高同型半胱氨酸血癥研究進(jìn)展

高同型半胱氨酸血癥研究進(jìn)展

同樣的半胱氨酸（hcy）是體內(nèi)三種含硫氨基酸的藥物之一。這是蛋氨酸和半胱氨酸代謝的重要中間產(chǎn)物。正?？崭?fàn)顟B(tài)下,Hcy血漿濃度為5~15μmol/L(通常指總Hcy濃度),遺傳或獲得性因素使得Hcy濃度持續(xù)高于正常值,即稱為“高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia,HHcy)”。近年來大量研究證實(shí)同型半胱氨酸水平升高與心腦血管疾病、外周血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、糖尿病、妊娠高血壓綜合征、肝硬化、慢性腎病等疾病高度相關(guān)。本文就近年來有關(guān)HHcy的發(fā)病機(jī)制和治療研究進(jìn)展綜述如下。一、hecy總結(jié)(一)%30%自身與其他硫醇化合物形成異二聚體由飲食中攝取的蛋氨酸在三磷酸腺苷作用下先形成S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine,SAM),再經(jīng)甲基轉(zhuǎn)移酶作用形成S-腺苷Hcy(S-adenosylhomocysteine,SAH),然后脫去腺苷變成Hcy。70%~80%的Hcy在血中以二價(jià)形式結(jié)合于以白蛋白為主的血漿蛋白;20%~30%自身結(jié)合成二聚物Hcy或與其他硫醇化合物結(jié)合形成異二聚體;還有1%~2%以游離形式存在。Hcy是由蛋氨酸去甲基生成的一種含硫氨基酸,在體內(nèi)的代謝共有四種途徑,其中可以通過前兩種途徑再甲基化生成蛋氨酸,構(gòu)成蛋氨酸循環(huán):(1)Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下,以維生素B12為輔因子,以N5-甲基四氫葉酸為甲基供體,甲基化生成蛋氨酸。這一過程可在所有體細(xì)胞中進(jìn)行。以維生素B2為輔酶的亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR),催化N5,N10-甲基四氫葉酸形成N5-甲基四氫葉酸參與Hcy再甲基化;(2)以甜菜堿為甲基供體,在甜菜堿-高半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(BHMT)參與下,再次甲基化生成蛋氨酸及二甲基甘氨酸。這一過程在肝臟和腎臟細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行;(3)Hcy與絲氨酸在β-胱硫醚合成酶(CBS)催化下,以維生素B6為輔因子,生成胱硫醚;(4)Hcy直接釋放到細(xì)胞外液。如圖1所示,Hcy代謝通路的任一環(huán)節(jié)發(fā)生異常,即可能導(dǎo)致Hcy轉(zhuǎn)化受阻而在體內(nèi)積蓄,最終形成HHcy。(二)影響血漿hy濃度的因素1.血管相關(guān)妊娠并發(fā)癥Hcy代謝的某些關(guān)鍵酶,如MTHFR、CBS,由于遺傳因素導(dǎo)致基因缺陷,酶活性降低,Hcy代謝障礙,從而產(chǎn)生HHcy。其中MTHFR基因突變最常見于C677T點(diǎn)突變,CBS基因突變,以位于287密碼子的844ins68bp和位于307密碼子的C919A最常見(Pezzini等.2002)。但HHcy導(dǎo)致的血管相關(guān)妊娠并發(fā)癥是由于MTHFRA1298C點(diǎn)突變,而非MTHFRC677T突變所致(Klai等.2011)。另外,內(nèi)皮一氧化氮合酶(endothelialnitricoxidesynthase,eNOS)基因突變也會導(dǎo)致HHcy。MTHFRC677T和eNOSG894T基因型的個(gè)體,即使補(bǔ)充葉酸使葉酸的血漿濃度達(dá)正常范圍,仍然會出現(xiàn)HHcy(Ferlazzo等.2011,Crider等.2011)。