后停藥缺點耐受性差,抵抗,易復(fù)發(fā),每日多次用藥妊娠期間不宜使用目前,美國、日本不可供常見不良反應(yīng)直立性低血壓、乏力比溴隱亭不良反應(yīng)少,癥狀輕比溴隱亭不良反應(yīng)少,癥狀輕2.澳隱亭為一種麥角衍生物，既可作用于中樞-下丘腦，又同時作用于垂體泌乳細(xì)胞。主要通過與D2受體結(jié)合減少PRL的分泌。此外，溴隱亭也具有刺激和拮抗D1受體的雙重作用，產(chǎn)生輕度的腎上腺性不良反應(yīng)。溴隱亭能有效地抑制PRL的水平，恢復(fù)正常排卵月經(jīng)。大多數(shù)高催乳素血癥患者可用溴隱亭治療，垂體微小腺瘤也可用溴隱亭治療，垂體大腺瘤可先試用溴隱亭，在全劑量治療6個月后復(fù)查CT或MRI,只要腺瘤縮小，即可繼續(xù)用藥。據(jù)統(tǒng)計，溴隱亭可使80%～90%垂體微腺瘤、70%巨PRL腺瘤患者PRL水平恢復(fù)至正常范圍，瘤體縮小。此外，部分PRL正常的閉經(jīng)患者，經(jīng)TRH試驗其PRL反應(yīng)增強者亦可用溴隱亭治療，其恢復(fù)月經(jīng)的效果甚為滿意，提示此類患者可能有潛在的高PRL血癥。溴隱亭口服吸收30%～40%，有肝的首過效應(yīng)，5%～10%進人全身循環(huán)，95%與血漿蛋白結(jié)合，總生物獲得量很少。吸收迅速，口服2.5mg后2～3h達高峰，6～7h處于低谷，24h回到基線。有25種代謝產(chǎn)物，90%由膽汁排除，3%～4%進人肝再循環(huán)，不到6%由尿排出。溴隱亭起始劑量為1.25mg,睡前服。1周后，增量至每日2次，然后逐漸增量（1.25mg/周），直至日劑量達5mg。在服用溴隱亭5mg6～8周后，應(yīng)重新檢測PRL水平，根據(jù)PRL水平增加劑量直至PRL水平恢復(fù)正常或月經(jīng)恢復(fù)。50%～95%的患者需要服用溴隱亭劑量為5mg/d，腺瘤患者53%需要較大的劑量才能恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)，約10%的患者只需要較小劑量。對胃腸道反應(yīng)重者，溴隱亭還可通過陰道用藥，可抑制PRL長達30h，月經(jīng)期間可夜間用藥以防藥物被沖出，陰道用藥已有妊娠和分娩的報道，證實溴隱亭并不干擾精子的功能。溴隱亭治療后平均月經(jīng)恢復(fù)時間為6～9周，溢乳停止需要6～11周，有腺瘤者誘發(fā)排卵需要的時間長于無腺瘤者，在PRL未恢復(fù)正常前也可能排卵妊娠。其缺點是停藥后或妊娠結(jié)束后癥狀很快復(fù)發(fā)，但再用藥依然有效。治療期間患者應(yīng)避孕，直至2次正常月經(jīng)來潮，確定妊娠后停藥。由于溴隱亭半衰期短（3.3h），需多次給藥。研究顯示，隨著每日給藥次數(shù)的增加，患者依從性下降。12%患者即使使用低劑量溴隱亭也可發(fā)生不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng):51%出現(xiàn)惡心、18%出現(xiàn)頭痛、16%出現(xiàn)頭暈、8%出現(xiàn)乏力、7%出現(xiàn)腹痛、6%出現(xiàn)畏光、5%出現(xiàn)嘔吐、5%出現(xiàn)鼻出血、3%出現(xiàn)便秘、3%出現(xiàn)腹瀉，另外，1%的患者出現(xiàn)暈厥，罕見的不良反應(yīng)有運動障礙、精神疾病、失眠、心悸、心絞痛、肺浸潤、跛行、血管炎、胸膜增厚、滲出、尿失禁。