急性藥物性肝損傷

藥物性肝損傷drug-inducedliverinjury

1整理課件藥物性肝損傷是指由藥物本身及/或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。ALT或DBIL升高至正常值上限2倍以上；AST、ALP和TBIL同時(shí)升高且其中至少有一項(xiàng)升高至正常值上限2倍以上。定義2整理課件流行病學(xué)國外報(bào)道藥物性肝損傷：1、占整個(gè)藥物不良反響的10％～15％。2、占成人肝病的10%。3、占爆發(fā)性肝衰竭的10％～25％。3整理課件病因上市應(yīng)用的1100種以上的藥物有潛在的肝毒性，很多藥物的賦形劑、中草藥以及保健藥有導(dǎo)致肝損傷的可能。臨床上引起藥物性肝損傷常見的藥物有抗結(jié)核藥物、抗生素、激素及相關(guān)藥物、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥以及中草藥。由中草藥引起的肝損害呈逐年上升趨勢，占所有藥物性肝損傷的20％～30％。

4整理課件發(fā)病機(jī)制1、藥物本身及其毒性代謝產(chǎn)物引起的中毒性肝損傷。2、藥物代謝產(chǎn)物改變肝細(xì)胞蛋白質(zhì)形成新抗原，啟動機(jī)體細(xì)胞或/和體液免疫，引起免疫介導(dǎo)肝損傷。3、不同年齡、性別、妊娠、營養(yǎng)狀態(tài)以及遺傳因素使機(jī)體對不同藥物的敏感性不同。4、長期飲酒以及肝內(nèi)外疾病的存在是增加藥物性肝損傷發(fā)病的危險(xiǎn)因素。5整理課件中毒性肝損傷免疫介導(dǎo)性肝損傷有可預(yù)見性不可預(yù)見性呈劑量依賴無明顯劑量相關(guān)性動物實(shí)驗(yàn)可以復(fù)制動物實(shí)驗(yàn)不可以復(fù)制發(fā)生率高發(fā)生率低病程長病程短6整理課件肝損傷的機(jī)制7整理課件臨床表現(xiàn)

按用藥后發(fā)病的急緩程度分為：急性藥物性肝損傷占臨床報(bào)告病例的90%以上。病程一般在3個(gè)月以內(nèi)，膽汁淤積型或混合型肝損傷病程可長達(dá)6個(gè)月。慢性藥物性肝損傷

8整理課件

急性藥物性肝損傷根據(jù)血清酶學(xué)升高的特點(diǎn)分為：1、肝細(xì)胞性損傷：ALT升高超過正常值上限2倍以上，ALP正常；或ALT/ALP升高倍數(shù)≥5。2、膽汁淤積性肝損傷：ALP升高超過正常值上限2倍以上，ALT正常；ALT/ALP升高倍數(shù)≤2。3、混合性肝損傷：ALT、同時(shí)升高，其中ALT升高必須超過正常值上限2倍，ALT/ALP升高倍數(shù)比值在2～5之間。9整理課件1、肝細(xì)胞性損傷:臨床表現(xiàn)與急性病毒性肝炎類似,常見于異煙肼、氟烷、撲熱息痛等。2、膽汁淤積性肝損傷：臨床表現(xiàn)為阻塞性黃疸,常見于氯丙嗪、口服避孕藥、丙酸酯紅霉素等。3、混合性肝損傷:同時(shí)有肝細(xì)胞損害和黃疸的病癥,常見于磺胺類、保泰松,抗驚厥藥等。10整理課件慢性藥物性肝損傷分為慢性藥物性肝炎、慢性淤膽、脂肪肝、肝硬化、藥物誘發(fā)血管損害性肝病和肝臟腫瘤等，各類病變之間可能重疊。生化表現(xiàn)與慢性病毒性肝炎相同，可有ALT、AST、ALP、GGT升高。臨床表現(xiàn)輕者無病癥，重者可以發(fā)生肝功能衰竭。常見藥物有醋酸環(huán)己脲、阿司匹林、氯苯酰吲唑、甘氨苯喹、異煙肼、甲基多巴、丙硫氧嘧啶、氯丙嗪、磺胺類以及口服避孕藥物等。11整理課件診斷

12整理課件我國診斷標(biāo)準(zhǔn)：1、肝臟損害大多出現(xiàn)在用藥后1～4周內(nèi)，少數(shù)藥物潛伏期長。2、初發(fā)病癥可能有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏現(xiàn)象。3、周圍血液中嗜酸粒細(xì)胞大于6%。4、肝內(nèi)膽汁淤積或?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞損害等臨床和病理征象。5、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)或巨嗜細(xì)胞(白細(xì)胞)移動抑制試驗(yàn)陽性。6、肝炎病毒標(biāo)志如HBsAg、抗-HBc抗體、抗HAV(IgM型)抗體、抗HCV抗體、抗HEV抗體等陰性。7、偶然再次給藥可誘發(fā)。凡具備上述〔1〕，加上〔2〕～〔7〕項(xiàng)條件中任2項(xiàng)，可考慮診斷為藥物性肝損傷。13整理課件1997年歐洲Maria標(biāo)準(zhǔn)

Ⅰ用藥與臨床病癥出現(xiàn)的時(shí)間關(guān)系

A.用藥至病癥出現(xiàn)或檢查異常時(shí)間

4d～8周(再用藥時(shí)4d以內(nèi))3

4d以內(nèi)或8周以后1

B.從停藥至病癥出現(xiàn)時(shí)間

0～7d3

8～15d0

>16d(除胺碘酮外)-3

C.停藥至檢查正常的時(shí)間(<2倍正常值)