也有報(bào)道,MTHFRC677T和MTHFD1G1958A基因型的癲癇患者在應(yīng)用抗癲癇藥治療期間更易導(dǎo)致血漿Hcy水平升高。2.血漿hcy的變化Hcy代謝過程所需的輔因子葉酸、維生素B6、維生素B12會影響Hcy代謝關(guān)鍵酶的活性,從而調(diào)控Hcy的代謝轉(zhuǎn)化。如果這些因素發(fā)生障礙也可以導(dǎo)致HHcy。Remacha等的研究結(jié)果顯示B族維生素不足的現(xiàn)象在HHcy和血栓栓塞患者中普遍存在,這些患者體內(nèi)維生素的吸收障礙,可能是導(dǎo)致HHcy的原因,其治療應(yīng)從腸外進(jìn)行維生素補(bǔ)充為主。某些不健康的飲食習(xí)慣也會引起血漿Hcy濃度升高。例如大量飲酒,可引起維生素的腸吸收功能障礙,肝臟攝入減少,加之隨尿液排出量的增加,導(dǎo)致維生素B12、葉酸和磷酸吡哆醛缺乏,最終引起HHcy(Cylwik等.2011);吸煙者由于傾向于吃葉酸含量不足的水果和蔬菜,引起體內(nèi)葉酸缺乏,Hcy濃度升高(Okumura等.2011);甚至被動吸煙的人群血漿Hcy水平也顯著升高(Kim等.2010)。此外,遺傳因素可能影響飲酒和吸煙對血漿Hcy含量的影響程度(Huang等.2011)。此外,大量飲用咖啡、茶、軟飲料也會引起血漿Hcy濃度升高(Dworzański等.2011)。3.老年人血漿hcy濃度的變化研究發(fā)現(xiàn),Hcy隨年齡增長而升高,這是由于體內(nèi)維生素B6、B12停留時(shí)間與年齡呈負(fù)相關(guān)(Leary等.2011),同時(shí)也與老年人的與Hcy代謝相關(guān)一些相關(guān)酶活性的降低(Gartler等.1981)、腎功能減退(Brattstr?m等.1994)、激素的改變(Hak等.2000)有關(guān)系。男性血漿Hcy濃度高于女性,且男性的HHcy的患病率也明顯高于女性(Kim等.2010)。女性絕經(jīng)后血漿Hcy濃度高于絕經(jīng)前,提示Hcy與雌激素水平變化有關(guān)(Hak等.2000)。4.血漿hcy水平腎功能衰竭、甲狀腺功能減退、嚴(yán)重貧血、嚴(yán)重硬皮病、惡性腫瘤等疾病以及應(yīng)用氨甲喋呤、一氧化氮、抗癲癇藥、利尿藥、煙酸等藥物可致血漿Hcy水平升高。二、不同給藥方案對血漿hcy的影響HHcy與許多疾病密切相關(guān),在一定程度上降低血漿Hcy水平可緩解HHcy導(dǎo)致的組織器官病變損傷,從而為相關(guān)疾病的防治提供新策略。近年來,針對HHcy的治療主要有如下幾個(gè)方面的進(jìn)展:(一)藥物治療1.B族維生素相關(guān)治療:Hcy可在蛋氨酸合成酶和亞甲基四氫葉酸還原酶的催化下,轉(zhuǎn)化為蛋氨酸和四氫葉酸,這個(gè)再甲基化過程需要葉酸及維生素B6、B12的參與(Loscalzo等.2006,Ebbing等.2008)。同型半胱氨酸水平與葉酸、維生素B12和維生素B6水平呈負(fù)相關(guān)。B族維生素相關(guān)治療策略已經(jīng)廣泛被臨床所應(yīng)用。(1)葉酸:近年來,大量研究報(bào)道葉酸有效降低血漿Hcy濃度。葉酸被認(rèn)為是目前HHcy導(dǎo)致的血管疾病的潛在治療藥物之一。Samman等為32名男性隨機(jī)雙盲給予水果和蔬菜飲食15周,結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿葉酸濃度從24.5±10.0μmol/L上升至44.9±16.9μmol/L,而血漿Hcy濃度則從8.5±1.5μmol/L降至7.6±1.5μmol/L,兩者相比差異有顯著性,兩者濃度呈負(fù)相關(guān)。