國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)及監(jiān)管現(xiàn)狀

國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的開(kāi)展趨勢(shì)及監(jiān)管現(xiàn)狀1精選ppt重點(diǎn)議題國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的開(kāi)展趨勢(shì)國(guó)內(nèi)外原料藥和制劑的注冊(cè)方式EDQM簡(jiǎn)介EMEA簡(jiǎn)介ICH/VICH簡(jiǎn)介FDA簡(jiǎn)介原料藥注冊(cè)程序國(guó)內(nèi)外原料藥的現(xiàn)場(chǎng)檢查要求2精選ppt國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的開(kāi)展趨勢(shì)仿制藥全球時(shí)機(jī)地域與經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)?先進(jìn)興旺國(guó)家的人口老齡化?開(kāi)展中國(guó)家的經(jīng)濟(jì)與人口增長(zhǎng)加上老齡化醫(yī)療保健經(jīng)費(fèi)壓縮的政治壓力逐漸導(dǎo)致更加有利的立法和規(guī)定來(lái)支持仿制藥生產(chǎn)和使用名列前幾位的仿制藥公司整合：現(xiàn)今巨大的全球公司提升了對(duì)仿制藥的信心原料藥市場(chǎng)在今后5-10年中將會(huì)有5-10%數(shù)量上的增長(zhǎng)，但是由于日益劇烈的競(jìng)爭(zhēng)只有1-2%價(jià)值上的增長(zhǎng)3精選ppt國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的開(kāi)展趨勢(shì)全球制藥業(yè)的循環(huán)往復(fù)開(kāi)展特點(diǎn)全球制藥業(yè)的波動(dòng)性?2006-2021年期間許多銷(xiāo)售規(guī)模很到的產(chǎn)品在主要市場(chǎng)都失去了獨(dú)家保護(hù)?來(lái)自于已建立和正在成長(zhǎng)的印度公司將參加分享市場(chǎng)的循環(huán)，中國(guó)也正在參加4精選ppt國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的開(kāi)展趨勢(shì)2006-2021年度不同區(qū)域年平均市場(chǎng)增長(zhǎng)美國(guó)市場(chǎng)增長(zhǎng)8-9%〔2005年為5-6%〕，全球市場(chǎng)年增長(zhǎng)43%。歐盟市場(chǎng)增長(zhǎng)4-5%〔2005年為4-5%〕，降低05%個(gè)百分點(diǎn)。中國(guó)市場(chǎng)增長(zhǎng)為17-18%，到達(dá)130-140億美元印度國(guó)內(nèi)市場(chǎng)在數(shù)量上每年增長(zhǎng)8-9%。5精選ppt國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的開(kāi)展趨勢(shì)藥品市場(chǎng)增長(zhǎng)預(yù)測(cè)現(xiàn)在起到2021年，全球平均每年的藥品銷(xiāo)售增長(zhǎng)率為4-7%。市場(chǎng)價(jià)值將超出9750億美元。整體市場(chǎng)增長(zhǎng)率處于個(gè)歷史上緩慢增長(zhǎng)期。美國(guó)市場(chǎng)2021年為4.5%的增長(zhǎng)，2021年的增長(zhǎng)為3-5%。受經(jīng)濟(jì)危機(jī)影響，藥品需要自行支出的國(guó)家諸如俄羅斯、墨西哥、韓國(guó)等增長(zhǎng)速度大幅度下滑，藥品主要由政府支出的國(guó)家諸如德國(guó)、日本、西班牙的增長(zhǎng)速度受影響較小。6精選ppt國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的開(kāi)展趨勢(shì)藥品市場(chǎng)增長(zhǎng)預(yù)測(cè)中國(guó)市場(chǎng)繼續(xù)保持每年20%以上的市場(chǎng)增長(zhǎng)，現(xiàn)在起到2103年，中國(guó)藥品市場(chǎng)將為世界藥品市場(chǎng)增長(zhǎng)奉獻(xiàn)21%。七個(gè)藥品市場(chǎng)增長(zhǎng)國(guó)為：巴西、俄羅斯、中國(guó)、印度、墨西哥、韓國(guó)和土耳其。藥品市場(chǎng)增長(zhǎng)七國(guó)2021年整體增長(zhǎng)率為12-14%，今后5年為13-16%。7精選ppt國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的開(kāi)展趨勢(shì)向美歐市場(chǎng)供貨的競(jìng)爭(zhēng)印度公司瞄準(zhǔn)美歐市場(chǎng)中國(guó)經(jīng)常是印度供給鏈的一局部為數(shù)不多的私營(yíng)中國(guó)公司-落后于印度3-5年越來(lái)越多的新印度公司嘗試向美國(guó)客戶(hù)銷(xiāo)售更低本錢(qián)的原料藥和制劑產(chǎn)品美國(guó)客戶(hù)利用印度的供貨來(lái)從他們主要的制劑供給商那里獲取更好價(jià)格，而且必須尋找更低本錢(qián)的原料藥以保持競(jìng)爭(zhēng)力。競(jìng)爭(zhēng)結(jié)果導(dǎo)致：盈利受制于整個(gè)供給鏈，新進(jìn)者占有很小的制劑市場(chǎng)份額，促進(jìn)制劑外包8精選ppt國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的開(kāi)展趨勢(shì)