50%～70%的患者口服溴隱亭可引起惡心、嘔吐、頭痛、頭暈，但如餐中服用，大多數(shù)不良反應(yīng)輕度而持續(xù)時間短，約有10%的患者由于嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥。3.卡麥角林是新合成的第二代麥角源性多巴胺激動藥，與D2受體具有高親和力，同時也能作用于D1受體，但親和力弱。半衰期較長（65h），因此可每周1次或2次給藥?？溄橇帜苡行е委熖匕l(fā)性高PRL血癥、微腺瘤和大腺瘤，且不良反應(yīng)少，對于溴隱亭抵抗或不能耐受的患者是有效的治療選擇。最近納人3000例患者的薈萃分析結(jié)果顯示，與溴隱亭相比，卡麥角林能更為有效地降低持續(xù)性高PRL血癥的發(fā)生，改善月經(jīng)異常和溢乳。由于其半衰期長，卡麥角林在血液中具有穩(wěn)定的藥物濃度，理論上不宜用于高PRL血癥誘導(dǎo)妊娠的患者。目前，小樣本（300例）研究提示，孕早期使用具有較好的安全性。卡麥角林起始劑量為0.25mg,每周1次；1周后，增加為0.25mg,每周2次；1周后再增至0.5mg,每周2次。6～8周復(fù)查PRL并調(diào)整劑量，直至PRL水平及月經(jīng)周期恢復(fù)正常。大多數(shù)患者需要的劑量是1mg/周，不能超過2mg/周。性腺功能往往在PRL水平降至正常之前就得到恢復(fù)，因此，不必單純?yōu)榱耸筆RL水平恢復(fù)正常而增加劑量。4.喹高利特是另一種第二代多巴胺激動藥，特異性結(jié)合D2受體。不同于溴隱亭和卡麥角林，喹高利特為非麥角來源制劑，因此，不會產(chǎn)生血管痙攣、紅斑性肢痛病、胸膜或腹膜后纖維化等麥角試劑相關(guān)的不良反應(yīng)，具有更好的耐受性。喹高利特能有效降低PRL水平，使垂體腺瘤縮小，70%～95%高PRL患者恢復(fù)性腺功能。對于35%溴隱亭抵抗患者有效。其作用時間持續(xù)24h，可以每日1次給藥。一項研究對20例溴隱亭抵抗的泌乳素瘤患者給予喹高利特治療，1年后8例患者PRL水平和性腺功能恢復(fù)正常。在3年的隨訪期間9例獲得妊娠（其中7例在服藥1.5～1.8年后妊娠），確定妊娠后停藥，但有2例患者妊娠期仍給藥以控制癥狀和腫瘤生長。所有妊娠均正常分娩，新生兒無畸形。研究比較喹高利特和卡麥角林治療高催乳素血癥的效果，結(jié)果顯示，卡麥角林組PRL恢復(fù)正常率高于喹高利特，但兩者均能有效地改善閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)和溢乳癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率無差異。5.左旋多巴在體內(nèi)代謝為多巴胺，作用于下丘腦，增強PIF的抑制作用，亦可能直接作用于垂體，但因惡心、嘔吐的不良反應(yīng)較明顯，限制了它的使用，對垂體腫瘤引起的溢乳并無療效。用量為0.5mg,每日3次，連續(xù)服用半年，大部分患者在用藥1個月后月經(jīng)恢復(fù)，用藥1～2個月溢乳消失。6.維生素B6抑制泌乳，對閉經(jīng)、溢乳有效，但未被廣泛使用。其作用機制可能是作為多巴脫竣酶的輔酶，使下丘腦神經(jīng)元中多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺，刺激PIF的作用而抑制PRL的分泌。每日口服200～600mg,可長期服用。（三）其他輔助藥物治療由高PRL血癥引起不孕患者的治療，90%高PRL血癥在接受多巴胺激動藥治療后能恢復(fù)排卵和生育。