阿法替尼產(chǎn)品幻燈

阿法替尼石文質(zhì)本文僅供參考阿法替尼是什么藥?【藥品名稱】通用名稱：馬來酸阿法替尼片英文名稱：AfatinibdimaleateCapsule漢語拼音：malaisuanafatinipian【成份】化學(xué)名稱：(2E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-{[(3S)-草脲胺-3-基]氧基}喹唑啉-6-基]-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺為薄膜包衣片，除去包衣后顯白色。分子式：C24H25CIFN503×2C4H404或C32H33CIFN5011分子量：718.1g/mol(鹽形式)485.9g/mol(游離堿)化學(xué)結(jié)構(gòu)式：阿法替尼(afatinib)是表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮生長因子受體2(HER2)酪氨酸激酶的強(qiáng)效、不可逆的雙重抑制劑。阿法替尼為不可逆轉(zhuǎn)的ErbB家族阻斷劑，能抑制信息傳導(dǎo)，從而阻隔與癌細(xì)胞生長和分裂相關(guān)的主要通道。它與ErbB受體網(wǎng)絡(luò)形成共價(jià)結(jié)合，從而不可逆地、完全中斷信號傳導(dǎo)，從而帶來持續(xù)且廣譜的抗癌活性?！咀饔脵C(jī)制】EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）是一種小分子EGFR抑制劑，通過內(nèi)源性配體競爭性結(jié)合EFGR，抑制酪氨酸激酶活化，阻斷EGFR信號通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移，促進(jìn)其凋亡。哪些肺癌患者適合用阿法替尼治療?通常使用在有轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療：

具有表皮生長因子受體(EGFR)基因敏感突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)含鉑類化療期間或化療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀組織學(xué)類型的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。阿法替尼怎么吃?本品的推薦劑量為40mg，每日一次。目前尚無充分證據(jù)支持患者可從50mg劑量中得到更大獲益。本品不應(yīng)與食物同服。在進(jìn)食后至少3小時(shí)或進(jìn)食前至少1小時(shí)服用，高脂肪餐相對于空腹條件下有效利用率降低40%左右?？诜o藥后濃度達(dá)最高峰值時(shí)間2-5小時(shí)，應(yīng)整片用水吞服。開始治療前，須選擇一個(gè)經(jīng)過良好驗(yàn)證、完善的檢測方法，來評估患者EGFR基因突變狀態(tài)，以避免假陰性或假陽性結(jié)果。單位： 40mg*28s結(jié)構(gòu)： 片劑類型： 處方藥生產(chǎn)廠家：Boehringer對于有癥狀的藥物不良反應(yīng)（如伴有嚴(yán)重/持續(xù)腹瀉或皮膚相關(guān)的不良反應(yīng)），可根據(jù)表1所列，通過中斷治療和減少本品的劑量得到控制。不良反應(yīng)（ADRs）的種類一般均與阿法替尼作用機(jī)制即對EGFR的抑制相關(guān)。最常見的不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚相關(guān)不良事件，以及口腔炎和甲溝炎?？傮w而言，降低劑量可使常見不良反應(yīng)的發(fā)生率降低?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠：建議育齡婦女在接受本品期間避免懷孕。治療期間以及末次給藥后至少2周內(nèi)應(yīng)采取充分的避孕措施。哺乳：建議母親在接受本品治療時(shí)停止母乳喂養(yǎng)。生育：尚未對本品進(jìn)行人體生育力影響的研究，因此，不能排除阿法替尼治療對人類生育力有不良影響?！緝和盟帯可形丛趦嚎苹颊咧醒芯勘酒返陌踩院陀行?。因此，不推薦兒童或青少年接受本品治療?！纠夏暧盟帯繜o需基于患者年齡、種族或性別調(diào)整劑量。