大藥廠應(yīng)對(duì)仿制藥競(jìng)爭(zhēng)：增加外包和合同研發(fā)與制造印度和中國(guó)原料藥/中間體生產(chǎn)廠家受益?zhèn)鹘y(tǒng)的美歐合同制造商遭遇風(fēng)險(xiǎn)對(duì)印度基于研發(fā)的傳統(tǒng)合同制造商有更大的長(zhǎng)期影響注重合同研發(fā)與制造的印度公司也許把重點(diǎn)從原料藥轉(zhuǎn)向仿制藥9精選ppt國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的開(kāi)展趨勢(shì)美國(guó)市場(chǎng)仿制藥業(yè)務(wù)成功要素產(chǎn)品儲(chǔ)藏銷(xiāo)售與推廣原料藥市場(chǎng)或商機(jī)速度和低本錢(qián)10精選ppt國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的開(kāi)展趨勢(shì)產(chǎn)品儲(chǔ)藏強(qiáng)勢(shì)的和增長(zhǎng)的具備競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品儲(chǔ)藏產(chǎn)品選擇：建立支持公司開(kāi)展戰(zhàn)略的產(chǎn)品儲(chǔ)藏，包括大藥、新藥產(chǎn)品，獨(dú)特藥專(zhuān)注研發(fā)加業(yè)務(wù)開(kāi)發(fā)和轉(zhuǎn)讓的執(zhí)行，以建立能及時(shí)批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品儲(chǔ)藏仿制藥公司可持續(xù)的市場(chǎng)領(lǐng)先源于高效運(yùn)行、內(nèi)部研發(fā)能力和高度擅長(zhǎng)原料藥采購(gòu)吸引人的產(chǎn)品儲(chǔ)藏可以加強(qiáng)現(xiàn)有產(chǎn)品的銷(xiāo)售11精選ppt國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的開(kāi)展趨勢(shì)銷(xiāo)售與推廣與當(dāng)?shù)乜蛻?hù)健全的關(guān)系，對(duì)客戶(hù)的了解和滿(mǎn)足客戶(hù)需求的能力在純粹的仿制藥市場(chǎng)上具備完善的產(chǎn)品上市運(yùn)行和進(jìn)出供給鏈的管理12精選ppt國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的開(kāi)展趨勢(shì)原料藥保持內(nèi)供原料藥或健全的采購(gòu)合作關(guān)系防止對(duì)原創(chuàng)藥廠和帶知識(shí)產(chǎn)權(quán)的仿制藥廠的侵權(quán)早做準(zhǔn)備，在獨(dú)家保護(hù)到期前7-10年完善注冊(cè)申報(bào)所需的技術(shù)包和支持?jǐn)?shù)據(jù)，并回復(fù)來(lái)自不同市場(chǎng)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的缺陷性高效運(yùn)行，內(nèi)供原料藥是克服或挑戰(zhàn)專(zhuān)利的一個(gè)具備競(jìng)爭(zhēng)力的選擇，有利于首個(gè)申報(bào)/首個(gè)上市和解決復(fù)雜的技術(shù)問(wèn)題內(nèi)供原料藥可以降低本錢(qián)13精選ppt國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的開(kāi)展趨勢(shì)原料藥-中國(guó)競(jìng)爭(zhēng)力中國(guó)在制劑進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)市場(chǎng)的準(zhǔn)備度方面落后印度3-7年，但是具備快速的原料藥增長(zhǎng)能力和增長(zhǎng)迅速的原料藥銷(xiāo)售。印度仿制藥公司朝制劑方面的整合促使原料藥需求流向中國(guó)中國(guó)是向印度提供中間體的供給商，有助于印度降低本錢(qián)提高競(jìng)爭(zhēng)力中國(guó)是一個(gè)成長(zhǎng)中的原料藥直銷(xiāo)標(biāo)準(zhǔn)市場(chǎng)的力量，特別是在簡(jiǎn)單產(chǎn)品、老產(chǎn)品以及發(fā)酵產(chǎn)品方面14精選ppt國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的開(kāi)展趨勢(shì)速度和低本錢(qián)低本錢(qián)是仿制藥業(yè)務(wù)模式的一個(gè)既定局部在競(jìng)爭(zhēng)方面有一定的重要性但是被過(guò)分夸大高本錢(qián)公司不具備競(jìng)爭(zhēng)力，但是低本錢(qián)公司不能僅依靠低本錢(qián)參與競(jìng)爭(zhēng)仿制速度對(duì)仿制藥市場(chǎng)是至關(guān)重要的15精選ppt國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的開(kāi)展趨勢(shì)原料藥是標(biāo)準(zhǔn)市場(chǎng)仿制藥競(jìng)爭(zhēng)力的根底具備內(nèi)部或外部的研發(fā)產(chǎn)品儲(chǔ)藏的原料藥合作伙伴的仿制藥公司具有較高的長(zhǎng)期增長(zhǎng)期望缺乏建立產(chǎn)品儲(chǔ)藏能力的仿制藥公司最可能需要并購(gòu)，并購(gòu)對(duì)象應(yīng)該是具備產(chǎn)品儲(chǔ)藏、較低的科研資源本錢(qián)、較強(qiáng)的標(biāo)準(zhǔn)能力和非侵權(quán)工藝開(kāi)發(fā)能力的優(yōu)良原料藥廠家缺乏內(nèi)供原料藥的仿制藥公司必須與健全的原料藥廠家結(jié)成盟約關(guān)系或引進(jìn)制劑注冊(cè)申報(bào)文件資料與印度/中國(guó)原料藥廠家不具備緊密合作關(guān)系的仿制藥公司不會(huì)有興旺的開(kāi)展前景16精選ppt國(guó)內(nèi)外原料藥注冊(cè)方式中國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)，獨(dú)立申報(bào)，獲得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)；歐洲附屬于制劑申報(bào)，EDMF文件和CEP程序，美國(guó)附屬于制劑申報(bào)，DMF文件17精選ppt歐洲藥管結(jié)構(gòu)與藥品注冊(cè)體制歐盟理事會(huì)官方藥品控制實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)歐洲理事會(huì)EDQM歐洲議會(huì)成員國(guó)藥管當(dāng)局歐洲藥典歐洲藥品評(píng)價(jià)署EMEA認(rèn)證與檢查歐洲委員會(huì)注冊(cè)發(fā)證檢查官方藥品控制實(shí)驗(yàn)室國(guó)家藥典?18精選ppt歐洲藥管結(jié)構(gòu)與藥品注冊(cè)體制上市許可申請(qǐng)〔MAA〕僅對(duì)制劑藥,不針對(duì)API3個(gè)申請(qǐng)程序集中程序互認(rèn)程序和非集中〔分散〕程序成員國(guó)程序19精選ppt歐洲藥管結(jié)構(gòu)與藥品注冊(cè)體制集中程序一份申請(qǐng)遞交EMEA由EC在EMEA評(píng)估結(jié)果根底之上授權(quán)一個(gè)MAH，在所有歐洲國(guó)家都有效。1MAH1MA特定的適用范圍：強(qiáng)制：AIDS、癌癥、神經(jīng)退化性疾病、糖尿病、免疫性疾病、病毒性疾病、疑難病等?？蛇x擇：從未上市的新物質(zhì)等20精選ppt歐洲藥管結(jié)構(gòu)與藥品注冊(cè)體制非集中程序?qū)λ袣W洲國(guó)家遞交相同的申請(qǐng)由一個(gè)歐洲國(guó)家進(jìn)行評(píng)估其它國(guó)家成認(rèn)評(píng)估結(jié)果，1MAH有xMA(證書(shū)可能一致)21精選ppt歐洲藥管結(jié)構(gòu)與藥品注冊(cè)體制成員國(guó)程序

