2016NSCLC靶向診斷治療進展

2023NSCLC靶向診斷治療進展南京明基醫(yī)院石余先2023年覺察EGFR敏感突變1978覺察EGFR2023年BRAF突變2023年T790M突變EMT2023年Her-2突變2023年ALK融合基因2023年CTCS中檢測到T790M突變關(guān)鍵覺察治療進展FDA/cFDA批準的治療研發(fā)中的藥物2023年吉非替尼上市〔有條件〕2023年厄洛替尼上市〔二線〕20233年厄洛替尼一線阿法替尼2023年?？颂婺嵘鲜锌诉蛱婺嵘鲜?023年AZD9291CO16862023年?？颂婺嵋痪€Ceritinib20232023年AZD92912023年覺察ROS1、RET重排NSCLC靶向治療進展歷程2023年阿法替尼+西妥西單抗〔I期〕EGFR突變〔1〕EGFR常見突變治療〔2〕EGFR少見突變治療EGFR突變的優(yōu)勢人群腺癌患者EGFR突變率50%。不吸煙腺癌EGFR突變率60~70%。鱗癌患者EGFR突變率10%。NSCLC分子通路及潛在靶點

NSCLC分子通路及潛在靶點ErbB家族包括4個成員：EGFR〔ErbB1或Her-1〕，Her-2〔ErbB2〕，Her-3〔ErbB3〕和Her-4〔ErbB4〕EGFR分為細胞外的配體結(jié)合構(gòu)造域、疏水的跨膜構(gòu)造域和細胞內(nèi)的酪氨酸激酶構(gòu)造域。EGFR與EGF、轉(zhuǎn)化生長因子α〔TGFα〕或神經(jīng)生長因子等配體結(jié)合后，形成同源二聚體，有時也可與ErbB家族其他成員形成異源二聚體。使細胞內(nèi)的5個酪氨酸殘基自身磷酸化，活化Ras-Raf-MAPK，ERK1，ERK2，PI3K-AKT，JNK等信號傳導(dǎo)途徑，引發(fā)基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯、DNA合成，促進細胞增殖、遷移、黏附、血管新生和凋亡抑制。EGFR-TKI作用機制75%對TKI有效25%原發(fā)耐藥敏感性與突變位點有關(guān)EGFR突變患者靶向治療藥物確定有效嗎？

EGFR-TKI耐藥的機制Sequistetal.SciTranslMed2023,Adapted;Sequist,ASCO2023.同時有EGFR擴增機制不明SCLC轉(zhuǎn)化T790MEGFR-TKI獲得性耐藥機制Naturereview,ClinicalOncologyAugest,2023EGFR靶基因轉(zhuǎn)變~60%旁路激活~20%機制不明~15-20%第三代EGFR-TKI：針對T790M對活化突變有效但耐藥性增加劑量限制性毒性阻止了劑量遞增以抑制T790M對活化突變和T790M均有高度活性RansonM,etal.2023ESMOLBA33.

三種臨床失敗模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆發(fā)進展:緩慢進展局部進展YangJJ,

etal.LungCancer.2023Jan;79(1):33-9.疾病把握≥3個月與以往評估相比，腫瘤負荷快速增加病癥評分到達2疾病把握≥6個月與以往評估相比，腫瘤負荷略微增加病癥評分到達1疾病把握≥3個月孤立性顱外進展或顱內(nèi)進展病癥評分到達1EGFR-TKI治療NSCLC失敗爆發(fā)進展化療緩慢進展

局部進展持續(xù)TKI治療持續(xù)TKI治療+局部治療YangJJ,

etal.LungCancer.2023Jan;79(1):33-9.晚期非小細胞肺癌分子靶向治療專家共識〔2023版〕臨床實踐EGFR〔1〕EGFR常見突變治療〔2〕EGFR少見突變治療