藥物相互作用P-糖蛋白（P-gp）相互作用根據(jù)體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)，阿法替尼是p-gp的一個(gè)底物。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，與p-gp抑制劑或誘導(dǎo)劑同時(shí)用藥可能會(huì)改變阿法替尼的暴露量。藥物相互作用試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，只要與本品同時(shí)給藥或在其后給藥，p-gp抑制劑（如利托那韋）可安全地與本品聯(lián)合使用。如果在本品之前給藥，p-gp強(qiáng)抑制劑（包括但不限于利托那韋、環(huán)孢霉素A、酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、維拉帕米、奎尼丁、他克莫司、奈非那韋、沙奎那韋和胺碘酮）可能會(huì)增加阿法替尼的暴露量，應(yīng)慎用p-gp強(qiáng)誘導(dǎo)劑（包括但不限于利福平、卡馬西平、苯妥因、苯巴比妥或貫葉連翹）可能會(huì)減少阿法替尼的暴露量。食物對阿法替尼的影響本品與高脂餐同服會(huì)導(dǎo)致阿法替尼暴露量顯著降低，Cmax降低約50%,AUC0-∞降低約39％。本品不應(yīng)與食物同服。常見不良反應(yīng)與處理不良反應(yīng)(ADRs)的種類一般均與阿法替尼作用機(jī)制即對EGFR的抑制相關(guān)。最常見的不良反應(yīng)為腹瀉96%和皮膚相關(guān)不良事件，以及口腔炎71%和甲溝炎58%?？傮w而言，降低劑量可使常見不良反應(yīng)的發(fā)生率降低。處理原則輕度反應(yīng)：不需要特別處理中度反應(yīng)：對癥治療，視情況決定劑量減半嚴(yán)重反應(yīng)：停藥觀察，立即就醫(yī)常見不良反應(yīng)及處理1、腹瀉約96%左右的患者會(huì)出現(xiàn)，藥物服用后可能會(huì)使腸粘膜絨毛功能受損、局部菌群失調(diào)等，導(dǎo)致腸道吸收功能降低。腹瀉最常見的是發(fā)生在早餐一小時(shí)多之后，瀉前下腹扭痛、急迫。輕中度患者可予思密達(dá)（蒙脫石散）口服，腹瀉次數(shù)5-10次以上的嚴(yán)重者或年老體弱者需要進(jìn)行補(bǔ)液調(diào)整水電解質(zhì)平衡，由醫(yī)生調(diào)整藥物劑量，減少劑量或暫時(shí)停止治療，停藥（一般不超過14天）癥狀好轉(zhuǎn)后再繼續(xù)服用。腹瀉通常也可用止泄藥洛哌丁胺[loperamide]處理。2、皮疹、痤瘡性皮炎、瘙癢主要是化療藥物的過敏性或滲出原因?qū)е?，約96%的患者會(huì)出現(xiàn)皮疹，是常見癥狀之一，皮疹嚴(yán)重程度和數(shù)量呈逐漸減退特點(diǎn)；皮疹多伴發(fā)瘙癢。綜合建議：穿寬松、柔軟、低領(lǐng)、棉質(zhì)的衣服，局部皮膚應(yīng)避免抓撓，勿用堿性肥皂和刺激性洗滌物及粗糙毛巾擦洗，保持皮膚清潔，外出時(shí)避免強(qiáng)烈日光照射，皮膚干燥可涂用潤膚劑，全身皮膚瘙癢可口服息斯敏或其他H1抗體拮抗劑，適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素類藥物如地塞米松，也可以冰敷，皮膚尤其是破損處切勿擠壓、水浸。輕度皮疹可以局部涂搽百多邦或者VB6軟膏，嘴唇四周可用潤唇膏涂抹。中度皮疹可以用克林霉素軟膏。重度皮疹需要告知醫(yī)生是否需要調(diào)整用藥劑量或停藥，或清創(chuàng)處理，并發(fā)感染者需要給予一定的抗感染藥物。痤瘡性皮炎患者：化療藥物或許對影響皮脂腺、毛囊，影響激素水平都有一定關(guān)系?；熕帟?huì)使得機(jī)體免疫力降低，容易感染，應(yīng)該注意。護(hù)理方面：避免使用油性或粉質(zhì)化妝品，酌情使用水質(zhì)護(hù)扶品，尤忌濃妝。睡前應(yīng)徹底清除當(dāng)天的化妝品，并避免睡前涂抹營養(yǎng)霜、藥膏等，使夜間的皮膚輕松、暢通，充分呼吸。清潔皮膚溫水沖洗，避免擠壓、反復(fù)觸摸，少時(shí)脂肪、高糖、辛辣食物。