腎病科血栓性微血管病診療規(guī)范2023版

血栓性微血管病診療規(guī)范2023版血栓性微血管病(thromboticmicroangiopathy，TMA)是微血管內(nèi)血小板血栓形成的一組疾病，以微血管病性溶血、血小板減少為特征，伴有不同器官、不同程度的栓塞。原發(fā)性TMA由血管性血友病因子裂解酶(又稱帶血小板反應(yīng)素基序的去整合素樣金屬蛋白酶13，adisintegrin-likeandmetalloproteinasewiththrombo-spondinmotif13，ADAMTS13)基因突變或其自身抗體引起。繼發(fā)性TMA則見于感染、自身免疫疾病、腫瘤、惡性高血壓、妊娠、移植、藥物。根據(jù)腎、腦受累程度以及ADAMTS13活性，將TMA分為血栓性血小板減少性紫瘢(thromboticthrombocytopenicpurpura，TTP)、溶血尿毒癥綜合征(hemolyticuremicsyndrome，HUS)o一、血栓性血小板減少性紫瘢1TP是ADAMTS13酶活性降低、微血管內(nèi)的血小板血栓含有vonWillebrand因子(vWF)多聚體的TMA。栓塞主要累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)制】vWF是凝血因子VJI的載體，vWF多貯存在內(nèi)皮細(xì)胞中，受到刺激或損傷時(shí)，數(shù)十個(gè)二聚體相互聚合形成大分子進(jìn)入血流，在血流高切應(yīng)力的作用下展開，暴露出蛋白酶水解位點(diǎn)。在剪切酶的作用下，生成小多聚體。若不能被正常剪切，vWF多聚體展開時(shí)，可活化并凝聚血小板，形成血小板血栓。正常情況下，上述剪切酶是ADAMTS13。原發(fā)性酶活性降低是基因突變引起的，獲得性酶活性降低是產(chǎn)生針對(duì)該酶的抑制性IgG型自身抗體。微血管內(nèi)血小板血栓形成造成器官栓塞，而血小板呈消耗性減少。紅細(xì)胞流經(jīng)含血栓的微血管時(shí)被機(jī)械性破壞?！静±怼縏TP的血栓發(fā)生在末端小動(dòng)脈和毛細(xì)血管內(nèi)，是一種透明血栓，成分是脫顆粒的血小板和vWF多聚體。血栓位置包括腦、腎、腎上腺、脾、胰、心。TTP的腎小球病理表現(xiàn)，如果血栓形成在入球小動(dòng)脈以上的部位，可出現(xiàn)無血性腎小球表現(xiàn)：毛細(xì)血管碎塌陷、毛細(xì)血管壁增厚和皺縮，有時(shí)可見破碎紅細(xì)胞。如果血栓形成在入球小動(dòng)脈，可見其呈纖維素樣壞死。如果血栓形成在入球小動(dòng)脈以下的部位，除可在腎小球內(nèi)見到微血栓外，還有以下改變：內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，內(nèi)皮與基底膜間物質(zhì)積聚，后者光鏡銀染呈雙軌征，電鏡示電子透光物將二者分離。系膜溶解、系膜結(jié)構(gòu)消失，可導(dǎo)致該處的毛細(xì)血管祥呈瘤樣擴(kuò)張。免疫熒光見纖維素、纖維蛋白原在腎小球、系膜區(qū)、血管壁沉積。隨著病程發(fā)展，病變小球可出現(xiàn)硬化性和/或增生性改變，分別表現(xiàn)為系膜區(qū)硬化、毛細(xì)血管內(nèi)增生，此時(shí)難以同I型膜增生性腎小球腎炎區(qū)分，需借助免疫熒光與電鏡鑒別基底膜分離的原因。受累的腎血管依據(jù)輕重不同，可有內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、中膜纖維素樣壞死、血栓形成等改變。小動(dòng)脈的肌內(nèi)膜細(xì)胞腫脹呈現(xiàn)出黏液樣內(nèi)膜增生表現(xiàn)，是血栓性微血管病的典型特征。腎小管間質(zhì)的改變屬繼發(fā)性，表現(xiàn)為小管塌陷、萎縮、壞死、梗死?！九R床表現(xiàn)】典型的TTP五聯(lián)征：微血管病性溶血、血小板減少、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、腎臟損害、發(fā)熱。