對血PRL恢復(fù)正常仍無排卵的患者，可聯(lián)合使用溴隱亭與促排卵藥[如克羅米酚（C）]、促性腺激素誘發(fā)排卵。如有排卵但仍未妊娠者，應(yīng)進一步檢查不孕的原因。高PRL血癥患者對C治療，不能引起LH峰，因此，單用C治療，87%的患者無效，降低PRL可恢復(fù)中樞對E和C的敏感性。對原發(fā)性甲狀腺功能低下的患者，如確診甲狀腺功能低下，可用甲狀腺素替代療法。每天用甲狀腺素0.05mg,此后每2周增加0.05mg,維持劑量為每日0.15～0.2mg,該劑量能有效地降低TsH和PRL至正常范圍，溢乳隨之消失，月經(jīng)恢復(fù)。偶有病人用維持劑量TsH已經(jīng)正常，但幾周后PRL又上升，此時，應(yīng)進一步檢查，因為可能同時伴有垂體微腺瘤。高PRL血癥伴低雌激素者，應(yīng)用替代療法，以預(yù)防骨質(zhì)疏松和心血管疾病。從理論上來說，雌激素可促使垂體腺瘤生長，使PRL進一步升高，加重泌乳癥狀，但研究的結(jié)果有爭論，動物實驗發(fā)現(xiàn)高劑量雌激素可促使腫瘤生長，但臨床試驗觀察到妊娠期間（高雌激素水平）腫瘤生長發(fā)生率低，且絕經(jīng)前患者采用結(jié)合雌激素或避孕藥治療2～6年，并無腫瘤增大的證據(jù)。有學(xué)者認(rèn)為，外源性的雌激素不會影響垂體腫瘤，特別是替代療法的劑量，因此，如用雌激素替代治療，最好密切隨訪。目前的數(shù)據(jù)顯示，垂體微腺瘤患者使用口服避孕藥治療性腺功能減退，沒有腫瘤增大的風(fēng)險，但對于巨腺瘤患者，使用雌激素仍應(yīng)慎重。對于服用精神藥物引起的高泌乳素血癥，不建議使用DA治療。內(nèi)分泌學(xué)家需排除可能同時存在的下丘腦-垂體器質(zhì)性病變。此外，可調(diào)整精神藥物，使用對PRL分泌影響較小的藥物，如奧氮平等。（四）手術(shù)產(chǎn)生PRL的腺瘤很少長成大腺瘤，大多數(shù)生長緩慢或穩(wěn)定，很多所謂的垂體腫瘤，組織學(xué)檢查并不是新生物，而是結(jié)節(jié)或彌漫型增生的正常泌乳細(xì)胞，很可能是下丘腦功能障礙使泌乳細(xì)胞功能亢進，細(xì)胞增生是這些腫瘤發(fā)生的基本因素，因此，部分腫瘤可自然退化，鑒于上述考慮，很多腫瘤患者可觀察，部分可藥物治療，很少需要手術(shù)切除。垂體腫瘤較大，生長迅速和溴隱亭治療無效，或由于嚴(yán)重不良反應(yīng)無法耐受的患者，可考慮手術(shù)治療。腺瘤有鞍外擴張時，可先用溴隱亭縮小腫瘤，在繼續(xù)用藥的基礎(chǔ)上手術(shù)，以免停藥后腫瘤又迅速增大。如PRL100ug/L或蝶鞍斷層異常，應(yīng)行MRI檢查，如MRI檢查除外了空鞍綜合征和鞍上問題，可根據(jù)腫瘤的大小和對溴隱亭治療的反應(yīng)決定是否手術(shù)。經(jīng)蝶竇手術(shù)是最常用的方法，可切除腺瘤而保留腺體的功能，術(shù)前可用藥物或不用藥物縮小腫瘤。手術(shù)的效果取決于術(shù)者的經(jīng)驗、腺瘤的大小及侵犯周圍的程度。以恢復(fù)月經(jīng)、停止溢乳和PRL恢復(fù)正常為治愈標(biāo)準(zhǔn)。手術(shù)效果并不理想，微腺瘤的治愈率為50%～80%，復(fù)發(fā)率為50%，大腺瘤的治愈率僅10%～30%，復(fù)發(fā)率為80%。因此，手術(shù)應(yīng)在腺瘤超過1cm之前執(zhí)行。并發(fā)癥包括:暫時或永久性糖尿病、出血、腦膜炎、腦脊液漏、全垂體功能低下、尿崩癥、中風(fēng)、視覺缺損、死亡（微腺瘤和巨腺瘤發(fā)生率分別為0.3%和0.9%）。