適用于老的或者區(qū)域性的藥品在目標(biāo)國(guó)家各遞交一份申請(qǐng)?jiān)诿總€(gè)國(guó)家都要評(píng)估一次1個(gè)上市許可持有人可能有多個(gè)證書(shū)。1MAH持有xMA(證書(shū)可能不同)22精選pptFDA對(duì)要求的注冊(cè)管理NDA:新藥申請(qǐng)INDA:研究用新藥申請(qǐng)ANDA:簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)NADA:新動(dòng)物藥申請(qǐng)23精選pptFDA對(duì)要求的注冊(cè)管理NDA申請(qǐng):適用:新化合物用作藥用已批準(zhǔn)的藥增加適應(yīng)癥在美國(guó)第一次作為藥用改變劑型或給藥途徑.

24精選pptFDA對(duì)要求的注冊(cè)管理NDA申請(qǐng)程序:臨床前研究--INDA申請(qǐng)—臨床研究—NDA申請(qǐng)—批準(zhǔn)或拒絕臨床前研究:實(shí)驗(yàn)室研究和動(dòng)物研究—確定生物活性和平安性臨床研究:I期:20-80例健康人--平安性和劑量等;II期:100-300例病人—療效和副作用等;III期:1000-3000例病人—療效和副作用確證

25精選pptFDA對(duì)要求的注冊(cè)管理ANDA申請(qǐng):“仿制〞一種非專(zhuān)利藥.程序:ANDA申請(qǐng)–(等效性研究)–批準(zhǔn)或拒絕BA/BE:26精選pptFDA對(duì)要求的注冊(cè)管理原料藥信息:NDA/ANDA/INDA/NADA評(píng)價(jià)的重要局部

27精選ppt藥品進(jìn)入美國(guó)的程序與步驟A.原料藥美國(guó)代理人尋找;美國(guó)代理人對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)設(shè)施確實(shí)認(rèn);DMF制作與歸檔;終端用戶(hù)的尋找;終端用戶(hù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)設(shè)施確實(shí)認(rèn);終端用戶(hù)提起ANDA申請(qǐng);FDA審查DMF;FDA對(duì)生產(chǎn)設(shè)施的符合性檢查與483表;批準(zhǔn)與拒絕.

28精選ppt藥品進(jìn)入美國(guó)的程序與步驟

B.制劑藥

NDA程序:申請(qǐng)人申請(qǐng)/輔助申請(qǐng)

ANDA程序:申請(qǐng)人申請(qǐng)/輔助申請(qǐng)

