抗苗勒管激素的研究進展

抗苗勒管激素的研究進展

抗苗抗激素（pmh）也被稱為對苗族的反生長因素（mis）。這是一種轉(zhuǎn)化生長因子（tgf）的超家族，可以誘導(dǎo)苗樂管的退化，對腺體的形成和男性性別的分化起到重要作用。近年來,對AMH在女性生殖系統(tǒng)作用的研究日益增多,AMH與女性生殖生理及生殖系統(tǒng)相關(guān)疾病關(guān)系密切,在臨床上有著廣泛的應(yīng)用前景。血AMH水平不僅能更早、更準確地反映卵巢儲備功能,而且在輔助生殖技術(shù)(assistedreproductivetechnology,ART)和卵巢腫瘤的診治中也有著重要的作用。1amh在cre-tgf-活化素受體中的表達AMH是由二硫鍵連接的糖蛋白二聚體,相對分子質(zhì)量為140000,其編碼基因位于19號染色體的短臂上,即p13.2~p13.3,具有5個外顯子。在胚胎發(fā)育過程中,AMH抑制苗勒管發(fā)育為輸卵管、子宮、陰道上段等女性生殖系統(tǒng),在男性性別分化過程中起著重要作用。女性的AMH僅在卵巢顆粒細胞中表達,胎齡達36周的胎兒,其卵巢顆粒細胞即開始分泌AMH,出生后維持極低水平,隨著人體不斷發(fā)育成熟,AMH水平不斷升高,性成熟后達到最高水平,此后隨年齡增加而不斷下降,絕經(jīng)后消失。AMH是通過與靶細胞膜上的特異性受體結(jié)合發(fā)揮作用,目前已發(fā)現(xiàn)的受體有抗苗勒管激素受體Ⅰ(AMHRⅠ)和AMHRⅡ,為單次跨膜的絲氨酸蘇氨酸激酶受體,AMHRⅡ受體基因位于12號染色體上即12q13,具有11個外顯子,而對AMHRⅠ目前仍不是很明了。AMH的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)相似。AMHRⅠ分為TGF-β活化素受體樣激酶和BMP受體樣激酶兩類,其中TGF-β活化素受體樣激酶包括活化素受體樣激酶1(activereceptorlikekinase1,ALK1),ALK4和ALK5,BMP受體樣激酶包括ALK2,ALK3和ALK6。AMH通過與AMHRⅡ以及ALK2,ALK3和ALK6共同形成異聚體受體復(fù)合物,活化細胞內(nèi)底物蛋白Smad1,Smad5或Smad8,被磷酸化的受體特異性Smads與共有的Smad4相結(jié)合形成復(fù)合物進入細胞核,調(diào)節(jié)下游基因表達。Weenen等研究表明:AMH在始基卵泡中無表達,而初級卵泡的顆粒細胞能微量表達AMH,并一直持續(xù)到竇狀卵泡階段,AMH在次級卵泡、竇前卵泡和直徑<4mm的竇狀卵泡的顆粒細胞中表達量最高,在較大的竇狀卵泡(直徑4~8mm)中表達量逐漸降低,在直徑>8mm的卵泡中幾乎無表達。AMH抑制卵泡的募集(包括起始募集和循環(huán)募集)并降低卵泡對卵泡刺激素(FSH)的敏感性,從而抑制優(yōu)勢卵泡的形成,防止原始卵泡池的過快消耗。缺乏AMH可加快始基卵泡募集和卵泡發(fā)育,從而加速卵泡池的耗竭。因此,血AMH水平能反映卵泡池大小即卵泡數(shù)量,是預(yù)測卵巢儲備功能的一個可靠指標(biāo),可用于卵巢年齡的評價。同時,在ART中,AMH也可作為卵巢反應(yīng)性及卵巢過度刺激綜合征(ovarianhyperstimulationsyndrome,OHSS)的預(yù)測指標(biāo)之一。此外,AMH在卵巢腫瘤中也有著重要的作用。2超聲圖像中amh的影響卵巢儲備功能主要由卵泡池大小即卵泡數(shù)量和卵泡質(zhì)量共同決定。以往反映卵巢儲備功能的主要指標(biāo)有年齡、竇卵泡計數(shù)(antralfolliclecount,AFC)、基礎(chǔ)FSH水平、基礎(chǔ)抑制素B水平、基礎(chǔ)雌二醇(E2)水平等,但這些指標(biāo)都存在一定的局限性。在AFC過程中,由于不同操作者的主觀因素和不同女性盆腔環(huán)境的不同,如盆腔炎癥等,均會對超聲圖像以及診斷結(jié)果產(chǎn)生影響,導(dǎo)致AFC的誤差。