EGFR少見突變(占比8~12%)YasudaHetal.LancetOncol.2023.13(1):e23-31EGFR少見突變EGFR突變的覺察在NSCLC靶向治療，其中最常見的激活突變?yōu)?9外顯子的缺失和21外顯子的L858R錯義突變但也有大約10%的EGFR突變患者攜帶其他少見突變類型。EGFR少見突變EGFR少見突變與經(jīng)典EGFR敏感突變在流行病學(xué)、預(yù)后及EGFR-TKI的療效有所不同。爭論顯示814例高加索人種肺腺癌EGFR突變狀況，對EGFR少見突變與經(jīng)典突變比照：覺察EGFR少見突變表現(xiàn)與吸煙相關(guān)，總生存時間以及對EGFR-TKI的療效不如經(jīng)典的EGFR敏感突變。但也存在較敏感的少見突變?nèi)鏕719x和L861Q突變。EGFR少見突變EGFR少見突變在不同人種以及不同EGFR-TKI的療效有所差異：高加索人102例少見突變一代EGFR-TKI的PFS為4月。在亞洲人中62例少見突變一代EGFR-TKI的PFS為5月。二代EGFR-TKI阿法替尼對100例EGFR少見突變NSCLC患者的療效得出阿法替尼對18-21外顯子的少見突變有特殊好的療效；而T790M和20外顯子插入突變療效差于傳統(tǒng)化療。此外對于G719X、S768I和L861Q少見突變，阿法替尼較一代EGFR-TKI有更好的療效。67例患者承受阿法替尼治療分三組LancetOncol2023PublishedOnlineJune5,202320外顯子插入突變18-21外顯子少見突變原發(fā)T790M突變阿法替尼治療少見突變：LUX-lung2,3,6合并分析75例患者Lux-lung2,3,6合并分析：

阿法替尼治療少見突變的療效結(jié)論：阿法替尼對某些類型的少見突變是有效的，特殊是G719X,L861G和S768I，但其他類型，特殊20外顯子插入及原發(fā)T790M突變獲益較少LancetOncol2023PublishedOnlineJune5,2023PFS:10.7個月OS19.4個月常見突變合并少見突變:第一代TKI