29精選ppt藥品進(jìn)入美國(guó)的程序與步驟ANDA主要評(píng)價(jià)：化學(xué)與微生物學(xué)標(biāo)簽生物等效〔BE)法律沖突30精選ppt藥品進(jìn)入美國(guó)的程序與步驟對(duì)GENERIC的要求—與被仿制藥“一樣〞：活性成分劑型給藥途徑含量規(guī)格使用方法與條件標(biāo)簽31精選ppt藥品進(jìn)入美國(guó)的程序與步驟ANDA一般程序形式審查－－法律沖突審查－－受理－－化學(xué)與微生物學(xué)審查－－標(biāo)簽審查－－等效研究審查－－工廠GMP檢查－－批準(zhǔn)32精選ppt33精選pptEDQM簡(jiǎn)介34精選pptEDQM EuropeanDirectoratefortheQualityofMedicines， CouncilofEurope(Strasbourg) 歐洲議會(huì)歐洲藥品質(zhì)量管理局〔法國(guó)斯特拉斯堡市〕 35精選pptEDQM組織機(jī)構(gòu)圖局長(zhǎng)執(zhí)行理事會(huì)質(zhì)量保證I部：科學(xué)秘書(shū)II部：出版與數(shù)據(jù)庫(kù)III部：實(shí)驗(yàn)室IV部：OMCL網(wǎng)絡(luò)藥典評(píng)審?fù)饴?lián)：EMEA/ICH印刷出版電子出版理化檢驗(yàn)免疫/微生物檢驗(yàn)生物標(biāo)準(zhǔn)品OMCL網(wǎng)絡(luò)樣品接收/購(gòu)置/發(fā)放CRS/BRPCEP證書(shū)公共關(guān)系/圖書(shū)室翻譯內(nèi)務(wù)/財(cái)務(wù)秘書(shū)處36精選pptEDQM促進(jìn)成員國(guó)科學(xué)資源的利用；在自己的實(shí)驗(yàn)室〔OMCL〕內(nèi)證實(shí)分析方法建立藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)〔通那么，藥典正文〕，供EP藥典委員會(huì)使用保證標(biāo)準(zhǔn)為全世界通用，而各家又有其獨(dú)特雜質(zhì)含量新標(biāo)準(zhǔn)為所有人使用制備EPCRS37精選pptEDQM組織國(guó)際合作研究促進(jìn)動(dòng)物福利與WHO/FDA協(xié)調(diào)生物制品檢驗(yàn)方法與JP/USP協(xié)調(diào)國(guó)際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)發(fā)自己的檢驗(yàn)中心〔OMCL〕執(zhí)行CEP證書(shū)程序利用CEP，防止重復(fù)評(píng)估組織科學(xué)會(huì)議38精選pptEMEA簡(jiǎn)介39精選pptEMEA EuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts EuropeanUnion(London) 歐洲藥品評(píng)審局〔位于倫敦〕 主要職責(zé)：對(duì)歐盟成員國(guó)藥品銷(xiāo)售申請(qǐng)做出評(píng)估，向歐盟提供評(píng)審意見(jiàn)，以便簽發(fā)銷(xiāo)售證書(shū)，并協(xié)調(diào)成員國(guó)之間的爭(zhēng)議?！渤蓡T國(guó)內(nèi)，人用與獸用藥品〕40精選pptEMEA構(gòu)成EMEA管理委員會(huì)CPMPCVMPCOMP執(zhí)行理事秘書(shū)處CPMP：人用藥；CVMP：獸用藥；COMP：孤兒藥；41精選pptEMEA秘書(shū)處執(zhí)行理事財(cái)務(wù)部管理事務(wù)批準(zhǔn)后評(píng)價(jià)，人用藥批準(zhǔn)前評(píng)價(jià)，人用藥獸藥管理與檢查管理部EMEAEC效勞外聯(lián)與網(wǎng)絡(luò)42精選pptEMEA評(píng)估統(tǒng)一程序仲裁非統(tǒng)一程序協(xié)調(diào)醫(yī)藥糾紛協(xié)調(diào)成員國(guó)檢查向公司提出建議43精選pptEMEA合作伙伴EuropeanCommission各國(guó)管理當(dāng)局和專(zhuān)家EDQM44精選pptICH/VICH簡(jiǎn)介45精選pptICH/VICH簡(jiǎn)介定義：三方〔EU-日本-美國(guó)〕體系工程；目的：協(xié)調(diào)及統(tǒng)一藥品注冊(cè)的技術(shù)事宜；全稱(chēng)：InternationalCooperationonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationof(Veterinary)MedicinalProducts. 藥品〔獸藥〕注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)合作組織成立：1991年11月ICH；1996年4月VICH46精選pptICH/VICH工作目標(biāo)在法規(guī)管理局與工業(yè)界之間，就三方技術(shù)要求的差異性進(jìn)行的建設(shè)性對(duì)話(huà)；促進(jìn)更加廣泛的統(tǒng)一；不影響藥品平安性前提下，統(tǒng)一研發(fā)技術(shù)要求，增加人用、獸用、原材料來(lái)源；在三方領(lǐng)域內(nèi)為統(tǒng)一藥品注冊(cè)技術(shù)要求做出實(shí)質(zhì)性的建議；等等。47精選pptICH/VICH指導(dǎo)委員會(huì)〔SC〕成員EU歐盟USA日本2–4人2–4人2–4人觀察員澳洲，新西蘭，（1-3人）秘書(shū)處48精選pptICH/VICH組織結(jié)構(gòu)專(zhuān)家工作組質(zhì)量平安毒性臨床生物

抗菌劑耐藥性藥不眠癥生物蠕蟲(chóng)目標(biāo)動(dòng)物49精選pptFDA簡(jiǎn)介50精選pptFDA的任務(wù)及時(shí)審理新藥，從而促進(jìn)群眾健康