微血管病性溶血是指外周血破碎紅細(xì)胞(裂紅細(xì)胞，schis-tocytosis)占所有紅細(xì)胞比例大于1%，或在放大100倍的顯微鏡下每視野見到2個(gè)或2個(gè)以上裂紅細(xì)胞，以上是診斷TTP所必需的。短期內(nèi)血紅蛋白迅速下降。血乳酸脫氫酶升高?？谷饲虻鞍自囼?yàn)呈陰性。90%患者血小板減少。裂紅細(xì)胞數(shù)目增加時(shí)，會(huì)使血小板虛假性增高。血小板減少可出現(xiàn)紫瘢，但不會(huì)有嚴(yán)重的出血。血小板減少但不伴凝血功能障礙，是與彌散性血管內(nèi)凝血的鑒別點(diǎn)。TTP的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)在早期多種多樣，變化不定，可反復(fù)發(fā)作?；颊呖捎胁煌潭鹊囊庾R(shí)障礙、吐詞不清、眩暈、驚厥、感覺異常、請(qǐng)妄、昏迷、癱瘓等，大多數(shù)患者可恢復(fù)。其他少見的有微小卒中和腦干損傷。1TP可有輕至中度蛋白尿、血尿、膿尿和管型尿?？捎心I功能不全，急性腎衰竭是少數(shù)。少數(shù)患者發(fā)熱，為輕至中度不規(guī)則發(fā)熱，無寒戰(zhàn)、高熱、弛張熱。其他少見的表現(xiàn)：胰腺炎、周圍指趾缺血、胸膜出血、心臟損傷（心律失常、猝死、心力衰竭、心肌梗死）和眼部癥狀等。成人TTP發(fā)作期ADAMTS13活性不足正常人的5%，獲得性酶活性降低的可檢測(cè)到ADAMTS13抑制物?！驹\斷與鑒別診斷】沒有其他原因可解釋的微血管病性溶血與血小板減少就可考慮血栓性微血管病。在排除感染、自身免疫疾病、腫瘤、惡性高血壓、妊娠、藥物、移植等繼發(fā)性因素后，可考慮原發(fā)性TMAO如果中樞癥狀明顯、腎損傷程度輕.ADAMTS13活性降低，則為原發(fā)性TTP。若存在ADAMTS13基因突變，為先天性TTP；若存在ADAMTS13抑制物，為獲得性TTPO原發(fā)性TIP主要同以下疾病鑒別：繼發(fā)性TMA繼發(fā)性TMA常見的病因有：惡性高血壓、先兆子癇、硬皮病腎危象、移植相關(guān)血栓性微血管病等。同原發(fā)性比，繼發(fā)性TMA有以下特點(diǎn)：溶血情況輕，破碎紅細(xì)胞比例為0~5%（原發(fā)性TTP一般在2%~10%）；腎損傷輕（原發(fā)性TTP則輕至重度腎損傷均可見）；常無中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，但可出現(xiàn)急性肺損傷、肝損傷、胰腺損傷、心肌損傷、周圍肢體缺血等表現(xiàn)；血中的vWF多聚體增多的情況不確定；ADAMTS13酶活性降低的情況也不確定；血漿置換效果不確定；除移植相關(guān)血栓性微血管病外，很少?gòu)?fù)發(fā)。同時(shí)有貧血、血小板減少的疾病系統(tǒng)性血管炎的表現(xiàn)類似TTP，但系統(tǒng)性血管炎通常有特征性ANCA抗體；血小板計(jì)數(shù)正常；通常是外周神經(jīng)受累而不是中樞神經(jīng)受累；腎臟受累表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎，病理上有新月體。重癥的TTP要同彌散性血管內(nèi)凝血（disseminatedintravascularcoagulation，DIC）鑒別。DIC常見于敗血癥、休克，可有微血管病性溶血、血小板減少，甚至ADAMTS13活性降低。但DIC凝血酶原時(shí)間、部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)，纖維蛋白原減少，凝血因子V與VDI減少，3p試驗(yàn)陽(yáng)性。災(zāi)難性抗磷脂綜合征有大血管與微血管血栓形成。鑒別點(diǎn)在于這些患者體內(nèi)有狼瘡樣抗凝物、抗磷脂抗體；凝血酶原時(shí)間、部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)。