卡維地洛聯(lián)合替米沙坦或達(dá)帕胺治療頑固性高血壓的療效觀察

卡維地洛聯(lián)合替米沙坦或達(dá)帕胺治療頑固性高血壓的療效觀察

18例高血壓也稱為難治性高血壓，是指在使用改良的生活方式和含有肥料的至少三種抗高血壓藥物后，血壓無法控制在治療目標(biāo)水平（140.90mhg）（1mmhg.0.133kg）。頑固性高血壓患者占高血壓病總?cè)巳旱?%~18%,該類患者由于長(zhǎng)期血壓難以控制達(dá)標(biāo),心腦血管疾病發(fā)病率明顯升高,嚴(yán)重危害了人類健康。英國(guó)諾丁漢大學(xué)的Hibbiley-Cox等研究了不同藥物的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)降壓和防治冠心病的效果,認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用不同類別的降壓藥不僅降壓效果好,而且使患者的死亡率降幅最大。本研究通過比較卡維地洛聯(lián)合替米沙坦和卡維地洛聯(lián)合吲達(dá)帕胺2種方案對(duì)頑固性高血壓的治療效果和藥物不良反應(yīng),旨在探討更加有效及安全的降壓方案。1對(duì)象和方法1.1表現(xiàn)在動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)和排除白公所從2010年1月-2010年12月在江漢大學(xué)附屬醫(yī)院門診就診的高血壓病患者中篩選出符合入選標(biāo)準(zhǔn)的頑固性高血壓患者62例。頑固性高血壓的診斷采用2008年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)公布的診斷標(biāo)準(zhǔn),即接受了3種不同類型最佳劑量的降壓藥物(其中一種為利尿劑)后血壓仍高于目標(biāo),或需要至少4種藥物來降低血壓才能達(dá)標(biāo)的情況,均稱為頑固性高血壓。入組前所有患者均經(jīng)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)排除白大衣效應(yīng)。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有入選者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)繼發(fā)性高血壓:阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、原發(fā)性醛固酮增多癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、庫(kù)欣綜合征、腎實(shí)質(zhì)病變和腎動(dòng)脈狹窄等;(2)用藥依從性不良和(或)治療方案不當(dāng)引起無法控制的高血壓或白大衣高血壓;(3)同時(shí)使用可能引起血壓升高的藥物:減肥藥、口服避孕藥、促紅素、甘草等;(4)病態(tài)竇房結(jié)綜合征或二度及以上房室傳導(dǎo)阻滯;(5)重要器官功能不全:肝功能不全,腎功能不全,心功能Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)或心源性休克;(6)慢性阻塞性肺疾病,支氣管哮喘;(7)妊娠或哺乳期婦女;(8)對(duì)卡維地洛、替米沙坦或吲達(dá)帕胺過敏;(9)預(yù)計(jì)不能完成隨訪或研究者認(rèn)為不適宜入組的患者。1.2卡維地洛聯(lián)合替米沙坦組和達(dá)帕胺組的組成所有入選患者采用隨機(jī)數(shù)字表法被隨機(jī)分成卡維地洛聯(lián)合替米沙坦組(A組)和卡維地洛聯(lián)合吲達(dá)帕胺組(B組)。A組共計(jì)納入受試者32例,B組30例。1.3隨訪期間藥物治療試驗(yàn)前服用β受體阻滯劑或腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensinsystem,RAS)阻斷劑或利尿劑的患者在實(shí)驗(yàn)開始前2周停用該類降壓藥;未服用上述降壓藥的患者如符合入選條件直接進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。每周隨訪1次,共隨訪24周。患者在隨訪期間,每天服用1次的藥物在早晨7時(shí)服用,每天服用2次的藥物分別在早上7時(shí)和下午16時(shí)服用;整個(gè)隨訪期間,不允許患者自行加藥、換藥、減藥或停藥,否組將退出研究。A組起始劑量:卡維地洛5mg/次,bid;替米沙坦40mg/次,qd。B組起始劑量:卡維地洛5mg/次,bid;吲達(dá)帕胺1.5mg/次,qd。治療1周后如血壓控制不達(dá)標(biāo),A組治療劑量調(diào)整為:卡維地洛10mg/次,bid;替米沙坦40mg/次,qd。B組治療劑量調(diào)整為:卡維地洛10mg/次,bid;吲達(dá)帕胺1.5mg/次,qd。治療2周后若血壓仍不達(dá)標(biāo),A組治療劑量調(diào)整為:卡維地洛15mg·d-1,bid;替米沙坦片80mg/次,qd;B組治療劑量調(diào)整為:卡維地洛15mg/次,bid;吲達(dá)帕胺2.5mg,qd。