腫脹化膿者可以用酒精擦拭消毒，同時(shí)涂抹祛痘類藥物等3、口腔炎口腔黏膜完整性的維持有賴于免疫系統(tǒng)的正常功能，在機(jī)體抵抗力低下時(shí)，細(xì)菌侵入發(fā)生感染，抗腫瘤藥物對口腔黏膜的抑制、殺傷作用，直接影響了細(xì)胞的再生成熟和修復(fù)過程，很多藥物導(dǎo)致口腔黏膜干燥，使口腔清除細(xì)菌的能力降低，甚至一些藥物直接破壞口腔黏膜的完整性，導(dǎo)致口腔潰瘍，口腔一旦發(fā)生感染難以控制。在抗腫瘤靶向治療過程中，口腔潰瘍一般在服藥后5天出現(xiàn)，輕中度為主保持口腔清潔、濕潤，早、晚用軟毛刷刷牙，餐后漱口，輕度可以用鹽水或康復(fù)新液含漱口，必要時(shí)可以用西瓜霜散粉、同仁堂口腔潰瘍散涂抹在潰瘍表面。適當(dāng)服用維生素B2、VC.多吃蔬菜水果。4、甲溝炎預(yù)防甲溝炎發(fā)生注意修剪指甲，局部衛(wèi)生?？蓽p少足部活動(dòng)，適當(dāng)抬高足部防止血運(yùn)不暢。擦拭碘伏，魚石脂軟膏，局部熱敷，重者給予抗炎治療(頭孢拉定)，或切開引流等。注意多吃綠色蔬菜。5、體重減輕長時(shí)間的化療藥物對身體細(xì)胞產(chǎn)生損傷，以及消化道的副作用都會(huì)影響體重的變化，同時(shí)也要注意精神因素，調(diào)整好患者心境，積極勇敢面對。積極對抗原發(fā)灶的同時(shí)，注意臨床營養(yǎng)液的補(bǔ)充，飲食以清淡為主，半流質(zhì)飲食易于消化，在身體條件允許的情況下適當(dāng)多做運(yùn)動(dòng)，不能下床者可以做床上的局限活動(dòng)。發(fā)展后期多轉(zhuǎn)化我惡病質(zhì)需要輸注含有精氨酸、谷氨酰胺及各種支鏈氨基酸等特殊底物的免疫營養(yǎng)制劑。食欲刺激藥協(xié)助進(jìn)食：甲地孕酮是合成的孕激素衍生物。因?yàn)橛绊懸蛩剌^多比如疼痛也可以引起食欲降低，所以積極對癥治療其他癥狀也會(huì)間接調(diào)整體重的變化。6、肺毒性——間質(zhì)性肺疾病(ILD)在新或進(jìn)展性不能解釋的肺癥狀急性開始事件中例如呼吸困難，咳嗽，和發(fā)熱，應(yīng)中斷該藥物治療待診斷評價(jià)。如ILD被診斷，也應(yīng)終止，可以用皮質(zhì)類固醇應(yīng)對。間質(zhì)性肺炎治療首選激素，但間質(zhì)性肺炎類型不同往往對激素的敏感程度不同，當(dāng)間質(zhì)性肺炎患者對激素不敏感或者伴有其他基礎(chǔ)病史限制激素應(yīng)用時(shí)，可以選用免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺等。當(dāng)然，這時(shí)采用中西醫(yī)結(jié)合治療方法更有優(yōu)勢。7、肝毒性建議定期肝功能試驗(yàn)(轉(zhuǎn)氨酶，膽紅素，和堿性磷酸酶)。正在惡化的肝功能試驗(yàn)情況中，應(yīng)考慮中斷給藥和/或減低劑量與頻繁肝功能試驗(yàn)監(jiān)視。對肝衰竭或胃腸道穿孔終止使用。對于轉(zhuǎn)氨酶升高者可以用聯(lián)苯雙酯、谷胱甘肽、易善復(fù)、甘草酸二胺有助于恢復(fù)。8、眼部疾患如角膜炎患者：同時(shí)注意不要用外物遮擋眼睛，以防造成損傷，故應(yīng)提倡勤洗手，避免隨意揉眼，必要的時(shí)候可以熱敷、佩戴眼鏡。如果分泌物較多，可用生理鹽水或3%硼酸溶液，每日沖洗結(jié)膜囊3次或更多次數(shù)，以便將分泌物、壞死組織、細(xì)菌和細(xì)菌產(chǎn)生的毒素沖洗出去。這樣，不但減少感染擴(kuò)大的因素，同時(shí)也可保證局部上藥的濃度不至減低。角膜穿孔或潰瘍停止用藥。權(quán)威數(shù)據(jù)阿法替尼用于EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）——LUX-Lung3試驗(yàn)設(shè)計(jì)：全球性、隨機(jī)化、多中心、開放試驗(yàn)對EGFR突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(IIIB或IV期）患者采用阿法替尼一線治療的有效性和安全性進(jìn)行評估。