Evans綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡可出現(xiàn)貧血、血小板減少，但均系免疫介導(dǎo)，并有特異性抗體出現(xiàn)。【治療】對(duì)于沒有其他原因可解釋的微血管病性溶血、血小板減少，推薦盡快血漿置換治療。血漿置換方法是每日血漿置換量為患者預(yù)計(jì)血漿容積的1.0-1.5倍。血漿置換至少持續(xù)到血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常后2天。血漿置換的原理是清除異常巨大的vWF多聚體和ADAMTS13的自身抗體，并補(bǔ)充ADAMTS13。有ADAMTS13自身抗體的要考慮激素治療。家族性TTP的兒童每3周輸入一次新鮮凍干血漿，或冷上清，或用有機(jī)溶劑和去污劑處理過的血漿。這些血制品含有患者缺乏的ADAMTS13?；颊咄ǔo需血漿置換。重癥患者需透析支持，部分患者要終生透析。對(duì)于所有發(fā)生急性腎衰竭的患者，提倡盡早進(jìn)行透析治療。避免輸注血小板，除非有活動(dòng)性岀血或需要手術(shù)。二、溶血尿毒癥綜合征溶血尿毒癥綜合征可分為：原發(fā)性HUS，病因有補(bǔ)體基因突變、抗補(bǔ)體的自身抗體，又稱為不典型HUS。繼發(fā)性HUS，病因有感染（出血性大腸埃希菌引起的HUS稱為典型HUS）、藥物性（奎寧、廛氯匹定、環(huán)抱素A等）、自身免疫性疾病、造血干細(xì)胞移植、妊娠。【病因與發(fā)病機(jī)制】典型HUS常見于兒童，80%是由產(chǎn)志賀樣毒素的大腸埃希菌感染引起。毒素使內(nèi)皮細(xì)胞損傷、剝離、內(nèi)皮下膠原暴露，啟動(dòng)凝血過程，最終在微血管內(nèi)形成血栓，這種血小板-纖維蛋白栓中通常不含vWF。非典型HUS（atypicalhemolyticuremicsyndrome，aHUS）多由補(bǔ)體替代途徑過度活化，從而溶解內(nèi)皮細(xì)胞。正常情況下，內(nèi)皮細(xì)胞與血漿的接觸面有膜輔助蛋白（如CD46），與補(bǔ)體H因子（complementfactorH，CFH）聯(lián)合，將C3轉(zhuǎn)化酶，即C3bBb復(fù)合物中的Bb置換出來，游離的C3b很快被補(bǔ)體因子1（complementfactorI，CFI）滅活，同時(shí)C3b也因C3轉(zhuǎn)化酶被CFH因子降解而產(chǎn)生減少。C3b產(chǎn)生減少，其下游的C5轉(zhuǎn)化酶生成減少，繼而攻膜復(fù)合物形成減少。補(bǔ)體替代途徑的調(diào)節(jié)因子（如CFH、CFI、CD46）基因突變及CFH自身抗體形成，均導(dǎo)致補(bǔ)體持續(xù)活化。此外，補(bǔ)體H因子相關(guān)基因（CFHR）突變產(chǎn)生的FHR蛋白能競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合CFH，從而影響CFH對(duì)替代途徑的調(diào)節(jié)。補(bǔ)體固有成分（B因子、C3）基因突變會(huì)影響補(bǔ)體系統(tǒng)活性。B因子基因突變使B因子與C3的親和力增強(qiáng)，形成高度活性C3轉(zhuǎn)化酶，導(dǎo)致補(bǔ)體慢性激活。C3基因的突變導(dǎo)致C3b與H因子、CD46結(jié)合減少而出現(xiàn)降解障礙。另外，凝血途徑調(diào)節(jié)蛋白，血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，THBD）和二?；视图っ竐（diacylglycerolkinasee，DGKE）的基因突變，也對(duì)補(bǔ)體活性造成影響。THBD除了起抗凝作用外，還能結(jié)合CFH，使其失活，導(dǎo)致補(bǔ)體替代途徑異?；罨?。