消化科肝衰竭診療規(guī)范2022版

肝衰竭診療規(guī)范2022版肝衰竭(Hverfailure)是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致其合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發(fā)生嚴重障礙或失代償,出現(xiàn)以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。我國2012年《肝衰竭診療指南》根據病理組織學特征和病情發(fā)展速度，將肝衰竭分為急性、亞急性、慢加急性、慢性四類。目前,我國以慢加急性肝衰竭為主，疾病進展快,病死率較高，應受到廣泛關注?！静∫颉吭谖覈?，引起肝衰竭的首要病因是肝炎病毒（主要是乙型肝炎病毒），其次是藥物及肝毒性物質（如乙醇、化學制劑等）。在歐美國家，藥物是引起急性、亞急性肝衰竭的主要原因;酒精性肝損傷常引起慢性或慢加急性肝衰竭。兒童肝衰竭還可見于遺傳代謝性疾?。ū?5-8-9-1）。表15-8-9-1肝衰竭的病因病因實例肝炎病毒甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒其他病毒巨細胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、腸道病毒、皰疹病毒等藥物及肝毒性物質對乙酰氨基酚、抗結核病藥物（異煙腓、利福平、毗嗪酰胺等）、抗代謝藥、抗腫瘤化療藥物、部分中草藥（如土三七）、抗風濕病藥物、乙醇、毒蕈等細菌及寄生蟲等病原體感染嚴重或持續(xù)感染（如敗血癥、血吸蟲病等）妊娠急性脂肪肝自身免疫性肝病代謝異常肝豆狀核變性、遺傳性糖代謝障礙等缺血缺氧休克、充血性心力衰竭等肝移植、部分肝切除、肝臟腫瘤先天性膽道閉鎖其他膽汁淤積性肝病、創(chuàng)傷、輻射等【病理】目前，肝衰竭的病因、分類和分期與肝組織學改變的關聯(lián)性尚未取得共識。以HBV感染所致肝衰竭為例，各類肝衰竭典型病理表現(xiàn)為:急性肝衰竭肝細胞呈一次性壞死,壞死面積M肝實質的2/3為大塊壞死;或亞大塊壞死（1/3-2/3肝實質），肝竇網狀支架不塌陷或非完全塌陷。亞急性肝衰蝎肝組織呈新舊不等的亞大塊壞死或橋接壞死;較陳舊的壞死區(qū)網狀纖維塌陷,或有膠原纖維沉積;殘留肝細胞有程度不等的再生,并可見細、小膽管增生和膽汁淤積。慢加急性肝衰竭表現(xiàn)為在肝硬化/肝纖維化基礎上沿中央靜脈分布的亞大塊肝實質壞死（壞死面積15%-90%），但酒精性慢加急性肝衰竭以嚴重的炎癥和肝細胞變性為特征;此外嚴重的膽汁淤積、卵圓細胞來源的肝再生及病理上表現(xiàn)的膿毒血癥均是所有慢加急性肝衰竭病理共有的特征。而慢性肝衰竭主要為彌漫性肝臟纖維化及異常結節(jié)形成,可伴有分布不均的肝細胞壞死。【發(fā)病機制】肝衰竭的發(fā)病機制十分復雜，受多種因素影響，具體機制目前尚未完全明確，主要包括以下兩個方面。（一）各種因素對肝細胞的直接損傷各型肝炎病毒都可引起肝衰竭，這些病毒的致病性與其數量、毒力及其變異有關。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)肝炎病毒感染,特別是肝炎病毒的重疊感染或混合感染和變異株的感染與肝衰竭的發(fā)生密切相關。（二）免疫損傷機制促炎細胞因子促進組織破壞，在急性肝衰竭早期占主導地位。細胞因子參與肝衰竭的發(fā)生機制主要包括以下兩種:參與肝衰竭、肝細胞壞死發(fā)生過程;參與構成抑制肝細胞再生的細胞外環(huán)境，導致肝衰竭時肝細胞再生障礙?！