力求平安有效，從而保護(hù)群眾健康51精選pptFDA的使命1、公民健康機(jī)構(gòu)：食品、藥品、醫(yī)療器械

2、消費(fèi)者保護(hù)機(jī)構(gòu)：FDA管理的產(chǎn)品占美

國(guó)人年消費(fèi)的25％

3、執(zhí)法機(jī)構(gòu)：食品、藥品管理監(jiān)督，參與

海關(guān)管理52精選ppt原料藥注冊(cè)程序歐洲EDMF/ASMF歐洲藥物檔案，一個(gè)制劑一個(gè)申請(qǐng)分為公開(kāi)局部，保密局部按照CTD文件的格式進(jìn)行編寫(xiě)53精選ppt原料藥注冊(cè)程序歐洲CEP證書(shū)程序歐洲藥典適用性證書(shū)與EDMF相比，大大減少了管理負(fù)擔(dān)：只需集中申報(bào)、審閱一份文件；變動(dòng)更加容易：只需向一家管理機(jī)構(gòu)申報(bào)；便于對(duì)文件進(jìn)行微小變動(dòng)：每5年更新一次；減少了客戶(hù)的書(shū)面工作，省略了DMF缺陷信。54精選ppt美國(guó)DMF文件DMF〔drugmasterfile〕是由個(gè)人〔DMF持有人〕提交的FDA的資料，允許持有人能夠在申請(qǐng)INDA、NDA、ANDA等時(shí)可以引用DMF的內(nèi)容，或允許持有人授權(quán)給其它人作為FDA申請(qǐng)的支持文件而不必公開(kāi)其內(nèi)容。原料藥注冊(cè)程序55精選ppt原料藥注冊(cè)程序DMF是提交給FDA的、提供有關(guān)一種或多種人用藥的生產(chǎn)、處理、包裝和儲(chǔ)存過(guò)程中所使用的設(shè)施設(shè)備、工藝方法和物料用品的詳細(xì)機(jī)密資料的技術(shù)文件。法律或FDA規(guī)那么并不強(qiáng)制要求提交DMF，是否提交完全由持有人自行決定。DMF中的資料可用于支持INDA、NDA、ANDA、其他DMF、出口藥申請(qǐng)或?qū)ι鲜鑫募男抻喓脱a(bǔ)充。DMF也可以不公開(kāi)地結(jié)合進(jìn)新藥申請(qǐng)或補(bǔ)充中。56精選ppt原料藥注冊(cè)程序DMF并不能替代INDA、NDA、ANDA或出口藥申請(qǐng)。FDA不對(duì)其做出批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)的決定。只有在進(jìn)行IND、NDA、ANDA或出口藥申請(qǐng)審查時(shí)，F(xiàn)DA才對(duì)DMF的技術(shù)內(nèi)容進(jìn)行審查。57精選ppt原料藥的FDA申請(qǐng)與藥物檔案〔DMF〕原料藥申請(qǐng)遞交II型DMF。目前申請(qǐng)的文件編寫(xiě)采用CTD格式。DMF文件的根本內(nèi)容：〔1〕一般信息?！?〕生產(chǎn)?！?〕結(jié)構(gòu)確證。58精選ppt原料藥的FDA申請(qǐng)與藥物檔案〔DMF〕DMF文件的根本內(nèi)容：〔4〕原料藥控制〔5〕對(duì)照品〔6〕包裝容器和密封方式〔7〕穩(wěn)定性59精選ppt原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查要求

及常見(jiàn)問(wèn)題

60精選ppt主要議題現(xiàn)場(chǎng)檢查的程序現(xiàn)場(chǎng)檢查的檢查重點(diǎn)與檢查實(shí)踐現(xiàn)場(chǎng)檢查的常見(jiàn)問(wèn)題61精選pptFDA對(duì)原料藥檢查的依據(jù)對(duì)于非無(wú)菌原料藥和無(wú)菌原料藥的非無(wú)菌局部的現(xiàn)場(chǎng)檢查：Q7用于活性藥物成分(原料藥)的GMP指南

GuidanceforIndustry

Q7GoodManufacturingPractice

Guidancefor

ActivePharmaceuticalIngredients

62精選pptFDA對(duì)原料藥檢查的依據(jù)對(duì)于無(wú)菌原料藥無(wú)菌局部－－除菌過(guò)濾后CurrentGoodManufacturingPractice〔cGMP〕.發(fā)表在聯(lián)邦法規(guī)〔CodeofFederalRegulations)的第210和第211條款中.63精選ppt歐洲EDQM對(duì)原料藥檢查的依據(jù)對(duì)于非無(wú)菌原料藥和無(wú)菌原料藥的非無(wú)菌局部的現(xiàn)場(chǎng)檢查：Q7用于活性藥物成分(原料藥)的GMP指南

EUGMPTheRulesGoverningMedicinalProductsintheEuropeanUnionVolume4GoodManufacturingPracticeMedicinalProductsforHumanandVeterinaryUsePartII:BasicRequirementsforActiveSubstancesusedasStartingMaterials64精選ppt歐洲EDQM對(duì)原料藥檢查的依據(jù)對(duì)于無(wú)菌原料藥無(wú)菌局部－－除菌過(guò)濾后EUGMP附錄165精選ppt2021年歐洲EDQM檢查回憶不符合的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，2007年18%，2021年21%，2021年34%。這是在EDQM能力范圍內(nèi)，利用所有不同渠道的現(xiàn)有信息以及按照風(fēng)險(xiǎn)為本方法主評(píng)估，所鑒別出的具有不符合要求的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的結(jié)果。2021年審查了29個(gè)生產(chǎn)地〔16個(gè)在中國(guó)，10個(gè)在印度，2個(gè)在歐洲，1個(gè)在亞洲〕10個(gè)生產(chǎn)地點(diǎn)不符合要求CEP證書(shū)懸停：10個(gè)CEP文件停止審查：8個(gè)撤消CEP：2個(gè)66精選ppt檢查組成員美國(guó)FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查：

1或2名檢查員，4-5天

FDA每次派一位檢查官到我國(guó)原料藥廠進(jìn)行2－3日的檢查。近年來(lái)，改為每次派兩人(一位檢查官和一位藥物審查化學(xué)家或微生物學(xué)家)到藥廠進(jìn)行4－5日的檢查。

預(yù)備會(huì)議約2－3小時(shí)

現(xiàn)場(chǎng)檢查約2.5－3日

文件檢查約1－1.5日

總結(jié)會(huì)議約半天。67精選ppt檢查組成員歐洲EDQM現(xiàn)場(chǎng)檢查：歐洲藥典成員國(guó)內(nèi)的檢查：2名PhEur成員國(guó)檢查員+1名被檢查者所在國(guó)檢查員非歐洲藥典成員國(guó)的檢查：1或2名PhEur成員國(guó)檢查員+被檢查者所在國(guó)地方檢查員〔邀請(qǐng)參加〕1名EDQM證書(shū)處官員68精選ppt檢查時(shí)流程重大缺陷中止或取消證書(shū)通知相關(guān)部門(mén)現(xiàn)場(chǎng)檢查書(shū)面通知確認(rèn)安排確認(rèn)行程遞交SMF