我們研究室(Wang等,2005)通過研究40名HHcy患者和38名Hcy水平正常者,結(jié)果顯示HHcy患者的單核細(xì)胞分泌的趨化因子-1(MCP-1)和白細(xì)胞介素-8(IL-8)顯著高于正常受試者,給予HHcy患者0.8mg/d葉酸治療6個(gè)月后,血漿Hcy水平顯著降低,并且MCP-1和IL-8水平也被顯著下調(diào)。Cotlarciuc等實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了補(bǔ)充葉酸具有顯著降低血漿總Hcy水平的作用,同時(shí)提示葉酸降低血漿Hcy水平的實(shí)際療效與遺傳因素關(guān)系密切,但年齡或飲食習(xí)慣對其沒有影響。葉酸通過降低血漿Hcy濃度,從而預(yù)防和治療HHcy所致的心血管疾病,但是在腎臟方面的作用機(jī)制直到今年才有報(bào)道。Hwang等的研究表明,5-甲基四氫葉酸通過抑制腎臟NADPH氧化酶,有效減少Hcy介導(dǎo)的超氧陰離子產(chǎn)生,從而保護(hù)腎臟免受氧化應(yīng)激的損害。同時(shí),HHcy實(shí)驗(yàn)鼠腎臟的促氧化應(yīng)激的黃嘌呤氧化酶活性的增強(qiáng)、而抗氧化應(yīng)激的超氧化物歧化酶活性的降低,也可導(dǎo)致腎臟超氧陰離子水平升高,補(bǔ)充葉酸可以降低黃嘌呤氧化酶的活性、恢復(fù)超氧化物歧化酶的活性,減少了超氧陰離子產(chǎn)生,最終保護(hù)腎臟。近年來,徐希平等人研發(fā)出全球第一個(gè)獲準(zhǔn)治療Hcy升高的藥物——依那普利葉酸片(依葉片)。孫寧玲等(2009)給予697例原發(fā)性高血壓患者分別應(yīng)用依那普利加葉酸(自由聯(lián)合方案)與依那普利葉酸片(固定復(fù)方制劑)治療,比較二者療效,結(jié)果顯示固定復(fù)方制劑依葉片具有更好的控制H型高血壓(伴隨Hcy升高的高血壓)患者Hcy的療效,是降低H型高血壓患者血漿Hcy水平的最佳方案。(2)維生素B6、B12:單獨(dú)使用維生素B6、B12,其降低血漿Hcy的作用并不明顯,只有同時(shí)應(yīng)用葉酸時(shí)才能顯著降低血漿Hcy水平。Narin等將高蛋氨酸飲食引起HHcy的40只實(shí)驗(yàn)兔,隨機(jī)分成四組,分別給予蛋氨酸100mg/kg/day、蛋氨酸100mg/kg/day加維生素B630mg/kg/day、蛋氨酸100mg/kg/day加維生素B1280mg/kg/day、蛋氨酸100mg/kg/day加葉酸20μg/kg,2個(gè)月后進(jìn)行觀察。結(jié)果顯示單獨(dú)使用葉酸能明顯降低血漿Hcy濃度;單獨(dú)應(yīng)用維生素B12或B6都效果不明顯。維生素B6、B12、B2若與葉酸聯(lián)合應(yīng)用則降低血漿Hcy效果更佳(Moat等.2003,Anderson等.2004)。Ka?uzna等(2011)對尿中Hcy水平升高的孤獨(dú)癥孩子補(bǔ)充B族維生素治療的研究結(jié)果也支持上述結(jié)論。因此,對于維生素缺乏所致的HHcy患者,目前臨床中多聯(lián)合使用維生素B6、B12和葉酸進(jìn)行治療。Bibi等在臨床研究中發(fā)現(xiàn),伴隨HHcy的妊娠期女性出現(xiàn)平均動脈壓升高、蛋白尿、早產(chǎn)、出生胎兒體重低等現(xiàn)象。聯(lián)合補(bǔ)充葉酸、VB12、VB6可以明顯降低血漿Hcy水平從而避免以上體征的出現(xiàn)。另有研究結(jié)果提示,補(bǔ)充B族維生素可能更適用于由于飲食及不良習(xí)慣導(dǎo)致的維生素缺乏所致HHcy的治療,雖然對于遺傳因素引起的HHcy也有治療作用,但效果不如前者明顯。2.甜菜堿:甜菜堿(betaine)是作為甲基供體而參與Hcy的再甲基化途徑。Steenge等將輕度HHcy患者隨機(jī)分成3組,每組分別給予甜菜堿6g/d、葉酸800μg/d和安慰劑6g/d,治療6周后發(fā)現(xiàn)甜菜堿組空腹血漿Hcy降低了1.8μmol/L;葉酸組降低了2.7μmol/L;蛋氨酸負(fù)荷6小時(shí)后甜菜堿組的Hcy降低了40%,并使血漿Hcy濃度24小時(shí)處于較低水平;葉酸組對蛋氨酸負(fù)荷后的血漿Hcy水平無影響。