澳大利亞爭論：常見突變合并少見突變(G719X和L861Q)效果相對于少見突變的腺癌患者，常見突變合并少見突變(G719X和L861Q)對TKI治療更加敏感?！瞓othP<0.001〕LohinaiZetal.JThoracOncol.2023.10(5):738-46.EGFR少見突變小結(jié)常見突變19deletion和L858R占EGFR突變的90%，少見突變約占10%少見突變中G719X，L861Q和S768較為常見〔6~7%〕，對EGFR-TKI治療也較敏感，其次代TKI療效更優(yōu)。Afatinib對T790M突變合并少見突變和20外顯子插入突變的療效較差，ORR約為15%和10%，PFS約2~3月ALK融合基因ALK融合基因2023年，日本學(xué)者Soda等通過cDNA文庫篩選在肺癌中覺察棘皮動物微管樣蛋白4-間變淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因，這是繼EGFR、k-ras基因之后在NSCLC中新覺察的具有靶向藥物的腫瘤生物標志。在同一腫瘤標本中EML4-ALK融合基因可存在多種融合方式，提示EML4-ALK融合基因存在序列的多樣性與簡潔性。目前針對EML4-ALK融合基因的檢測方法主要有熒光原位雜交(FISH)、免疫組織化學(xué)(IHC)及基于PCR的分析技術(shù)。ALK融合基因ALK融合活化可致細胞惡性轉(zhuǎn)化，臨床爭論說明腫瘤標本中檢測到含有EML4-ALK的NSCLC患者可從ALK特異性激酶抑制劑克唑替尼中獲益，顯著延長患者的總生存期。ALK重排不是一個有利的預(yù)后因素ALK融合基因克唑替尼治療的患者1年內(nèi)易發(fā)生獲得性耐藥，有爭論報道ALKTK構(gòu)造域的L1196M、C1156Y位點突變與EML4-ALK融合變異肺癌患者服用克唑替尼治療后的耐藥相關(guān)。熱休克蛋白(HSP)HSP90抑制劑能快速降低患者腫瘤組織中EML4-ALK的水平而緩解腫瘤的進展，并且覺察在使用ALK抑制劑克唑替尼后獲得性耐藥的患者再用第2代的ALK抑制劑或者HSP90抑制劑治療是有效的ALK融合基因針對ALK變異型肺癌的個體化治療正在不斷進展，不同的融合方式產(chǎn)生的酪氨酸激酶活性不同，導(dǎo)致從ALK-TKI中獲益的程度可能不同ALK融合基因的臨床特征明顯存在于腺癌、不吸煙、年輕患者的腫瘤樣本中，且印戒細胞癌中多見?？诉蛱婺崾茿LK、ROS1、MET絡(luò)氨酸激酶抑制劑色瑞替尼用于治療疾病進展或不耐受克唑替尼的ALK陽性轉(zhuǎn)移性NSCLCALK重排和EGFR突變通常相互排斥。其他少見突變基因的診斷治療ROS1重排人類ROS1基因是胰島素受體家族的一種跨膜酪氨酸激酶，與禽流感肉瘤病毒UR2的v-ros序列具有同源性ROS1屬于受體絡(luò)氨酸激酶家族，位于6號染色體長臂16—22區(qū)，當(dāng)發(fā)生基因重排時，ROS1高表達，可激活下游信號傳導(dǎo)通路包括STAT3、PI3K和MAPK等通路。兩項大型的爭論共篩查2023例的NSCLC患者，覺察ROS1重排發(fā)生率為1%—2%。ROS1重排目前ROS1檢測手段主要有FISH、RT-PCR、IHC，但尚無公認的伴隨診斷方法。FISH可識別全部類型的ROS1重排，靈敏度和特異度均較高，但也存在一些問題，無論是檢測費用，還是對操作技術(shù)及檢測結(jié)果的判讀的要求都比較高，此外FISH篩查不能鑒別融合基因的具體融合變體。RT-PCR具有可明確融合型、所需組織量極少等優(yōu)點IHC具有操作簡潔，價格低廉等優(yōu)點，但其檢測的準確性依靠于蛋白表達量及相應(yīng)抗體的敏感性和特異性。ROS1重排ROS1融合基因是克唑替尼的有效作用靶點，臨床試驗說明克唑替尼對ROS1重排NSCLC具有高活性，ORR達72%；盡管克唑替尼對ROS1陽性NSCLC敏感，但仍無法避開耐藥的產(chǎn)生。ROS1克唑替尼耐藥機制包括ROS1絡(luò)氨酸激酶突變〔ROS1G2032，L2155S突變〕，EGFR激活及上游皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，近期又覺察新的克唑替尼耐藥突變位點D2033N。MET擴增C-MET也是絡(luò)氨酸激酶受體家族成員之一，由原癌基因MET編碼，位于7號染色體q31區(qū)，當(dāng)c-MET與其配體HGF結(jié)合后，絡(luò)氨酸殘基自身磷酸化，激活細胞內(nèi)多種信號通路，如PI3K、MAPK及STAT等通路，與腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲、血管形成、EMT等有關(guān)。