檢查日程和文件實(shí)施檢查宣讀檢查發(fā)現(xiàn)確認(rèn)整改/正式缺陷信授予證明信通過(guò)69精選ppt執(zhí)行檢查〔首次會(huì)議〕第一天首次會(huì)議檢查官陳述檢查范圍和目的企業(yè)進(jìn)行公司整體介紹〔15分鐘〕－公司總體情況公司，包括歷史沿革；－公司GMP方面取得的成績(jī)；－被檢查產(chǎn)品的相關(guān)信息〔從原料的供給到成品的客戶(hù)的介紹，適當(dāng)包括硬件設(shè)施〕；確定檢查的日程和安排70精選ppt首次會(huì)議公司QA系統(tǒng)介紹〔45分鐘〕－公司的質(zhì)量管理系統(tǒng)，包括方針和意識(shí)等；－組織機(jī)構(gòu)及人員介紹〔包括資質(zhì)和培訓(xùn)〕；－原料，中間體，成品的放行程序介紹；－供給商審計(jì)和批準(zhǔn)的原那么，相關(guān)的取樣頻次；－文件和記錄〔與產(chǎn)品相關(guān)〕的說(shuō)明－驗(yàn)證方針；－投訴，召回的處理程序；－OOS結(jié)果和偏差結(jié)果的處理程序；－年度質(zhì)量回憶目前生產(chǎn)工藝流程介紹71精選ppt執(zhí)行檢查現(xiàn)場(chǎng)檢查〔物料倉(cāng)庫(kù)，公用設(shè)施，溶劑回收，生產(chǎn)一般區(qū)，潔凈區(qū)，實(shí)驗(yàn)室〕檢查員現(xiàn)場(chǎng)信息的收集方式a)記錄“日志〞〔筆記本〕b)照片〔人員、設(shè)備等〕c)文件副本72精選ppt執(zhí)行檢查一般情況下，檢查日程會(huì)包括每天的開(kāi)始和結(jié)束時(shí)間，午餐時(shí)間一般是1小時(shí)；檢查日程安排很緊，不排除延長(zhǎng)每日檢查時(shí)間的情況；檢查組每天檢查結(jié)束，一般情況會(huì)將當(dāng)日發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題與廠方溝通當(dāng)日檢查結(jié)束一般情況會(huì)告知明天的日程安排和檢查內(nèi)容檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的及時(shí)解決與整改整改報(bào)告的及時(shí)反響73精選ppt執(zhí)行檢查〔末次會(huì)議〕最后一天結(jié)束會(huì)議〔檢查員內(nèi)部碰頭會(huì)〕檢查員將宣布檢查缺陷；公司可就不能接受的提法提出異議和解釋,在雙方取得一致意見(jiàn)后，公司作出接受檢查結(jié)果的表態(tài)。檢查官的正式書(shū)面報(bào)告將在檢查結(jié)束后6周內(nèi)提供給廠方，后要求廠方提供整改報(bào)告。74精選ppt檢查重點(diǎn)與ICHQ7的符合性/EUGMP指南partII與CEP申請(qǐng)文件的符合性與CGMP的符合性，與申報(bào)DMF文件的一致性75精選pptFDA系統(tǒng)檢查法對(duì)于API，F(xiàn)DA現(xiàn)場(chǎng)檢查按照7356.002F〔APIPROCESSINSPECTION)指南執(zhí)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。六大系統(tǒng)包括：質(zhì)量系統(tǒng)，廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)，物料管理系統(tǒng)，生產(chǎn)系統(tǒng)，包裝與貼簽系統(tǒng)，實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)。76精選ppt質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容〔1〕產(chǎn)品質(zhì)量回憶〔至少每年一次〕1)SOP與具體內(nèi)容的逐項(xiàng)比照檢查；2〕對(duì)于具體的變更的回憶，核對(duì)變更記錄。3〕檢查回憶是否徹底，調(diào)查是否充分，是否有最終的結(jié)論77精選ppt質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容〔2〕投訴審查〔質(zhì)量與物料〕1〕審查臺(tái)帳，最近一年的，以及以前的記錄；2〕相應(yīng)品種投訴少，其它品種的審查；3〕根據(jù)臺(tái)帳，SOP查具體的處理記錄；4〕投訴SOP中的調(diào)查，解決的時(shí)間規(guī)定；5〕現(xiàn)場(chǎng)取證和解決問(wèn)題的相關(guān)記錄檢查；78精選ppt質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容〔3〕偏差處理1〕查重大偏差的記錄，調(diào)查報(bào)告，處理結(jié)果；2〕穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)失敗的處理；3〕出現(xiàn)偏差后的整改和預(yù)防性措施〔CAPA)4〕明確責(zé)任人，跟蹤偏差完成。79精選ppt質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容〔4〕變更控制1〕由投訴和偏差處理等信息，進(jìn)一步檢查變更控制；2〕變更后的評(píng)估，記錄，培訓(xùn)，跟蹤。3〕已經(jīng)發(fā)生變化，沒(méi)有履行變更控制程序。4〕公司地址的變更，廠房擴(kuò)建；平面圖的變更；文件的變更等情況的重視；80精選ppt質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容〔5〕重加工/返工1〕檢查確定的返工工藝；2〕實(shí)際是否發(fā)生返工；3〕重加工是否出現(xiàn)；4〕結(jié)合退貨成品的處理；81精選ppt質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容〔6〕退貨與銷(xiāo)毀1〕檢查物料倉(cāng)庫(kù)，退貨的位置，記錄，銷(xiāo)毀記錄；2〕成品的投訴后的退貨處理；82精選ppt質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容〔7〕不合格品管理1〕不合格物料；2〕不合格中間體；3〕不合格成品；4〕與投訴，退貨，召回，返工的結(jié)合檢查。