采用基于聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)的方法(Therascreen?:EGFR29突變試劑盒，QiagenManchesterLtd)對患者進(jìn)行篩查，以確定其是否存在29種不同的EGFR突變。主要終點(diǎn)為基于獨(dú)立審查確定的無進(jìn)展生存期（PFS）。次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）和客觀緩解率(ORR)。2013年11月14日進(jìn)行的分析中，176名（76.5％）阿法替尼組患者和70名（60.9％）化療組患者出現(xiàn)一次導(dǎo)致PFS分析的事件，即集中獨(dú)立審查確定的疾病進(jìn)展或死亡。實(shí)驗(yàn)組n=230化療組n=115口服阿法替尼40mg，每日一次培美曲塞500mg/m2合并順鉑75mg/m2，通過靜脈輸注給藥，每3周一次，最多6個(gè)療程權(quán)威數(shù)據(jù)阿法替尼用于EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）——LUX-Lung6

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：隨機(jī)化、多中心、開放試驗(yàn)對EGFR突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性（IIIB/IV期）肺腺癌的亞洲患者使用阿法替尼治療的有效性和安全性進(jìn)行評估。與LUX-Lung3相似，采用Therascreen?對未經(jīng)治療NSCLC患者的EGFR突變情況進(jìn)行篩查：EGFR29突變試劑盒(QiagenManchesterLtd)。隨機(jī)化患者中，65％為女性，中位年齡為58歲，所有患者為業(yè)洲人，包括中國患者327例（占總?cè)巳?9.8％）。常見EGFR突變患者占試驗(yàn)人群的89％。主要終點(diǎn)為集中獨(dú)立審查的PFS，次要終點(diǎn)包括OS和ORR。實(shí)驗(yàn)組n=242化療組n=122口服阿法替尼40mg，每日一次吉西他濱：1250mg/(m2?d)IV給藥Day1，8q3w×4順鉑：100mg/m2IV水化3天Day1q3w阿法替尼對比培美曲/順鉑(LUX-Lung3)或吉西他濱/順鉑（LUX-Lung6)的有效性結(jié)果（獨(dú)立審查）兩項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)，與化療相比，阿法替尼治療顯著改善EGFR突變陽性患者的PFS。事先定義EGFRDe119和L858R突變業(yè)組中阿法替尼對比培美曲寨/順鉑(LUX-Lung3)或吉西他濱/順鉑(LUX-Lung6)的PFS和OS的有效性結(jié)果（獨(dú)立審查）合并臨床試驗(yàn)LUX-Lung2,LUX-Lung3和LUX-Lung6的析因分析顯示，阿法替尼在攜帶少見EGFR突變亞型G719X，L861Q和S768I的NSCLC中有效性較高。針對這些突變患者，阿法替尼可以作為明確的治療選擇。相比較而，阿法替尼對原發(fā)T790M突變和20外顯子插入突變的有效率較低。。阿法替尼用于組織學(xué)類型為鱗癌的NSCLC患者研究—LUX-Lung8試驗(yàn)設(shè)計(jì)：是一項(xiàng)全球性，隨機(jī)化，開放的III期臨床試驗(yàn)，評價(jià)阿法替尼作為二線治療用于晚期鱗狀組織學(xué)類型NSCLC患者的有效性和安全性?；颊咴诮邮苤辽?個(gè)周期的鉑類藥物為基礎(chǔ)的一線化療后，按照1：1隨機(jī)化分配入組，分別接受每日阿法替尼40mg或厄洛替尼150mg治療，直至疾病進(jìn)展。根據(jù)種族分層（東亞vs非東亞）進(jìn)行隨機(jī)化。主要終點(diǎn)指標(biāo)為PFS；關(guān)鍵次要終點(diǎn)為OS，其他次要終點(diǎn)包括ORR,DCR,腫瘤大小變化和HRQOL，共795個(gè)患者進(jìn)入隨機(jī)，包括中國人75例（阿法替尼組42例/厄洛替尼組33例）實(shí)驗(yàn)組n=398化療組n=397口服阿法替尼40mg，每日一次口服厄洛替尼150mg，每日一次LUX-Lung8研究數(shù)據(jù)與厄洛替尼相比