靖嗡ソ叻诸惻c診斷】（一）分類肝衰竭分為四類：急性肝衰竭（acuteliverfailure,ALF）、亞急性肝衰竭（subacuteliverfailure,SALF）、慢加急性肝衰竭（acute-on-chronicliverfailure,ACLF）和慢性肝衰竭（chronicliverfailure,CLF）。（二）臨床診斷急性肝衰竭急性起病,2周內出現(xiàn)II級以上肝性腦病并有以下表現(xiàn)者:①極度乏力，有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴重消化道癥狀;②短期內黃疸進行性加深;③出血傾向明顯,血漿凝血酶原活動度（prothrombinactivity,PTA）W40%或國際標準化比值（INR）M1.5,且排除其他原因；④肝臟進行性縮小。亞急性肝衰竭起病較急,2-26周出現(xiàn)以下表現(xiàn)者:①極度乏力，有明顯的消化道癥狀;②黃疸迅速加深，血清總膽紅素大于正常值上限10倍或每日上升317.lp.mol/L；③伴或不伴有肝性腦病;④出血傾向明顯,PTAW40%或INRM1.5,并排除其他原因者。慢加急性肝衰竭東、西方在診斷上存在差異。西方以酒精性（西方型）為主，因此幾乎所有的西方型ACLF均發(fā)生在肝硬化基礎上。而東方型ACLF以HBV為代表，可以發(fā)生在肝硬化或非肝硬化基礎上。西方型ACLF的診斷標準按照慢性肝衰竭聯(lián)盟器官衰竭評分（ChronicLiverFailureConsortiumOrganFailurescores），即CLIF-OFs標準（表15-8-9-2）,以多器官衰竭的數量作為評判依據。

表15-8?9表15-8?9?2CLIF-OFs評分器官/系統(tǒng)檢測項目1分2分3分肝臟TB/(|xmol-L**1)<102.6102.6-<205.2M205.2腎臟CR/(|xmol?L_1)<176.8176.8-<309.4M309.4或腎臟透析神經HE分級0I?U凝血INR<2.02.0~<2.5M2.5循環(huán)平均動脈壓/mmHgM70<70使用升壓藥呼吸SpO2.FiO2>357215?357W214單獨腎衰竭;②一個器官衰竭合并腎或神經系統(tǒng)損傷;③兩個或以上器官衰竭。其中達到腎衰竭的評分為2分，其余五個器官衰竭需達到3分。東方型ACLF診斷根據亞太肝病協(xié)會共識意見來進行診斷：在慢性肝病基礎上，短期內發(fā)生急性或亞急性肝功能失代償的臨床癥候群,表現(xiàn)為:①極度乏力，有明顯的消化道癥狀;黃疸迅速加深，血清總膽紅素大于正常值上限10倍或每日上升217.lpcmol/L；③出血傾向明顯,PTAW4O%或INRml.5,并排除其他原因者;④失代償性腹水;⑤伴或不伴有肝性腦病。通過比較東西方定義和診斷標準,可以看出主要差異如下:①包含的器官不同。東方診斷標準側重于肝衰竭的表現(xiàn),而西方診斷標準強調多器官功能衰竭。②肝衰竭的診斷標準不同。東方診斷標準側重于早期,INRM1.5,有或無肝性腦病，而西方對凝血和神經系統(tǒng)衰竭的診斷標準分別是INRM2.5,肝性腦病H/IV期,側重于病情的晚期。慢性肝衰竭在肝硬化基礎上,肝功能進行性減退和失代償:①血清總膽紅素明顯升高;②白蛋白明顯降低;③出血傾向明顯,PTAW40%或INRM1.5,并排除其他原因者;④有腹水或門靜脈高壓等表現(xiàn);⑤肝性腦病。（三） 分期根據臨床表現(xiàn)的嚴重程度，亞急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭可分為早期、中期和晚期。