結(jié)果提示:甜菜堿在降空腹血漿Hcy濃度方面效果不如葉酸,但在蛋氨酸負(fù)荷后,其效應(yīng)明顯優(yōu)于葉酸。而空腹HHcy和蛋氨酸負(fù)荷HHcy都是誘發(fā)心血管病的危險(xiǎn)因子。Sledzinski等分別對16位減肥手術(shù)后的患者和10位體重指數(shù)正常的健康人研究發(fā)現(xiàn),16位減肥手術(shù)后伴有HHcy者的甜菜堿濃度偏低,兩組都分別補(bǔ)充甜菜堿、葉酸和維生素B12,結(jié)果顯示補(bǔ)充維生素組的患者對血漿Hcy濃度無影響,而補(bǔ)充甜菜堿組的患者Hcy的濃度明顯降低,提示減肥手術(shù)后甜菜堿缺乏可能是導(dǎo)致其HHcy的主要原因。3.其他藥物(1)阿托伐他汀:大量研究報(bào)道阿托伐他汀(atorvastatin)可以抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)的功能障礙和凋亡,降低血漿總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、極低密度脂蛋白-膽固醇(VLDL-C)水平,從而延緩動脈粥樣硬化的發(fā)病。Bhandari等給予小鼠蛋氨酸(1g/kg)喂養(yǎng)30天,小鼠血漿中Hcy、TC、LDL-C、VLDL-C、TGs水平顯著升高,HDL-C水平顯著降低。給予阿托伐他汀(0.2mg/kg)后,能夠顯著降低小鼠血漿Hcy、TC、LDL-C、VLDL-C、TGs水平,同時(shí)上調(diào)HDL-C水平。提示阿托伐他汀除具有降低血脂效應(yīng)外,還能夠下調(diào)血漿Hcy水平。Bao等研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀抑制Hcy導(dǎo)致的內(nèi)皮祖細(xì)胞的功能障礙和凋亡。研究者將EPCs分為六組,三組分別用0、50、和500μmol/LHcy處理,另外三組分別用0.1、1和10μmol/L阿托伐他汀預(yù)處理,檢測EPCs的增殖、遷移、體外血管生成活性和細(xì)胞凋亡率。結(jié)果顯示,Hcy降低EPCs的增殖、遷移和體外血管生成能力,造成活性氧積累、NADPH氧化酶激活,并減少了NO的釋放,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡;而用阿托伐他汀預(yù)處理組,Hcy對EPC的損傷明顯減弱。這可能與阿托伐他汀抑制Hcy引起的細(xì)胞氧化應(yīng)激、上調(diào)Akt/eNOS、下調(diào)p38MAPK/caspase-3信號通路有關(guān)。(2)異黃酮:大豆異黃酮(soyisoflavones)是大豆等豆科植物生長過程中形成的次生代謝物。迄今為止,已知大豆中的異黃酮共有12種異構(gòu)體,其中3種為苷元形式,即染料木素(genistein)、大豆黃素(daidzein)和黃豆黃素(glycitein),其余9種為葡糖苷形式。大豆中大豆異黃酮的含量僅為千分之幾,其中97%~98%以糖苷形式存在,苷元形式存在的僅占2%~3%。近年來研究證實(shí),大豆異黃酮具有預(yù)防心血管疾病、預(yù)防婦女更年期綜合征、抗腫瘤、抗炎等方面的作用。異黃酮對Hcy損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞具有顯著保護(hù)作用,可以抑制Hcy所致的細(xì)胞毒性、凋亡、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、DNA損傷和神經(jīng)毒性作用。2010年,Park等分別用不同劑量的異黃酮培養(yǎng)已經(jīng)過Hcy培養(yǎng)的SH-SY5Y人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞,檢測添加異黃酮前后的細(xì)胞生存力。