每周隨訪1次,監(jiān)測(cè)血壓、心率情況,共計(jì)隨訪24周。1.4按照體重指數(shù),適當(dāng)降低脂肪的消耗量(1)囑患者根據(jù)體力及年齡選擇慢跑或步行運(yùn)動(dòng),每周3~5次,每次30~60min;盡量使體重指數(shù)(BMI)控制在25kg·m-2以下;(2)低鹽低脂飲食,每天限制鹽的攝入量6g;膳食中脂肪量控制在總熱量的25%以下;(3)戒煙限酒,每日飲酒量<50g;(4)生活規(guī)律,改善睡眠。1.5心功能損害的類型用藥后每周監(jiān)測(cè)1次患者的血壓和心率。每4周監(jiān)測(cè)1次肝功能、腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)和血尿酸;并記錄藥物不良反應(yīng),如低血鉀、高尿酸、血脂紊亂、低血壓、心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯、腹痛、腹瀉和血管神經(jīng)性水腫等。1.5.1ff5期法每次隨訪時(shí)間在上午8時(shí)至10時(shí)之間,患者均取坐位,由固定醫(yī)生使用成人汞柱式血壓計(jì)測(cè)量(根據(jù)Korotkoff5期法),測(cè)量前患者安靜休息10min以上,袖帶緊貼皮膚纏于右臂肘窩以上約3cm,氣袖中央位于肱動(dòng)脈表面,肘部置于與心臟同一水平。連續(xù)測(cè)血壓2次,每次測(cè)量間隔1min,取2次血壓的平均值。首次測(cè)量血壓時(shí)測(cè)量左、右上臂血壓,明確有無外周血管疾患。測(cè)量血壓后,立即使用聽診器聽診心音1min,測(cè)患者心率。1.5.2二導(dǎo)聯(lián)常規(guī)心電圖檢查分別于入組前和入組后每個(gè)月檢測(cè)肝功能、腎功能、血脂、血糖、電解質(zhì)和血尿酸;并行十二導(dǎo)聯(lián)常規(guī)心電圖檢查。記錄藥物不良反應(yīng),如頭昏、乏力、低血壓、心動(dòng)過緩、低血鉀、高尿酸、血脂異常、傳導(dǎo)阻滯等。1.6顯效和有效舒張壓(diastolicbloodpressure,DBP)下降≥10mmHg并降至正常范圍或下降≥20mmHg為顯效;DBP下降未達(dá)到10mmHg,但降至正常范圍或下降10~19mmHg,或收縮壓下降(systolicbloodpressure,SBP)≥30mmHg為有效;未達(dá)到上述水平者為無效。顯效和有效之和為總有效率。若為單純收縮期高血壓,SBP<140mmHg為顯效;SBP較基線降低≥30mmHg為有效;未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。1.7出現(xiàn)條件及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)期間觀察有無藥物不良反應(yīng)(adversedrugreaction,ADR)發(fā)生,記錄其表現(xiàn)程度、發(fā)生時(shí)間、處理經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸。ADR評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):肯定與藥物有關(guān);很可能與藥物有關(guān);可能與藥物有關(guān);可能與藥物無關(guān);肯定與藥物無關(guān)。以五級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定臨床反應(yīng)及檢驗(yàn)異常與試驗(yàn)藥物之間的關(guān)系,前三者為ADR,統(tǒng)計(jì)ADR發(fā)生率。如因ADR而停藥未完成療程者,不進(jìn)行療效統(tǒng)計(jì),但列入ADR統(tǒng)計(jì)。1.8療效判定標(biāo)準(zhǔn)采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示。療效以顯效、有效及無效進(jìn)行評(píng)定。治療前后血壓值、心率和生化指標(biāo)的變化采用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行比較,率的比較用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有顯著性。2結(jié)果2.1患者用藥情況共入選難治性高血壓患者62例,治療2個(gè)月時(shí),A組中有1例患者因出國(guó)而退出研究。治療4個(gè)月時(shí),B組中有1例患者因股骨骨折未能堅(jiān)持隨診,共完成隨訪60例。2組患者的性別、年齡、合并2型糖尿病病例數(shù)、心率、血壓、血鉀、血尿酸、腎功能、肝功能和空腹血糖等指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05),見表1。