早期①極度乏力,并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴重消化道癥狀;②黃疸進行性加深（血清總膽紅素N171|xmol/L或每日上升M17.1fimol/L）；③有出血傾向，30%<PTAW40%（或1.5<INRW1.9）;④未出現(xiàn)肝性腦病或其他并發(fā)癥。中期在肝衰竭早期表現(xiàn)基礎上，病情進一步發(fā)展，岀現(xiàn)以下兩條之一者:①出現(xiàn)II級以下肝性腦病和/或明顯腹水、感染;②出血傾向明顯（出血點或瘀斑），2O%<PTAW3O%（或1.9<INRw2.6）。晚期在肝衰竭中期表現(xiàn)基礎上，病情進一步加重，有嚴重岀血傾向（注射部位瘀斑等），PTAW20%（或INRM2.6）,并出現(xiàn)以下四條之一者:肝腎綜合征、上消化道大出血、嚴重感染、II級以上肝性腦病。（四） 肝衰竭診斷書寫格式肝衰竭不是一個獨立的臨床疾病，而是一種功能性診斷。在臨床實際應用中，完整的診斷應包括病因、臨床類型及分期。例如:病毒性肝炎,慢性,乙型，慢加急性肝衰竭（早期）。【實驗室檢查】血清膽紅素測定常呈進行性增高，多超過171zmo]/L,可達800（j,mol/L以上。血清轉氨酶血清谷丙轉氨酶（ALT）及谷草轉氨酶（AST）常明顯升高，尤以后者升高更明顯。AST/ALT比值對估計預后有意義，存活者比值介于0.31~0.63,死亡者多在20-2.26O肝衰竭時，由于肝細胞大量壞死,ALT及AST活性反而迅速下降。與此形成對比的是，血清膽紅素顯著升高，此現(xiàn)象稱為“膽酶分離”現(xiàn)象，對肝衰竭的診斷及預后有重要意義。3-血清膽固醇與膽固醇脂膽固醇與膽固醇脂主要在肝細胞內合成,合成過程需多次酶促反應。正常血清膽固醇濃度為2.83-6.OOmmol/L,如低于2.6mmol/L則提示預后不良，ALF時膽固醇脂也常明顯下降。血清膽堿酯酶活力膽堿酯酶有兩種，即乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶。后者在肝細胞內合成，肝衰竭時此酶活力常明顯下降。5-血清白蛋白最初可在正常范圍內，如白蛋白逐漸下降則預后不良。但這種變化的敏感度不高，主要因白蛋白的半衰期可達3周，其合成明顯降低需2~3周才逐漸顯現(xiàn)。凝血功能檢查（1） 凝血酶原時間（pt）：凝血因子I、u、v、vn、x中任何一種缺乏均可致PT延長。PT的表示方法有三種:①PT延長的秒數，比對照值延長3秒為異常;②INR,>1.2為異常；③PTA,由PT計算而來。PT測定是目前最常用的評估肝細胞功能指標之一，但需排除因維生素K缺乏所致的PT延長。（2） 活化部分凝血活酶時間（APTT）：參與內源性凝血系統(tǒng)的任何因子缺乏時均可致APTT延長。APTT延長首先提示因子VII、IX、XI、XII缺乏，但也提示I、H、V、X因子缺乏。肝衰竭時APTT延長較為常見。（3） 纖維蛋白原定量：由于肝細胞合成能力降低及并發(fā)DIC等原因，可出現(xiàn)血漿纖維蛋白原含量降低。（4） 凝血因子測定：H、V5、IX、X等因子明顯減少。其他檢查肝炎病毒標志物包括甲、乙、丙、戊及其他病毒抗體的檢查有助于病因的診斷。血氨、血漿氨基酸測定有助于肝性腦病的診斷及處理。細菌學檢查及鱉試驗有利于確定感染的存在。電解質檢查對監(jiān)測患者病情極為重要。&其他臟器功能衰竭指標見表15-8-9-2。【肝衰竭的治療｝(一)病因治療所有的肝衰竭患者應明確病因,并給予必要的病因特異性治療，包括發(fā)病原因及誘因。針對單一病因ALF的特異治療手段很少，例如以N-乙酰半胱氨酸(NAC)治療對乙酰氨基酚(APAP)過量引起的ALF,立即分娩以治療妊娠相關的ALF。對HBVDNA陽性的肝衰竭患者，不論其檢測出的HBVDNA滴度高低，建議立即使用核昔(酸)類藥物抗病毒治療。