不僅小的竇狀卵泡可以分泌AMH,初級卵泡、次級卵泡以及竇前卵泡同樣可以分泌,而有些較小的卵泡在超聲圖像中是看不到的,因此,相對于AFC而言,AMH是反映卵巢儲備功能更敏感、更準確的指標(biāo)。抑制素B和E2是在FSH的刺激下由竇狀卵泡分泌的,同時通過性腺軸的負反饋調(diào)節(jié)抑制FSH分泌,因此卵泡池的耗竭導(dǎo)致血清抑制素B、E2的下降和FSH的升高,這3個指標(biāo)的變化是相互依賴而非獨立的,且變化發(fā)生得較晚。AMH由卵泡的顆粒細胞分泌,血清AMH水平能夠很好地反映卵泡池的大小即卵泡數(shù)量,可以作為反映卵泡儲備功能的指標(biāo),并且比FSH等其他激素指標(biāo)更有優(yōu)勢。主要表現(xiàn)在:(1)隨著年齡增長,正常排卵的女性其血清AMH水平比FSH等激素水平的變化出現(xiàn)早,并且對絕經(jīng)年齡有一定的預(yù)測價值。(2)血清AMH水平在整個月經(jīng)周期及不同周期間基本穩(wěn)定,而FSH等激素在月經(jīng)周期中波動較大,因此,AMH的檢測時間不受月經(jīng)周期的限制,更加穩(wěn)定、方便。(3)AMH沒有參與下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸的負反饋調(diào)節(jié),受其他激素的調(diào)節(jié)和干擾少,準確度更高。3建設(shè)提高coh反應(yīng)性的促排卵方案隨著ART的日益成熟,體外受精-胚胎移植(IVF-ET)現(xiàn)已被廣泛用于治療不孕癥。控制性超排卵(controlledovarianhyperstimulation,COH)是輔助生殖的關(guān)鍵技術(shù)之一,因而,評估卵巢對COH的反應(yīng)性對制定促排卵方案有重要意義。此外,預(yù)測OHSS以及妊娠結(jié)局,對ART的應(yīng)用也有重要價值。3.1amhs在促排卵藥物中的應(yīng)用卵巢反應(yīng)性由卵巢儲備功能決定,是指在輔助生殖周期內(nèi)或促排卵過程中卵巢對外源性促性腺激素的刺激所產(chǎn)生的反應(yīng)。由于不同原因的不孕患者,其卵巢儲備功能不同,對外源性促排卵藥物的反應(yīng)差異較大,因此評估卵巢反應(yīng)性十分重要。Kunt等對180例接受IVF女性進行研究,表明AMH比FSH預(yù)測卵巢對促排卵的反應(yīng)性更有價值,且能更好地反映卵母細胞取出的數(shù)目以及成熟卵母細胞的計數(shù)。但是,對于預(yù)測卵巢反應(yīng)性高低的AMH界值及其敏感度、特異度,研究差異則較大,這可能是由研究對象間的差異或者不同的AMH檢測技術(shù)造成的。3.2材料的預(yù)測ohssOHSS是在超促排卵過程較常見的一種并發(fā)癥,嚴重者導(dǎo)致無法繼續(xù)妊娠甚至危及生命。因此,預(yù)測OHSS對超促排卵的藥物選擇及方案制定有著重要意義。Ocal等對106例進行促排卵的女性進行研究表明,血清AMH水平可作為預(yù)測OHSS發(fā)生的一項指標(biāo),取臨界值為3.645μg/L時,其敏感度為84%,特異度為86%,陽性預(yù)測值為73%,陰性預(yù)測值為93%。3.3妊娠結(jié)局與amh的相關(guān)性AMH只能反映卵泡池的大小即卵泡數(shù)量,不能反映卵泡的質(zhì)量,因此能否預(yù)測妊娠結(jié)局仍然存在爭議。Hazout等應(yīng)用多變量回歸分析方法分析了月經(jīng)周期第3天血AMH、FSH等指標(biāo)與ART妊娠結(jié)局的相關(guān)性,認為血AMH水平與妊娠結(jié)局呈正相關(guān),是妊娠結(jié)局的獨立預(yù)測因子,而FSH與妊娠結(jié)局則不存在相關(guān)性。Barad等對76例接受IVF的女性進行研究發(fā)現(xiàn),對于預(yù)測卵母細胞取出的數(shù)目以及妊娠結(jié)局,AMH的敏感度和特異度比FSH高,是更有價值的預(yù)測指標(biāo)。