83精選ppt質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容〔8〕培訓(xùn)/QU人員資格確認(rèn)1〕人員的職責(zé)以及人員資格的文件規(guī)定，特別是QA人員；2〕培訓(xùn)SOP中關(guān)于GMP的內(nèi)容要求〔每年持續(xù)〕，相應(yīng)記錄中GMP培訓(xùn)；3〕特定操作培訓(xùn)；4〕培訓(xùn)每年的逐步增加；5〕各種變更后的培訓(xùn)。84精選ppt質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容〔9〕自檢1〕自檢的依據(jù)，時(shí)間和方案；2〕自檢SOP及自檢人員的培訓(xùn)；3〕交叉自檢；4〕自檢的整改與CAPA；85精選ppt質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容〔10〕風(fēng)險(xiǎn)管理1〕風(fēng)險(xiǎn)的相應(yīng)SOP；2〕風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告；86精選ppt質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容〔11〕物料，中間產(chǎn)品，成品的放行1〕放行的SOP；2〕放行人員確實(shí)定與職責(zé)；3〕放行人員的委托函87精選ppt質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容〔12〕成品召回1〕召回的SOP；2〕模擬召回記錄；88精選ppt物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)〔1〕培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)起始物料，容器的標(biāo)識(shí)儲(chǔ)存條件〔溫濕度控制，防蟲(chóng)鼠〕所有APIs和物料的儲(chǔ)存，包括已返工物料，在待驗(yàn)狀態(tài)下直到經(jīng)檢驗(yàn)或測(cè)試并準(zhǔn)予放行代表性樣品的取樣，檢驗(yàn)或測(cè)試應(yīng)使用恰當(dāng)?shù)姆椒ú⑴c質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)照89精選ppt物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)〔2〕關(guān)鍵物料供給商的評(píng)價(jià)系統(tǒng)起始物料，中間體或容器不符合可接受要求判斷為不合格起始物料，中間體或容器的復(fù)驗(yàn)/復(fù)檢物料、容器先進(jìn)先出的原那么不合格物料的隔離和及時(shí)處理容器和密封物不應(yīng)釋放，起反響或吸附90精選ppt物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)〔3〕執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)API的批銷(xiāo)售記錄任何偏差的文件〔關(guān)鍵偏差的調(diào)查應(yīng)包含在質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)〕計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化工藝確實(shí)認(rèn)/驗(yàn)證和平安性用于API生產(chǎn)的工藝用水是否適用，包括水系統(tǒng)設(shè)計(jì)，維護(hù)，驗(yàn)證和運(yùn)行91精選ppt物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)〔4〕用于API生產(chǎn)的工藝用氣體是否適用〔例如用來(lái)噴入反響罐的氣體〕，包括氣體系統(tǒng)設(shè)計(jì)，維護(hù)，驗(yàn)證和運(yùn)行92精選ppt物料系統(tǒng)倉(cāng)庫(kù)現(xiàn)場(chǎng)檢查：1.防鼠設(shè)施；2.初驗(yàn)和取樣問(wèn)題，取樣SOP；3.產(chǎn)品的出入庫(kù)log；4.關(guān)于取樣證的核對(duì)；93精選ppt物料系統(tǒng)倉(cāng)庫(kù)現(xiàn)場(chǎng)〔續(xù)前〕：1.看各倉(cāng)庫(kù)的溫度計(jì)的位置和具體溫度標(biāo)準(zhǔn)，查校驗(yàn)的合格證；2.看物料標(biāo)簽是否有儲(chǔ)存特殊要求的物料，倉(cāng)庫(kù)的溫度分布圖；3.記錄成品批號(hào)，原料批號(hào)，查產(chǎn)品的COA；4.取樣間，清潔問(wèn)題，位置問(wèn)題；5.不合格品庫(kù)的位置；6.取樣工具的位置，維保，清潔問(wèn)題；7.提供近期的各倉(cāng)庫(kù)的溫度記錄；8.倉(cāng)庫(kù)的衛(wèi)生；94精選ppt物料系統(tǒng)溶劑儲(chǔ)存；溶劑回收系統(tǒng)；回收溶劑的批號(hào)，COA，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，使用位置；過(guò)濾器上的壓力表的檢查，溶劑分裝，清潔SOP；產(chǎn)品批號(hào)，尾料批號(hào)；95精選ppt廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)〔1〕設(shè)施系統(tǒng)清潔和維護(hù)設(shè)施布局，防止交叉污染的人流和物流用于高致敏物料〔如青霉素，β-內(nèi)酰胺類(lèi)，類(lèi)固醇類(lèi)，激素類(lèi)，細(xì)胞毒素類(lèi)等〕的專(zhuān)用區(qū)域或污染控制96精選ppt廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)〔2〕公用設(shè)施如蒸汽，氣體，壓縮空氣，加熱，通風(fēng)以及空氣調(diào)節(jié)應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)并進(jìn)行恰當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)照明，污水和垃圾處理，洗手和盥洗設(shè)施

