羥亞胺鹽酸鹽Semipinacol重排反應(yīng)工藝的改進(一級甲類圖文)

Semipinacol重排反應(yīng)的機理:Semipinacol重排是一種通過醇的親核攻擊和質(zhì)子轉(zhuǎn)移來實現(xiàn)的重排反應(yīng)。當(dāng)頻哪醇中的一個羥基被較好的離去基團（如-Cl、-Br、-I、-OTs、-OMs、-SH）取代時，或者叔醇鄰位是雙鍵、環(huán)氧或者羰基時，其在一定條件下也可以產(chǎn)生碳正離子，然后重排生成對應(yīng)的酮（醛），且重排反應(yīng)能夠達(dá)到很好的區(qū)域選擇性，這類反應(yīng)被稱為半頻哪醇重排。具有特殊結(jié)構(gòu)的非Pinaco醇，在進行一些相關(guān)化學(xué)轉(zhuǎn)化的過程中會發(fā)生Pinaco重排反應(yīng)，得到酮類化合物，這類重排反應(yīng)稱為Semipinacol重排。氯胺酮是一種具有鎮(zhèn)痛作用的麻醉劑，在其合成過程中環(huán)己酮部分的生成就是利用了semipinacol重排反應(yīng)擴環(huán)得到的。重排反應(yīng)是整個工藝中唯一不需要去明白的地方，至于其他步驟工藝，需要搞明白。如果你連這個反應(yīng)原理都沒搞懂，那就別費腦細(xì)胞了。而重排反應(yīng)，其中溶劑的比例真的不是最重要，關(guān)鍵是要能完全溶解掉你的胺鹽，收率最佳的比例就是能完全剛剛?cè)芙獾裟愕陌符}，這樣能量才能均勻傳遞給每個胺分子。底物中的羥基通過分子內(nèi)氫鍵相互作用加快了反應(yīng)速度，同時穩(wěn)定了反應(yīng)的過渡態(tài)，提高了反應(yīng)的立體選擇性。而當(dāng)反應(yīng)完畢，我們的成品是不溶于我們用的溶劑的，常用的溶劑有苯甲酸乙酯和十氫萘，苯甲酸乙酯比較便宜，但就是重排的時候味道比較大，十氫化萘很貴，但是他跟水差不多，幾乎沒有味道，自己看著選擇溶劑，要求就是溶劑要求能溶解胺鹽使能量傳遞均勻且不溶解成品。重排反應(yīng)工藝的改進:最近,我們對合成工藝中的重排反應(yīng)作了改進。原方法是將1-羥基環(huán)戊基鄰氯苯基酮的N-甲基亞胺鹽酸鹽(qq1393802308·HCI),在苯甲酸乙酯溶劑中,加熱重排得I·HCI粗產(chǎn)物,為便于比較收率,均精制成I,測得mp90～93℃,收率65％。經(jīng)改用下面兩種方法，取得了較好的結(jié)果。新法一是將II·HCI溶于苯甲酸乙酯中，通入氯化氫使其成飽和液，繼而進行熱重排反應(yīng)，成品mp92～94℃,收率85％。原工藝是用生產(chǎn)羥亞胺主體鄰?fù)尤脘搴图装匪?，使之反?yīng)成溴酮，接著用乙醚萃取，收集酮體，加入醚液水調(diào)中性，減壓蒸餾，收集羥亞胺。省去了原工藝中用無水乙醚成鹽的工序。新法二直接用II·HCI加熱進行固相重排反應(yīng)，不用溶劑，避免了苯甲酸乙酯的回收率低及附著在產(chǎn)品上不易完全除去的缺點，且采用固相反應(yīng)可充分利用反應(yīng)放出的熱量，以激發(fā)其他分子反應(yīng)，既節(jié)省熱能又縮短了反應(yīng)時間，收率提高到96%，mp92～94℃，質(zhì)量未有下降。具體操作步驟:新法一：化合物II·HCI20克，溶于苯甲酸乙酯600毫升中，濾去少量不溶物（約2克），在冰浴冷卻，保持零下30度下通入氯化氫至成飽和，放置過夜。將上述溶液用油浴加熱，浴溫緩慢升至250度左右。冷卻后過濾，濾餅用苯甲酸乙酯洗滌，粗品重約60克。將其溶于1700毫升甲胺水中，用活性炭脫色，濾液用水中和，有無色結(jié)晶qq1575511813析出。水洗數(shù)次，干燥。得I·HCI12克。mp92～94℃,收率87％。（以II·HCI18克計算）。新法二：化合物II·HCI400克，用油浴（約310度）加熱至反應(yīng)物自然升溫，停止加熱，冷卻，再加入甲胺水400毫升，用活性炭脫色，濾液用水中和，加入鹽酸，然后ph到3。有無色結(jié)晶析出。水洗數(shù)次，干燥。得I·HCI33.5克，收率96％，mp92～94℃。重排擴環(huán)反應(yīng)，我本人推薦在油浴下加溫到剛好250度時，相對收率會較高。其實只要溫度已經(jīng)到了150度，反應(yīng)就已經(jīng)激活得差不多了，因為這個時候，哪怕你馬上關(guān)掉熱源，撤去油浴裝置，反應(yīng)也會繼續(xù)自行放熱，溫度能上到qq1903004211度左右。最好250度，提前關(guān)閉熱源以余熱提供能量可以提高產(chǎn)率。之后等反應(yīng)體系冷卻，我們想要的成品就全部析出來了。冷卻過程，攪拌加冷水浴或者吹吹空調(diào)是很有必要的。因為長時間降溫會讓我們析出的晶體長得比較大，它不僅容易包含副產(chǎn)物雜質(zhì)，還容易黏壁，后處理的時候變得復(fù)雜麻煩，同時要在結(jié)晶液里放活性炭。合成氯胺酮游離堿后，很容易觀察出游離堿中含有雜質(zhì)，下面要解決的問題，就是使用相對應(yīng)的有機溶劑來成鹽結(jié)晶，在制作的過程中，如果我們沒有進行脫色，就會得到褐色，棕色或者深褐色等等帶有顏色的成品，得到這樣的產(chǎn)品后，我們可以用大的容器（比如大的塑料桶），在里面加入溶劑，稀釋，加入活