DGKE基因突變通過影響內(nèi)皮細(xì)胞胞內(nèi)信號(hào)傳遞，使其細(xì)胞膜上的CD46表達(dá)下降，間接影響補(bǔ)體系統(tǒng)的活性。兒童aHUS的病因還有鉆胺素C缺乏，導(dǎo)致高同型半胱氨酸、低蛋氨酸血癥，尿甲基丙二酸升高，引起血小板活化、內(nèi)皮功能障礙、凝血激活。在以上致aHUS的基因突變中以CFH基因突變最為常見，占所有突變的20%~30%。另外，8%-10%的aHUS患者中存在CFH的自身抗體。患者可同時(shí)存在基因突變和補(bǔ)體蛋白抗體?！静±怼縃US的特征性損傷為微血栓形成，可以分布于腎、腦、皮膚、胰腺、心臟、脾臟和腎上腺的小動(dòng)脈和毛細(xì)血管內(nèi)。HUS腎臟病理改變主要有3種：①腎皮質(zhì)壞死型：可呈灶狀、多灶狀或彌漫分布；②腎小球病變?yōu)橹餍停耗I小球內(nèi)皮細(xì)胞彌漫增生、腫脹，微血栓形成；③動(dòng)脈病變?yōu)橹餍停盒?dòng)脈血栓形成，內(nèi)膜蔥皮狀增厚、管腔狹窄，腎小球病變輕微或伴缺血性病變。腎臟病理不是臨床診斷所必需的檢查O【臨床表現(xiàn)】HUS診斷的主要臨床依據(jù)是微血管病性溶血性貧血(血紅蛋白水平常低于80g/L，Coombs試驗(yàn)陰性，外周血涂片可見紅細(xì)胞碎片)、血小板減少(血小板計(jì)數(shù)下降通常低于50x109/L，但皮膚紫瘢及活動(dòng)性出血少見)及急性腎衰竭(血尿、蛋白尿、急性腎損傷的嚴(yán)重程度因人而異)三聯(lián)征。典型HUS主要發(fā)生在6個(gè)月至4歲的嬰幼兒和兒童，多發(fā)生在夏季(6~9月)，大多有前驅(qū)大腸埃希菌0157：H7感染性腹瀉表現(xiàn)。無腹瀉的HUS要考慮aHUS。aHUS患病率約為7/100萬。aHUS患者中20%-30%存在家族史，約60%的患者成年起病。70%~80%的患者存在激活補(bǔ)體旁路途徑的誘因，如感染、妊娠等。aHUS患者補(bǔ)體C3降低，C4偶有降低。但是血漿C3、C4、CFB.CFH和CFI水平正常并不能排除aHUS。其他檢查包括THBD血漿水平，白細(xì)胞表達(dá)CD46水平，血清CFH抗體。對(duì)于存在陽(yáng)性家族史、既往有HUS發(fā)作、出生后6~12個(gè)月內(nèi)發(fā)病或在妊娠期或產(chǎn)后發(fā)病的患者以及病因不明、臨床病程較差的患者，應(yīng)考慮篩查補(bǔ)體系統(tǒng)基因，應(yīng)包括CFH、CFI、CD46、C3、CFB、THBD、CFHR1、CFHR5和DGKE0【治療】典型HUS無特殊治療?？股亍⒅篂a藥會(huì)加重病情，要避免使用。輕癥患者只需維持水電解質(zhì)平衡。重癥患者需透析支持，但部分患者要終生透析。aHUS的特異性治療包括阻斷補(bǔ)體活化途徑和血漿置換。依庫(kù)珠單抗是補(bǔ)體C5的單克隆抗體，能結(jié)合C5，阻止其裂解，從而阻斷攻膜復(fù)合物生成。對(duì)補(bǔ)體遺傳缺陷及補(bǔ)體因子自身抗體導(dǎo)致的aHUS均有效，有效率高達(dá)90%，目前為aHUS的一線治療。對(duì)于疑診aHUS的患者，若條件具備，應(yīng)在入院后48小時(shí)內(nèi)盡快予以依庫(kù)珠單抗治療。依庫(kù)珠單抗的主要不良反應(yīng)是危及生命的腦膜炎奈瑟菌感染，年發(fā)病率約為5%，使用前2周要接種疫苗，或同時(shí)預(yù)防性使用抗生素。在依庫(kù)珠單抗應(yīng)用于aHUS治療之前，血漿置換是aHUS的一線治療?？梢詭椭宄腥毕莸耐蛔冄a(bǔ)體蛋白及自身抗體，并補(bǔ)充功能正常的補(bǔ)體蛋白。目前國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用依庫(kù)珠單抗存在實(shí)際困難，應(yīng)盡早對(duì)所有疑似aHUS的患者開始經(jīng)驗(yàn)性血漿置換。約半數(shù)aHUS患者對(duì)血漿治療有反應(yīng)，可