PD-1癌癥免疫治療 (3)教學課件

Pd-1抗癌免疫療法

——顛覆癌癥治療的黑科技

PD-1癌癥免疫治療(3)PD-1簡介1992年，日本京都大學本庶佑教授偶然發(fā)現了免疫細胞上有一個蛋白PD-1。但并沒有研究出它在免疫調節(jié)的作用。1999年到2000年間，華裔科學家陳列平和他的團隊率先發(fā)現腫瘤微環(huán)境中，特別是腫瘤細胞上過度產生一個免疫球蛋白樣的分子，并將其命名為B7-H1（又稱PD-L1），但當時他并不知道PD-1與PD-L1的聯系。美國哈佛大學教授弗雷曼發(fā)現上述兩人各自發(fā)現的分子居然是相互反應的兩個分子，由此誕生一個免疫調節(jié)的分子信號通路，被稱作PD-L1/PD-1免疫負調節(jié)信號通路。截至到目前，短短的三年間，FDA已經批準了5個PD-1/PD-L1抗體藥物PD-1癌癥免疫治療(3)PD-1是什么？PD-1全稱程序性死亡受體1（programmeddeath1），是一種重要的免疫抑制分子，為CD28超家族成員。以PD-1為靶點的免疫調節(jié)在抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點，相應的抗體也可以起到相同的作用。PD-L1全稱程序性死亡受體-配體1（programmedcelldeath-Ligand1），是大小為40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系統(tǒng)會對聚集在淋巴結或脾臟的外來抗原產生反應，促進具有抗原特異性的T細胞增生。而細胞程序化死亡受體-1（PD-1）與細胞程式死亡-配體1（PD-L1）結合，可以傳導抑制性的信號，減低T細胞的增生。PD-1癌癥免疫治療(3)T-細胞的免疫應答機制T細胞活化的條件（雙信號激活）信號1：TCR-Ag-MHC三元體的形成，在此過程中，CD3分子將抗原信息傳遞到細胞內，啟動細胞內的活化過程。信號2：CD28-B7、CD2-LFA-3、LFA-1-ICAM-1等，增強了T細胞與APC間的粘附作用；同時向T細胞傳遞協同刺激信號，使之活化并產生多種細胞因子(MAF、MCF、MIF、LT、IFN-γ等)。如無第二信號，則T細胞處于不應答狀態(tài)。PD-1癌癥免疫治療(3)PD-1受體表達與T細胞表面和初級B細胞的表面，在這些細胞的分化和凋亡中發(fā)揮作用。PD-1有兩個配體，分別是PD-L1(B7-HI)和PD-L2(B7-DC)。PD-L1蛋白廣泛表達于活化T、B細胞和巨噬細胞。PD-L1與T細胞上的受體PD-1相互作用，會抑制T細胞的活化，引起T細胞凋亡，在免疫應答和負性調控方面發(fā)揮著重要作用。PD-1癌癥免疫治療(3)腫瘤細胞逃避T細胞摧毀的一種途徑是通過在它表面產生PD-L1，當免疫細胞T細胞表面的PD-1識別PD-L1后，可以傳導抑制行信號，T細胞就不能發(fā)現腫瘤細胞和向腫瘤細胞發(fā)出攻擊信號。PD-1是通過解除腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)的新型免疫療法。PD-1免疫療法的作用機制是針對PD-1或PD-L1設計特定的蛋白質抗體，阻止PD-1和PD-L1的識別過程，部分恢復T細胞功能，從而使T細胞可以殺死腫瘤細胞。PD-1癌癥免疫治療(3)PD-1免疫療法最新研究PD-1癌癥免疫治療(3)Tecentriq

(atezolizumab)

Tecentriq（MPDL3280A），也叫Atezolizumab，已經被FDA批準用于治療晚期的膀胱癌，是羅氏的重磅抗癌藥物，也是唯一一個獲批的PD-L1抗體藥物。Tecentriq還有很多其他腫瘤的臨床數據，包括腸癌、乳腺癌、小細胞肺癌和卵巢癌等。PD-1癌癥免疫治療(3)Keytruda

（Pembrolizumab）

Keytruda是一種程序性死亡受體-1（PD-1）阻斷劑，是PD-1的細胞通路的第一個被批準的藥物。目前被批準治療：黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸癌鱗狀細胞癌、經典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、MSI-H/dMMR實體瘤。

PD-1癌癥免疫治療(3)Opdivo

（nivolumab）

Opdivo是一個人程序死亡受體-1（PD-1），適用為阻斷抗體治療。目前可用于治療：黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經典霍奇金淋巴瘤、頭頸癌鱗狀細胞瘤、尿路上皮癌。PD-1癌癥免疫治療(3)仍待解決的問題雖然PD-1阻斷劑對癌癥免疫治療帶來的一絲曙光，但也依然存在一些問題。除了癌細胞會使用PD-1進行偽裝之外，其他一些正常細胞也會使用PD-1來避免被T細胞攻擊，一旦這個PD-