執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)

廠房的衛(wèi)生，包括滅鼠劑，殺真菌劑，殺蟲(chóng)劑，清潔和消毒劑的使用

培訓(xùn)和人員資格確認(rèn)97精選ppt廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)〔3〕設(shè)備系統(tǒng)適宜的設(shè)備安裝，運(yùn)行，性能確認(rèn)符合預(yù)期用途的恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)，足夠大小以及適宜的位置在工藝條件下，設(shè)備外表不應(yīng)因起反響，釋放或者吸收物料而改變物料質(zhì)量設(shè)備〔如反響罐，儲(chǔ)罐〕和固定安裝的工藝管路應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)98精選ppt廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)〔4〕與設(shè)備操作有關(guān)的物質(zhì)〔如潤(rùn)滑劑，加熱液或冷卻劑〕不應(yīng)與起始物料，中間體，最終的APIs以及容器接觸應(yīng)審核清潔程序、清潔驗(yàn)證和消毒方法，以確認(rèn)殘留，微生物，適宜時(shí)內(nèi)毒素的污染已被減少到低于按科學(xué)方法建立的恰當(dāng)?shù)乃皆O(shè)備確認(rèn)，校準(zhǔn)和維護(hù)，包括計(jì)算機(jī)確認(rèn)/驗(yàn)證和平安99精選ppt廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)〔5〕用可追溯到已檢定標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行校驗(yàn)設(shè)備發(fā)生變更時(shí)的控制系統(tǒng)任何偏差的文件〔關(guān)鍵偏差的調(diào)查應(yīng)包含在質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)〕培訓(xùn)和人員資格確認(rèn)100精選ppt公用工程系統(tǒng)飲用水系統(tǒng)：儲(chǔ)罐，清潔記錄，檢驗(yàn)報(bào)告；純化水系統(tǒng)：1.系統(tǒng)驗(yàn)證；2.系統(tǒng)安裝；平面系統(tǒng)介紹；3.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法；4.系統(tǒng)的清潔與消毒；5.系統(tǒng)的取樣點(diǎn)位置和盲管，排空點(diǎn)；6.過(guò)去6個(gè)月的純化水的趨勢(shì)分析報(bào)告；7.取樣SOP；101精選ppt公用工程系統(tǒng)空調(diào)系統(tǒng)：1.潔凈空氣的標(biāo)準(zhǔn)；2.系統(tǒng)圖；3.控制要求；4.空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證；5.系統(tǒng)監(jiān)控；壓縮空氣系統(tǒng)：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，終端過(guò)濾無(wú)菌空氣系統(tǒng)102精選ppt生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)〔1〕培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)生產(chǎn)工藝規(guī)程建立與執(zhí)行工藝變更的控制關(guān)鍵操作的明確和控制關(guān)鍵偏差的記錄與調(diào)查實(shí)際收率與理論收率的比較對(duì)于特定生產(chǎn)步驟的生產(chǎn)時(shí)限要求103精選ppt生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)〔2〕中間體和原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性過(guò)程控制的執(zhí)行和記錄過(guò)程取樣的控制母液回收，批準(zhǔn)的規(guī)程，確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)溶劑的回收和再利用，確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，再利用和與原有溶劑混合前的檢驗(yàn)多功能的設(shè)備預(yù)防交叉污染的措施104精選ppt生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)〔3〕工藝驗(yàn)證，包括計(jì)算機(jī)系統(tǒng)批生產(chǎn)記錄任何偏差的記錄〔關(guān)鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)中涵蓋〕105精選ppt生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)系統(tǒng)和設(shè)備專(zhuān)用的問(wèn)題；生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)全部?jī)?nèi)容，與申報(bào)文件中工藝描述對(duì)照檢查現(xiàn)場(chǎng)；現(xiàn)場(chǎng)設(shè)備的清潔問(wèn)題；設(shè)備的維保記錄；備品備件的位置〔過(guò)濾袋〕；現(xiàn)場(chǎng)的管理問(wèn)題；106精選ppt生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)潔凈區(qū)1.物料傳遞問(wèn)題；2.潔凈度要求；3.更衣程序，現(xiàn)場(chǎng)操作；4.物料的開(kāi)口和污染的防護(hù)；5.枯燥設(shè)備的檢查；6.粉碎設(shè)備檢查；7.清潔間檢查；107精選ppt包裝與貼簽系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)〔1〕培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)包裝和貼簽的變更控制標(biāo)簽的儲(chǔ)存〔待驗(yàn)問(wèn)題〕不同API使用的，外觀相似的標(biāo)簽的管理包裝的記錄，包括標(biāo)簽的樣張標(biāo)簽的控制，使用標(biāo)簽與法定標(biāo)簽的比較貼簽后的成品的最終檢查108精選ppt包裝與貼簽系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)〔2〕進(jìn)廠標(biāo)簽的檢查標(biāo)簽數(shù)量的核對(duì)，包括使用，銷(xiāo)毀和剩余數(shù)量與發(fā)放數(shù)量的比較不同批次產(chǎn)品同時(shí)包裝的控制標(biāo)簽上的有效期和復(fù)驗(yàn)期包裝操作的驗(yàn)證任何偏差的記錄109精選ppt實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)〔1〕培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室的設(shè)備，儀器管理分析儀器和設(shè)備的計(jì)量與維保計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)品分析方法驗(yàn)證，色譜系統(tǒng)的系統(tǒng)適用性取樣及樣品的管理110精選ppt實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)〔2〕任何偏差的記錄；完整的分析記錄，分析結(jié)果總結(jié)OOS結(jié)果的處理雜質(zhì)研究穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)微生物限度檢查管理111精選ppt文件檢查批生產(chǎn)記錄；驗(yàn)證主方案；工藝驗(yàn)證報(bào)告；偏差報(bào)告；變更報(bào)告；投訴處理記錄；不合格品的處理SOP，記錄；112精選ppt文件檢查現(xiàn)場(chǎng)記錄的原料，中間體，成品的批號(hào)的COA；批號(hào)的編制SOP，包括尾料；