膽汁淤積<6個(gè)月或肝細(xì)胞損傷<2個(gè)月3

肝細(xì)胞損傷>2個(gè)月0

Ⅱ除外其他原因

病毒性肝炎(HAV、HBV、HCV、CMV和EBV)、酒精性肝炎、

阻塞性黃疸、其他(妊娠血壓低下)

完全除外3

局部除外1

可能有其他原因-1

可疑其他原因-3

Ⅲ肝外病癥

出疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、白細(xì)胞減少、嗜酸細(xì)胞增多(>6%)

4項(xiàng)以上陰性4

2～3項(xiàng)陽性3

1項(xiàng)陰性2無1

Ⅳ有意或無意再用藥

出現(xiàn)病癥3

無病癥或未再給藥0

Ⅴ所用藥物有肝損報(bào)告

有2

無(上市5年內(nèi))0

無(上市5年以上)-3

最后判斷:>17確定,14～17可能性大,10～13有可能,6～9可能性小,<6除外

14整理課件臨床分析線索：1、是否具有急性藥物性肝損傷血清生化指標(biāo)改變的時(shí)序特征：首次用藥出現(xiàn)在5～90天，停藥后迅速恢復(fù)，再次用藥出現(xiàn)。2、是否排除肝損傷的其他病因：既往有無肝臟和膽道疾病史、嗜酒史；通過檢查除外肝炎病毒感染、膽道病變、酒精性肝損傷、低血壓、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遺傳或代謝性肝臟病變，以及職業(yè)或環(huán)境毒物所致肝損傷。3、肝損傷是否符合該藥不良反響類型：藥品說明書已注明或曾經(jīng)報(bào)道是重要參考依據(jù)。15整理課件治療1、立即停用引起肝損害或可疑的藥物。2、早期去除和排泄體內(nèi)的藥物，洗胃、導(dǎo)瀉、吸附去除胃腸道殘留藥物，應(yīng)用血液透析、血液超濾促進(jìn)藥物排泄。3、臥床休息，加強(qiáng)支持、對癥治療，監(jiān)測肝功能指標(biāo)的變化。4、可以選擇抗氧化劑、保護(hù)性物質(zhì)的前體、阻止損傷發(fā)生過程的干預(yù)劑或膜損傷的修復(fù)劑，臨床上常用的藥物復(fù)原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸，也可以短期使用復(fù)方甘草甜素制劑。5、皮質(zhì)激素有減輕淤膽的作用。7、重癥藥物性肝損傷可以選擇人工肝臟支持治療、肝移植。16整理課件特殊解毒劑1、異煙肼引起的肝損害可以用較大劑量的維生素B6靜脈點(diǎn)滴。2、Ｎ-乙酰半胱氨酸對撲熱息痛過量患者有特殊的療效。17整理課件預(yù)防1、正確選擇和應(yīng)用各種藥物，尤其慎用有肝毒性的藥物。2、忌長期用藥及濫用藥物，已出現(xiàn)過反響者應(yīng)防止再次給與同樣或相似藥物。3、注意個(gè)體情況，防止促進(jìn)和誘發(fā)藥物性肝病的因素，如年齡、妊娠、飲酒、營養(yǎng)不良和過敏體質(zhì)。4、了解患者的根底疾病，用藥前對肝、腎功能進(jìn)行估計(jì)，用藥期間適時(shí)監(jiān)測。5、一旦出現(xiàn)肝功能異?；螯S疸,立即中止藥物治療。18整理課件監(jiān)測無明顯肝毒性的藥物不需要監(jiān)測。有肝毒性可能的藥物需要密切監(jiān)測。肝臟血清生化指標(biāo)是重要的臨床監(jiān)測方法。ALT升高超過正常值上限2～5倍，但無臨床病癥，2～4周監(jiān)測血清生化指標(biāo)。ALT升高超過正常值上限3倍，TBIL升高超過正常值上限2倍，ALP正常，提示肝細(xì)胞性黃疸，立即停藥。ALT升高超過正常值上限10倍，肯定為急性肝損傷，立即停藥。19整理課件急性藥物性肝損傷全國多中心回憶性病例調(diào)查

中華醫(yī)學(xué)會消化分會肝膽疾病協(xié)作組20整理課件方法采用多中心回憶性病例登記調(diào)查方法，收集統(tǒng)計(jì)全國14家大型醫(yī)院2000年1月～2005年6月間成年住院病例，分析急性藥物性肝損傷臨床征象，按照國際共識意見診斷方法，進(jìn)行急性藥物性肝損傷關(guān)聯(lián)性評價(jià)，列出可能導(dǎo)致急性藥物性肝損傷的藥物。21整理課件結(jié)果22整理課件全國14家醫(yī)院年度病例報(bào)告數(shù)及其年度分布

23整理課件

全國14家大型綜合性醫(yī)院2000年到2005年急性藥物性肝損傷成年住院病例1207例，其中有185例因個(gè)案調(diào)查資料不完整無法納入分析，可供實(shí)際分析病例數(shù)1022例。24整理課件

急性藥物性肝損傷的臨床類型與年齡之間的關(guān)系

25整理課件按照國際共識意見進(jìn)行臨床生化分型的結(jié)果是，肝細(xì)胞型801例，膽汁淤積型182例，混合型39例。肝細(xì)胞型肝損傷構(gòu)成比最高801例〔78.4%〕；重癥藥物性肝損傷68例〔6.65%)；死亡5例，病死率0.49%。26整理課件急性藥物性肝損傷病因分析的關(guān)聯(lián)性評價(jià)非常可能很可能可能不大可能無關(guān)無法評價(jià)合計(jì)HC14427428836455801CS1958718026182MIXED92360013917235536544482102227整理課