結(jié)果顯示Hcy顯著增加了細(xì)胞內(nèi)S-腺苷Hcy(SAH)濃度、增加DNA損傷。染料木素和大豆黃素明顯抑制Hcy引起的DNA損傷,但對于升高的SAH濃度則無影響。異黃酮的這種效應(yīng)與其促使糖原合酶激酶-3β失活、增加絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶活化等機(jī)制有關(guān)。(3)咖啡酸:咖啡酸(caffeicacid)又名3,4-二羥基肉桂酸,是丹參的活性成分之一,為植物藥中提取的天然化合物。我們研究室最近研究結(jié)果表明:小鼠尾靜脈注射Hcy(50mg/kg)能夠顯著促進(jìn)腦靜脈內(nèi)白細(xì)胞的滾動和粘附。如提前注射咖啡酸(10mg/kg),咖啡酸通過降低白細(xì)胞的活化和粘附分子的表達(dá),繼而抑制HHcy加速的小鼠腦靜脈中白細(xì)胞滾動和粘附,這些結(jié)果提示給予咖啡酸可能成為HHcy的治療新策略。(4)中藥治療:目前,隨著對HHcy的認(rèn)識及相關(guān)疾病的深入研究,中藥對HHcy良好的防治作用逐步引起關(guān)注(吳瑞華等.2011)。孟曉嶸等將59例2型糖尿病(T2DM)患者隨機(jī)分為對照組與治療組。對照組29例患者在糖尿病飲食、運(yùn)動等基礎(chǔ)治療同時(shí),加用美吡噠與二甲雙胍;中藥組30例在對照組治療基礎(chǔ)上加用中藥健脾化痰方(黃芪、黨參、蒼術(shù)、煮半夏、皂刺、天竺黃、膽南星、山楂、絞股藍(lán)、荷葉)治療。兩組患者治療后,Hcy水平均降低,且中藥組療效更有明顯優(yōu)勢;但降血糖方面兩者無顯著性差異。下面簡要介紹新近研發(fā)的幾種中藥:①人參皂苷Rb1:2011年,Lan等首次發(fā)現(xiàn)人參的主要活性成分人參皂苷Rb1(ginsenosideRb1)能夠顯著減弱HHcy的內(nèi)皮損傷作用。通過硝酸鹽還原酶的方法顯示,Rb1劑量依賴性逆轉(zhuǎn)Hcy導(dǎo)致的NO釋放減少;激活eNOS的絲氨酸-1177位點(diǎn)和Akt的絲氨酸-473位點(diǎn)發(fā)生磷酸化,抑制eNOS的蘇氨酸-473位點(diǎn)磷酸化。Rb1引起的eNOS絲氨酸-1177位點(diǎn)磷酸化可以被沃特曼寧、PI3K抑制劑或Akt抑制劑SH-5所完全翻轉(zhuǎn),也可以被PKC激活劑12-十四酸佛波酯-13-乙酸鹽(PMA)所部分翻轉(zhuǎn)。提示Rb1通過對PI3K/Akt信號通路的激活和對PKC通路的抑制作用而改善HHcy所致的內(nèi)皮損傷,這些結(jié)果為尋找防治HHcy引起的心血管疾病提供了新策略和新途徑。②通心絡(luò):近年來,大量研究報(bào)道中國傳統(tǒng)藥物通心絡(luò)具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用,目前臨床上常用于冠心病、心絞痛等疾病的治療。Liang等研究顯示,通心絡(luò)上調(diào)eNOS表達(dá)、激活PI-3K/Akt/HIF-依賴的信號途徑而增加NO釋放,從而改善血管內(nèi)皮功能,減輕HHcy對血管內(nèi)皮的損傷。此結(jié)果提示通心絡(luò)可能用于防治HHcy引起的心血管疾病的內(nèi)皮損傷。(二)Hcy生物效應(yīng)拮抗劑——?；撬崤；撬?taurine)是Hcy代謝的終末產(chǎn)物之一。新近研究發(fā)現(xiàn)其具有如下功能:(1)抑制Hcy所致的線粒體還原型細(xì)胞色素C的漏出;(2)調(diào)節(jié)Hcy誘導(dǎo)的線粒體呼吸鏈的電子傳遞異常,抑制氧自由基的產(chǎn)生和釋放,拮抗Hcy引起的組織和細(xì)胞損傷;(3)調(diào)節(jié)Hcy誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致的蛋白折疊和修飾異常;(4)抑制Hcy誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷、平滑肌細(xì)胞增殖和心肌細(xì)胞功能障礙(Chang等.2004)。