近來報道成功地切除腺瘤后長期隨訪的結(jié)果，雖然，放射檢查沒有腫瘤復(fù)發(fā)的證據(jù)，但微腺瘤切除后有12/24人，大腺瘤切除后有4/5人PRL上升至60ng/ml,隨著PRL基線的升高，這些患者對TRH刺激的反應(yīng)遲鈍，類似手術(shù)前。這些結(jié)果支持了多巴胺受體的缺陷或下丘腦多巴胺分泌異常，可能是PRL腺瘤形成的主要原因。（五）放療如藥物治療或手術(shù)治療無效，可考慮放療。5～6周傳統(tǒng)45Gy放療可使腫瘤停止生長，但月經(jīng)不會恢復(fù)，1年后溢乳才能停止。由于腺瘤組織對射線的耐受性較周圍器官強，易發(fā)生下丘腦和垂體功能損傷，用質(zhì)子束或重離子放射治療，視野的損傷或眼球運動麻痹較常規(guī)鉆放射常見，現(xiàn)代放療策略（如伽瑪?shù)叮┠軠p少腦部靶區(qū)域外放射性暴露，集中更大劑量于靶區(qū)域，對單一病灶治療效果好。八、高催乳素與妊娠由于所有多巴胺激動藥都能通過胎盤，2011年公布的高催乳素血癥診治指南建議，確定妊娠后應(yīng)立即停藥，無生育要求的患者建議口服避孕藥，以避免潛在的致畸風(fēng)險及分娩后對乳腺分泌的影響。1.多巴胺激動藥對胎兒發(fā)育的影響在對6000例早孕期服用溴隱亭患者的隨訪結(jié)果顯示，出生體重、先天畸形發(fā)生率、圍產(chǎn)兒疾患與正常人群無明顯差異。此外，在孕早期服用并不增加自然流產(chǎn)、異位妊娠或多胎妊娠的發(fā)生。對988例宮內(nèi)暴露溴隱亭的兒童進行4個月至9年隨訪，未發(fā)現(xiàn)發(fā)育的異常。通過對70例宮內(nèi)暴露溴隱亭兒童隨訪至5.5歲，68例精神運動發(fā)育正常。對763例服用卡麥角林妊娠患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、新生兒低體重率和先天畸形率與正常人群無明顯差異。對于卡麥角林及喹高利特，雖然目前的證據(jù)支持早孕期使用并不產(chǎn)生致畸作用，但仍缺乏大規(guī)模數(shù)據(jù)。2.妊娠對高PRL血癥的影響妊娠7周PRL開始上升，直至足月，可20～30倍于黃體期水平。妊娠時PRL明顯上升是由于E2的作用，E2由早孕時的2ng/ml上升到晚孕時的40ng/ml,使PRL由20ug/L上升到晚孕時的200ug/L。若不哺乳，產(chǎn)后3～6周PRL降至基線水平;若哺乳，產(chǎn)后PRL水平可維持4～6個月。由于PRL水平的增加與腫瘤增大相關(guān)性不大，不必在妊娠期間反復(fù)監(jiān)測PRL水平。母乳喂養(yǎng)刺激PRL分泌，但沒有促進腫瘤增長的作用，因此，高PRL血癥患者可以母乳喂養(yǎng)。但哺乳期間不可使用多巴胺激動藥，避免血清PRL水平減少對乳汁分泌的影響。妊娠對高PRL血癥的自然病程有利，35%高PRL血癥患者產(chǎn)后PRL水平恢復(fù)正常，而未孕患者僅14%恢復(fù)正常，17%～37%患者產(chǎn)后腺瘤消失，這表明妊娠能促使垂體功能恢復(fù)正常，可能是由于腺瘤自身梗死或其他與妊娠相關(guān)的機制。3.妊娠對腫瘤生長的影響妊娠期間高E2水平導(dǎo)致泌乳細(xì)胞增生，垂體增大。早期研究顯示，垂體泌乳素瘤患者妊娠期間有一定腺瘤增大的風(fēng)險。然而，隨后的研究顯示，除巨泌乳素瘤外，妊娠期間腺瘤增大的風(fēng)險較低（7%）。對于微腺瘤患者，妊娠期間伴有癥狀的