(二)內科綜合治療支持治療臥床休息。加強病情監(jiān)測，應加強多學科協(xié)作綜合治療,并進行凝血功能、血氨及血液生物化學指標的監(jiān)測，床邊B超監(jiān)測肝臟大小及腹水變化。推薦腸道內營養(yǎng),供給足夠熱量，飲食以高碳水化合物、低動物蛋白、低脂肪為宜。每日總熱量成人應在5~6.7kJ(1200-1600kcal)。進液量應控制在2000ml左右，并補充足量的維生素B、C、K等。臨床上多給予10%-20%葡萄糖，同時配給支鏈氨基酸。積極糾正低蛋白血癥，補充白蛋白或新鮮血漿，并酌情補充凝血因子。糾正電解質、酸堿平衡:定期隨訪血氣及電解質檢查，及時發(fā)現(xiàn)，及時糾正。保持室內空氣流動,注意消毒隔離，加強口腔護理及腸道管理，預防醫(yī)院內感染發(fā)生。其他治療免疫調節(jié)治療：目前對于腎上腺皮質激素在肝衰竭治療中的應用尚存在不同意見。非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝病及急性乙醇中毒(嚴重酒精性肝炎)等是其適應證。其他原因所致的肝衰竭早期,若病情發(fā)展迅速且無嚴重感染、出血等并發(fā)癥者，可酌情使用并及早停藥。后期為調節(jié)肝衰竭患者機體的免疫功能、減少感染等并發(fā)癥，可酌情使用胸腺素等免疫調節(jié)劑。促進肝細胞再生:療效不肯定,但可試用以下一些藥物。①肝細胞生長因子及肝細胞刺激物質,有促進DNA合成,促進肝細胞再生，抑制腫瘤壞死因子，增加庫普弗細胞功能，增加肝細胞對氨基酸的攝取，增加ATP酶活性等作用;②前列腺E’，能改善組織灌流，但對已有出血的患者不能應用;③生長激素可增加肝細胞再生能力，提高巨噬細胞的吞噬功能，增加腸黏膜屏障功能，可考慮使用。微生態(tài)調節(jié)治療:可應用腸道微生態(tài)調節(jié)劑、乳果糖等,減少腸道細菌易位或降低內毒素血癥及肝性腦病發(fā)生。并發(fā)癥防治腦水腫治療:25%-35%的HI期肝性腦病患者和約75%的N期肝性腦病患者存在腦水腫，其后果包括顱內壓增高、腦缺血和缺氧及腦干疝,這些是ALF患者死亡的最常見原因。肝移植是腦水腫唯一的確定性治療,但未控制的顱內壓升高是肝移植的禁忌證。對于顱內壓升高的患者，治療目標是將顱內壓降至20mmHg以下并將大腦灌注壓維持在高于60mmHg的水平。降低顱內壓的方法包括給予高滲藥物(如甘露醇)和過度通氣，但使用這些方法的獲益通常短暫。靜脈快速給予甘露醇(0.5-1.Og/kg)通常是顱內壓升高患者的一線治療。如果其他治療重度顱內壓升高的方法無效，則應采用戊巴比妥或硫噴妥誘導巴比妥昏迷?？蓡未戊o脈快速給予3~5mg/kg戊巴比妥。巴比妥類藥物能降低顱內壓，但也可能導致體循環(huán)低血壓而降低腦灌注壓，應予注意。由于ALF時巴比妥類藥物的清除率明顯降低，所以較長時間內將不可能進行神經系統(tǒng)評估。試驗性療法包括誘導低體溫及阿嗥美辛(25mg靜脈注射1分鐘)，可考慮在標準治療無效的顱內壓升高患者中使用。腎上腺皮質激素不推薦用于控制ALF患者的顱內高壓。肝性腦病的治療:詳見本章第一節(jié)“肝硬化及其并發(fā)癥”?？垢腥局委?應行定期監(jiān)測培養(yǎng)，以早期發(fā)現(xiàn)潛在的細菌或真菌感染，以便根據培養(yǎng)結果盡早采取適當治療措施。腎功能不全處理:密切注意肝衰竭患者的液體復蘇及血管內血容量的維持。伴急性腎衰竭患者如需要透析支持，建議采用持續(xù)性而不是間歇性血液透析。出血的防治:只有在出血和進行侵入性操作前才推薦對血小板減少癥和凝血時間延長者進行補充治療。ALF患者應接受H2受體拮抗劑或質子泵抑制劑