然而,Smeenk等卻認為妊娠結(jié)局受多種因素影響,不僅僅是卵母細胞的數(shù)量,AMH與妊娠結(jié)局并無相關(guān)性,不能作為預(yù)測妊娠結(jié)局的指標(biāo)。Broer等對AMH和AFC預(yù)測ART中卵巢低反應(yīng)及妊娠結(jié)局的價值進行Meta分析,結(jié)果顯示:對于預(yù)測卵巢低反應(yīng),AMH與AFC的作用無顯著差別;但對妊娠結(jié)局的預(yù)測,AMH與AFC均無明顯作用。因此,對于妊娠結(jié)局的預(yù)測作用,仍有待進一步研究。4amh在其他特殊類型腫瘤中的表達卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤之一,是死亡率最高的女性生殖系統(tǒng)腫瘤。由于卵巢位于盆腔深部,早期病變不易發(fā)現(xiàn)。雖然近年來化療技術(shù)不斷進展,但卵巢癌的5年生存率約為30%~40%,仍然較低。根據(jù)來源,卵巢癌可分為上皮性腫瘤、生殖細胞腫瘤和性索間質(zhì)細胞腫瘤等,AMH主要應(yīng)用于卵巢顆粒細胞瘤(granulosacelltumor,GCT)和上皮性卵巢癌(epithelialovariancancer,EOC)。卵巢GCT約占卵巢腫瘤的3%~5%,分泌雌激素是其主要特點,但是由于女性體內(nèi)雌激素存在周期性波動,且容易受內(nèi)分泌疾病等干擾,缺乏特異性,而AMH僅由顆粒細胞表達的這種特異性使其可能成為卵巢GCT的標(biāo)記物。Rey等在對卵巢GCT患者的研究中發(fā)現(xiàn),GCT患者血清AMH水平升高(8/9),在腫瘤切除后AMH水平恢復(fù)正常(10/11),并且術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn),AMH水平再次升高與腫瘤復(fù)發(fā)存在相關(guān)性,而在卵巢其他性質(zhì)腫瘤或者非卵巢腫瘤患者中,93.3%(70/75)AMH水平正常。進一步研究表明,在成人型和幼年型的GCT患者中,無論腫瘤轉(zhuǎn)移與否,均發(fā)現(xiàn)了AMH的表達。雖然AMH僅在部分腫瘤細胞中表達,但有助于與其他非顆粒細胞來源的腫瘤相鑒別,可以作為顆粒細胞來源腫瘤的一種特殊標(biāo)記,并且對卵巢GCT的復(fù)發(fā)有一定預(yù)測價值。另外,血清AMH水平可能與腫瘤的總體積大小存在正相關(guān)關(guān)系。AMH作為卵巢GCT早期診斷的和腫瘤復(fù)發(fā)的標(biāo)記優(yōu)于雌激素、抑制素,因為后兩種激素參與HPO軸的調(diào)節(jié),易受其他激素的干擾,且血清水平存在波動,不如AMH穩(wěn)定。因此,AMH作為卵巢GCT的腫瘤標(biāo)記物更有優(yōu)勢。EOC約占卵巢惡性腫瘤的85%~90%,其治療多采用手術(shù)為主,輔以化療的治療方法。雖然現(xiàn)在化療藥物不斷發(fā)展,但其帶來的不良反應(yīng)仍然很大,腫瘤復(fù)發(fā)常出現(xiàn)耐藥性,因此,尋找腫瘤治療的新靶點及新藥物仍是目前醫(yī)學(xué)研究的重大任務(wù)?，F(xiàn)有學(xué)者認為,EOC起源于第二苗勒管系統(tǒng),對表達AMHR的EOC,AMH可能作為一種抗腫瘤藥物應(yīng)用于EOC的治療。Song等在對卵巢良性、交界性、惡性腫瘤AMHRⅡ蛋白及mRNA的檢測中發(fā)現(xiàn),卵巢惡性腫瘤中其表達率分別為70%和75%。將卵巢癌細胞株種植于免疫缺陷小鼠體內(nèi),靜脈注射AMH后腫瘤體積縮小,發(fā)現(xiàn)了AMH對EOC細胞的增殖有抑制作用。Chang等在卵巢癌細胞株IGROV-1中檢測到AMHRⅡ的表達,并通過體內(nèi)、外實驗證實,AMH可以抑制EOC細胞株IGROV-1的侵襲和轉(zhuǎn)移,而對不表達AMHRⅡ的纖維肉瘤來源的HT1080細胞并無抑制作用。將AMH應(yīng)用于EOC的輔助治療可能的優(yōu)勢有:(1)AMH是通過與AMHR特異性結(jié)合起作用的,而人體內(nèi)表達AMHR的組織較少,因此與一般的化療藥物相比,AMH的不良