NSCLC中MET特殊包括HGF或HGFR/c-MET過表達，基因擴增在內(nèi)的基因拷貝數(shù)增加及基因突變，外顯子選擇性剪切。MET擴增約25%的NSCLC存在MET蛋白的過表達，約2%-4%的NSCLC存在MET擴增，與預(yù)后不良有關(guān)。此外MET擴增是EGFR敏感突變的NSCLC患者對EGFR-TKI產(chǎn)生獲得性耐藥的主要緣由之一。在EGFR突變的EGFR-TKI獲得性耐藥NSCLC患者中，約5%-25%的患者存在MET擴增。MET擴增爭論覺察HGF、c-MET在NSCLC中高表達，且在腺癌中高于鱗癌。另有爭論說明c-MET基因拷貝數(shù)在不同的組織類型中均不同，其中低分化腺癌中c-MET的陽性表達率和c-MET拷貝數(shù)均較高。HGFR過表達，高MET基因拷貝數(shù)以及MET基因擴增，高HGF水平，均提示NSCLC預(yù)后不良。MET基因拷貝數(shù)是I期肺腺癌獨立預(yù)后不良因素。MET擴增目前主要承受FISH、實時熒光定量PCR等方法檢測MET基因拷貝數(shù)，IHC檢測蛋白表達水平。目前針對HGFR/c-MET靶點的靶向藥有多種，主要是單克隆抗體、HGF配體、小分子抑制劑以及其他通路的交互作用幾方面考慮。HGF抑制劑如AMG-102和AV-299都是目前進展NSCLC臨床試驗的抗HGF單克隆抗體。MET擴增抗MET單抗MetMb在II期試驗中，Onartuzumab+厄羅替尼治療可以顯著改善MET陽性患者的PFS和OS，而在III試驗未能滿足OS這一主要目標而被停頓。克唑替尼最初作為MET抑制劑被開發(fā)，臨床爭論說明克唑替尼在c-MET基因擴增型NSCLC患者中呈現(xiàn)抗腫瘤活性。卡博替尼是一個多靶點抑制劑，主要是以c-MET和VEGFR2為靶點，對RET、KIT、AXL、FLT3等也有抑制作用，臨床顯示其對NSCLC具有抗腫瘤作用Tivantinib是非ATP依靠的c-MET抑制劑，對為活化的c-MET具有較強的選擇性抑制作用，并且可以抑制c-MET的自我磷酸化。RET重排KIF5B-RET是NSCLC中新覺察的一個融合驅(qū)動基因，為10號染色體上驅(qū)動蛋白家族基因KIF5B和受體酪氨酸激酶基因RET之間發(fā)生融合RET也屬于受體絡(luò)氨酸激酶，正常狀況下RET在肺組織低表達，當(dāng)發(fā)生RET重排時其表達明顯增加。RET蛋白的激活可激活多個下游信號通路：包括RAS、RAF、ERK；PI3K、AKT；JNK通路。NSCLC突變頻率為1%-2%.目前爭論認為在NSCLC中RET基因重排與其他驅(qū)動突變互斥。RET重排目前爭論認為RET融合基因陽性患者多表現(xiàn)為：年輕、非吸煙、N2轉(zhuǎn)移、腫瘤分化差、實體瘤為主亞型。目前檢測方法有FISH、RT-PCR和IHCRET-TKI如：索拉替尼、舒尼替尼、凡德替尼、卡博替尼等靶向藥物，但都不是特異性RET抑制劑，而是多靶點抑制劑。另外覺察：RET融合基因?qū)ε嗝狼熡休^好的反響。KRAS突變KRAS在肺癌中突變率約為25%。目前爭論認為腺癌、吸煙史、及高加索人種更易發(fā)生KRAS突變，且KRAS基因突變的NSCLC患者預(yù)后更差，目前對此沒有較好的藥物。目前主要是針對下游效應(yīng)分子MEK抑制劑的爭論。MET抑制劑司美替尼、曲美替尼與化療聯(lián)合治療已進入臨床試驗階段。mTOR抑制劑和FAK抑制劑、免疫檢查點抑制劑可能是治療的方向。BRAF突變NSCLC中BRAF突變率為1%-4%BRAF突變在女性、不吸煙、腺癌中更常見，且其通常不與其他基因同時發(fā)生突變。目前針對BRAF突變主要的藥物有達拉非尼和威羅替尼：爭論說明達拉非尼治療BRAFV600E突變的NSCLC患者，緩解率可達40%，聯(lián)合MET抑制劑曲美替尼ORR可增至63%。HER2突變在NSCLC中，HER2擴增和HER2過表達分別大約占20%和6%-35%，HER2突變占1%-2%HER2突變和NSCLC中以女性、不吸煙、腺癌居多目前有曲妥珠單抗和阿法替尼在爭論。NTRK1融合在NSCLC中NTRK1融合陽性率約為3%。目前NTRK1抑制劑如克唑替尼、ARRY470和來他替尼在開展臨床試驗。FGFR1擴增FGFR家族有四個成員〔FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4〕，通過擴增、突變、異位而致腫瘤發(fā)生。FGFR1在肺鱗癌中突變率約為13%-25%，在腺癌中僅1%爭論認為吸煙可能通過破壞FGFR1基因與肺鱗癌的關(guān)系發(fā)生親切關(guān)系，且