2.2抗高血壓效果的比較2.2.1組患者sbp和dbp的比較見表1入組時(shí)2組患者的SBP和DBP比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(分別P>0.50和P>0.40)。在治療3個(gè)月和6個(gè)月時(shí),2組患者的SBP和DBP與其治療前比較均降低(均P<0.01)。而2組間比較,在治療3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見表2。2.3安全分析2.3.1治療前后心率比較2組患者治療3個(gè)月和6個(gè)月后的心率與治療前比較,心率均顯著下降(P<0.01),見表4。在相同時(shí)間段,組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.50)。2.3.2a、3個(gè)月及6個(gè)月b組不同血鉀的變化2組患者治療前后肝功能、腎功能、血糖和血脂等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療6個(gè)月時(shí),A組血鉀較入組時(shí)升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)B組血鉀較入組時(shí)降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療6個(gè)月時(shí)B組血尿酸較入組時(shí)升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表5。2.3.3血脂異常發(fā)生情況治療觀察6個(gè)月,A組出現(xiàn)干咳1例,乏力1例,血脂異常2例,ADR發(fā)生率為12.90%(4/31)。B組出現(xiàn)血脂異常1例,低鉀5例,高尿酸3例,房室傳導(dǎo)阻滯1例,ADR發(fā)生率34.48%(10/29)。A組ADR發(fā)生率明顯低于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3受體阻滯劑的應(yīng)用高血壓病是目前我國(guó)重要的公共衛(wèi)生問題,長(zhǎng)期血壓控制不佳,將導(dǎo)致心腦血管并發(fā)癥。我國(guó)是腦卒中高發(fā)國(guó),血壓控制達(dá)標(biāo)更顯得更為重要。頑固性高血壓也稱為難治性高血壓,是高血壓病一種特殊的臨床類型。由于這類患者多并存多種疾病,常被既往很多研究排除。目前有關(guān)難治性高血壓的治療建議,大多都是經(jīng)驗(yàn)性的。本研究為探討難治性高血壓的方案提供了臨床依據(jù)。本研究選擇的是卡維地洛聯(lián)合替米沙坦和卡維地洛聯(lián)合吲達(dá)帕胺2種方案。卡維地洛作為第3代β受體阻滯劑,廣泛應(yīng)用于高血壓、充血性心力衰竭以及冠心病的治療,且取得肯定療效。雖然AS-COT研究結(jié)果使β受體阻滯劑在單純高血壓一線治療中的地位受到挑戰(zhàn),但在合并冠心病、心衰、心律失常等情況下,β受體阻滯劑仍為強(qiáng)適應(yīng)證。替米沙坦是新型的高選擇性血管緊張素ⅡAT1受體拮抗劑,其半衰期長(zhǎng),具有較好的谷峰比值,因此保護(hù)靶器官作用強(qiáng);另外,對(duì)血糖、血脂代謝無不良影響。除了降壓作用,還有研究證實(shí)替米沙坦可以提高脂聯(lián)素水平,從而提高2型糖尿病患者的胰島素敏感性。本研究中選擇替米沙坦與卡維地洛配伍,降壓作用顯著,且不良反應(yīng)發(fā)生率低,而且對(duì)心、腎有協(xié)同保護(hù)作用。吲噠帕胺屬于噻嗪樣利尿劑,與噻嗪類利尿劑比較,吲達(dá)帕胺的側(cè)鏈?zhǔn)?-甲基-二氫吲哚環(huán),這使吲達(dá)帕胺具有高脂溶性、半衰期長(zhǎng)和舒血管的獨(dú)特作用。另外,吲達(dá)帕胺不影響脂類及碳水化合物代謝。既往SHEP研究證實(shí):利尿劑可以使老年收縮期高血壓患者腦卒中發(fā)生率降低36%。本研究選用的吲達(dá)帕胺不僅可以減輕水鈉潴留,而且可以其擴(kuò)管作用可以使血壓進(jìn)一步降低。本研究證實(shí),上述藥物的不同組合療效相當(dāng),2組患者降壓治療的總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2種方案對(duì)肝功能、腎功能、血糖和血脂等指標(biāo)無明顯影響。有關(guān)不良反應(yīng)觀察發(fā)現(xiàn),2組患者的血鉀均出現(xiàn)了不同程度異常,這可能與替米沙坦的保鉀作用及吲達(dá)帕胺的排鉀作用有關(guān)。另外,吲噠帕胺組出現(xiàn)血尿酸升高。綜合2種方案的治療效果和安全性比較,卡維地洛聯(lián)合替米沙坦組不良反應(yīng)發(fā)生率低,2組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。除了有效的藥物治療,不良生活方式的改善在頑固性高血壓的成功治療中亦起到重要的作用。適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)控制體質(zhì)量、減少鈉鹽及膽固醇