Zulli等將3月齡雄性新西蘭白兔隨機(jī)分成3組,分組方案如下:a組:正常飲食對照組;b組:正常飲食并在食料中增加0.5%膽固醇、1.0%蛋氨酸和5.0%花生油;c組:正常飲食并在食料中增加0.5%膽固醇、1.0%蛋氨酸、2.5%?；撬岷?.0%花生油。3組分別喂食4周后,測各組血漿蛋氨酸、Hcy、?；撬?、脂質(zhì)、硫醇等濃度。結(jié)果顯示:?；撬犸@著下調(diào)血漿蛋氨酸水平;完全抑制總Hcy(tHcy)水平的升高。說明補(bǔ)充?；撬峥赡芤种艸Hcy和高蛋氨酸血癥的發(fā)展,并且抑制高脂飲食對血漿tHcy和蛋氨酸水平的影響。?；撬崾荋cy生物學(xué)效應(yīng)的內(nèi)源性拮抗劑。它具有造價(jià)低廉、無明顯的毒副作用,口服吸收完全的優(yōu)點(diǎn),現(xiàn)已廣泛用于食品和乳品安全添加劑。對HHcy的易感人群給予含?；撬崾称坊蝻嬃?可能對HHcy引起的細(xì)胞損傷有預(yù)防作用,也可減輕HHcy病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理負(fù)擔(dān)。(三)基因治療HHcy的一個(gè)很重要的形成機(jī)制是遺傳因素,代謝關(guān)鍵酶的遺傳缺陷或基因突變均可導(dǎo)致血漿Hcy水平升高。如前述,雖然補(bǔ)充葉酸對基因缺陷導(dǎo)致的HHcy有弱的改善作用,但對于代謝酶缺乏所致的HHcy,基因治療將是最根本和最有效的方法?；A(chǔ)研究證明:CBS的基因突變以位于287密碼子844ins68hp和位于307密碼子的C919A最常見,CBS活性減低,產(chǎn)生HHcy(Pezzini等.2002)。MTHFR基因突變最常見于C677T點(diǎn)突變,定位于染色體1P36.3上的MTHFR基因,具有防止Hcy積聚的作用。當(dāng)?shù)?77位核苷酸C轉(zhuǎn)換為T時(shí),該酶耐熱性及活性下降,其編碼的丙氨酸被頡氨酸替代,降低血液葉酸濃度和紅細(xì)胞數(shù),造成血漿Hcy濃度升高。然而,在葉酸降低血漿Hcy水平的相關(guān)遺傳因素中,另有研究者認(rèn)為這種效應(yīng)與目前了解較多的MTHFRC677T位點(diǎn)突變沒有關(guān)聯(lián),故確切機(jī)制還需要進(jìn)一步的相關(guān)研究證實(shí)。關(guān)于基因治療的實(shí)施情況是:目前對于HHcy基因治療由于各方面原因而進(jìn)展比較緩慢,需要開展更多的相關(guān)研究以論證其實(shí)際的臨床應(yīng)用可行性。(四)HHcy治療可能存在的問題1.針對藥物治療可能存在的問題:目前很多研究是基于小樣本的臨床研究,尚缺乏大規(guī)模、多中心雙盲對照的臨床研究來證實(shí)目前研究結(jié)果的可信度;再者,藥物劑量、治療后的遠(yuǎn)期效果及停藥后有無反復(fù)等,尚待進(jìn)一步觀察和研究。(1) 針對應(yīng)用B族維生素治療的問題:葉酸、維生素B6、B12的合適劑量目前尚存在爭議。Tamadon等為了研究葉酸劑量和療效的關(guān)系,將31位血液透析病人隨機(jī)分成四組,分別給予2、5、10、15mg/d葉酸四周,檢測每周治療前后血漿Hcy的濃度。結(jié)果顯示,每組病人在治療后血漿Hcy濃度都明顯下降,且不同劑量組在降低程度上并無顯著性差異。提示可能2mg/d的劑量已經(jīng)足夠,不需要再給予高劑量治療。大多數(shù)HHcy患者僅伴隨一種維生素的缺乏,三種維生素同時(shí)缺乏極為罕見(B?naa等.2006)。若不加區(qū)分地給予不同患者相同水平的用藥,可引起患者體內(nèi)處于正常范圍的維生素水平升