病理生理學(xué)：第九章 應(yīng)激

(Stress)

第九章應(yīng)激Introduction

第一節(jié)概述機(jī)體在受到各種內(nèi)外環(huán)境因素刺激時(shí)所出現(xiàn)的非特異性全身性反應(yīng)。稱為stress

或應(yīng)激反應(yīng)(stressresponse)

1.非特異性（nonspecificnature）

2.反應(yīng)模式大致相同

一、應(yīng)激的概念(Conceptofstress)二、應(yīng)激原(Stressor)

外環(huán)境因素

(externalfactors)

內(nèi)環(huán)境因素

(internalfactors

)

心理社會(huì)環(huán)境因素

(psycho-socialfactors)（一）概念能引起應(yīng)激反應(yīng)的各種內(nèi)外環(huán)境因素。

（二）種類

三、應(yīng)激的分類(classify)（一）按對(duì)機(jī)體影響的性質(zhì)及程度1.生理性應(yīng)激（physiologicalstress)

(1)stressor---強(qiáng)度弱、時(shí)間短。

(2)防御適應(yīng)反應(yīng)（Warm-upexercise）

2.病理性應(yīng)激(pathologicalstress)(1)stressor---強(qiáng)度大、時(shí)間長(zhǎng)。

(2)非特異性損傷（二）按應(yīng)激原的性質(zhì)1.軀體應(yīng)激（physicalstress）2.心理應(yīng)激（psychologicalstress）

（1）良性應(yīng)激

eustress

（2）劣性應(yīng)激distress（三）按應(yīng)激原作用時(shí)間1.急性應(yīng)激(acutestress)2.慢性應(yīng)激(chronicstress)

應(yīng)激的生物學(xué)意義：

抗損傷（fightorflight)應(yīng)激的不利影響：

誘發(fā)加重軀體及精神疾患20世紀(jì)20年代

Cannon動(dòng)物應(yīng)激--交感神經(jīng)興奮—

維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定（emergencereaction）20世紀(jì)30---40年代

Selye交感神經(jīng)+垂體-腎上腺皮質(zhì)變化為主,提出GAS20世紀(jì)60-70年代

JohnMason強(qiáng)調(diào)心理作用放免技術(shù)激素、受體水平20世紀(jì)80年代

基因工程動(dòng)物應(yīng)用細(xì)胞、亞細(xì)胞及分子水平

四、應(yīng)激研究的簡(jiǎn)史（Researchhistory）WalterCannon（1871-1945）EmergencereactionHansSelye（1907-1982）

Stress

全身適應(yīng)綜合征(Generaladaptationsyndrome)

Selye于1946年提出

定義應(yīng)激原持續(xù)作用于機(jī)體，產(chǎn)生一個(gè)動(dòng)態(tài)的連續(xù)過(guò)程并最終導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂和疾病。

分期

警覺(jué)期

(thealarmstage)

抵抗期

(theresistancestage)

衰竭期

(theexhaustionstage)

(一)

警覺(jué)期

(Thealarmstage)

保護(hù)防御機(jī)制的快速動(dòng)員期有利于機(jī)體增強(qiáng)抵抗或回避損傷的能力交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮為主；腎上腺皮質(zhì)激素↑(二)

抵抗期

(Theresistancestage)警覺(jué)反應(yīng)逐步消退出現(xiàn)以腎上腺皮質(zhì)激素分泌增多為主的適應(yīng)反應(yīng)適應(yīng)、抵抗能力增強(qiáng)對(duì)其他應(yīng)激原的非特異抵抗力↓

(三)

衰竭期

(Theexhaustionstage)能量?jī)?chǔ)備及防御機(jī)制耗竭腎上腺皮質(zhì)激素持續(xù)↑，受體的數(shù)量和親和力↓內(nèi)環(huán)境明顯失衡出現(xiàn)應(yīng)激相關(guān)的疾病(Mechanismofstressresponse)

第二節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的機(jī)制交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)應(yīng)激原急性期反應(yīng)熱休克蛋白神經(jīng)-內(nèi)分泌反應(yīng)細(xì)胞體液反應(yīng)功能代謝變化一、應(yīng)激的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)

(Neuroendocrine

responsesinstress)交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)

下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)

其他神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)(一)交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)(Sympathetic-adrenalmedullasystem)1.基本組成單元

腦干去甲腎上腺素能神經(jīng)元（藍(lán)斑）交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)2.應(yīng)激時(shí)的基本效應(yīng)

（1）中樞效應(yīng)：興奮、警覺(jué)、緊張、焦慮、憤怒（2）外周效應(yīng)：CA腦橋籃斑腎上腺髓質(zhì)CA下丘腦腎上腺皮質(zhì)垂體GCACTHCRH大腦皮層邊緣系統(tǒng)社會(huì)心理應(yīng)激軀體應(yīng)激外周感受器NE血漿兒茶酚胺3.與HPA的聯(lián)系腦橋去甲腎上腺素能神經(jīng)元下丘腦PVN神經(jīng)元NECRHHPA4.防御代償意義:

促進(jìn)多種激素的分泌：促進(jìn)ACTH、GH、EPO、Renin

增加肺通氣：支氣管擴(kuò)張→供氧量

興奮心血管、增強(qiáng)心功能：

組織供血；保證心、腦、骨骼肌的供血

影響代謝：糖原、脂肪分解→能量供應(yīng)5.對(duì)機(jī)體的不利影響:心肌耗氧量

應(yīng)激性心功能異常外周血管持續(xù)收縮應(yīng)激性高血壓；組織缺血血小板數(shù)目

粘附聚集

誘發(fā)DIC分解代謝能量過(guò)度消耗自由基損傷生物膜(二)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)(Hypothalamus-pituitary-adrenalcortexsystem，HPA)1.基本組成單元下丘腦的室旁核（PVN）腺垂體腎上腺皮質(zhì)室旁核及其他內(nèi)分泌細(xì)胞應(yīng)激原CRHACTH糖皮質(zhì)激素(GC)2.應(yīng)激時(shí)的基本效應(yīng)（1）中樞效應(yīng)：抑郁、焦慮及厭食CRH的功能：①調(diào)控情緒行為反應(yīng)和學(xué)習(xí)記憶；②刺激ACTH分泌；③促進(jìn)內(nèi)啡肽釋放；促進(jìn)籃斑去甲神經(jīng)元活性。（2）外周效應(yīng)：

GC分泌增多

3.防御代償意義:提高抵抗力

允許作用（permissiveaction）兒茶酚胺兒茶酚胺胰高血糖素脂肪動(dòng)員心血管反應(yīng)糖皮質(zhì)激素

穩(wěn)定細(xì)胞膜及溶酶體膜

抑制炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子的生成與釋放

促進(jìn)蛋白質(zhì)的分解及糖異生補(bǔ)充肝糖原儲(chǔ)備，維持血糖水平4.糖皮質(zhì)激素增多的不利影響:免疫功能受抑：免疫力下降，易感染甲狀腺軸、性腺軸受抑：性功能減退，

兒童生長(zhǎng)發(fā)育遲緩代謝改變：血脂、血糖升高，InsulinResistance(三)

其他內(nèi)分泌反應(yīng)(Otherendocrineresponses)

胰高血糖素和胰島素

胰高血糖素

，胰島素，血糖

調(diào)節(jié)水鹽代謝的激素

腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮及ADH均

→維持血容量及BP

-內(nèi)啡肽（endophine）

抑制ACTH/GC

;抑制SAM活性；鎮(zhèn)痛

二、應(yīng)激的細(xì)胞體液反應(yīng)

(Cellularandhumoral

responsesinstress)熱休克蛋白

(Heatshockprotein,HSP)急性期反應(yīng)蛋白

(Acutephaseprotein,AP)Puff(一)熱休克反應(yīng)與熱休克蛋白(Heatshockresponse，HSRHeatshockprotein,HSP)

HSP概念:應(yīng)激反應(yīng)時(shí)細(xì)胞新合成或合成增加的一類高度保守的蛋白質(zhì)，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，屬非分泌型蛋白。

HSR概念:生物體在熱應(yīng)激狀態(tài)下所表現(xiàn)的以基因表達(dá)變化為特征的防御適應(yīng)反應(yīng)。

誘導(dǎo)的非特異性

存在的廣泛性

結(jié)構(gòu)的保守性

HSP的生物學(xué)特點(diǎn):熱休克蛋白種類名稱分子量細(xì)胞內(nèi)定位功能HSP110110胞漿/核熱耐受HSP90家族

90胞漿GCR結(jié)合蛋白，熱耐受HSP90Grp94內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分泌蛋白質(zhì)折疊HSP70家族

70

HSC70胞漿蛋白質(zhì)的折疊及移位HSP70胞漿/核蛋白質(zhì)的折疊，細(xì)胞保護(hù)HSP75線粒體蛋白質(zhì)的折疊及移位Grp78（Bip)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)新生蛋白質(zhì)的折疊

HSP6060線粒體新生蛋白質(zhì)的折疊低分子HSP20~30胞漿/核細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)HSP1010線粒體HSP60輔因子泛素

8胞漿/核蛋白質(zhì)的非溶酶體降解HSP70的基本組成:

結(jié)構(gòu)性HSP70

正常時(shí)即存在于細(xì)胞內(nèi)

誘生的HSP70

由各種應(yīng)激原誘導(dǎo)生成HSP的基本功能:

結(jié)構(gòu)性HSP70

分子伴娘。HSP控制新生蛋白質(zhì)正確的三維結(jié)構(gòu)和定位

誘生的HSP70

與應(yīng)激時(shí)受損蛋白質(zhì)的修復(fù)或轉(zhuǎn)移有關(guān)，在蛋白質(zhì)水平起防御、保護(hù)作用折疊（folding)

移位(translocation)復(fù)性(renaturation)降解(degradation)

HSP70結(jié)構(gòu)示意圖N—450氨基酸殘基——200氨基酸殘基—CATP酶結(jié)構(gòu)區(qū)基質(zhì)識(shí)別結(jié)構(gòu)區(qū)蛋白酶敏感位點(diǎn)誘導(dǎo)性HSP70生成機(jī)制應(yīng)激原造成蛋白受損作用（1）提高細(xì)胞的耐熱能力（2）提高細(xì)胞對(duì)缺血、缺氧的耐受性成纖維細(xì)胞熱應(yīng)激反映缺血預(yù)處置對(duì)室顫的影響(二)

急性期反應(yīng)蛋白(Acutephaseprotein,AP)應(yīng)激時(shí)由于感染、炎癥或組織損傷等原因使血漿中某些蛋白質(zhì)濃度迅速升高，這些蛋白質(zhì)被稱為急性期反應(yīng)蛋白，屬于分泌型蛋白。AP的概念:AP的主要構(gòu)成及來(lái)源:

構(gòu)成C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣A蛋白、

1-酸性糖蛋白、

1-抗糜蛋白酶結(jié)合珠蛋白、維蛋白原血漿銅藍(lán)蛋白、補(bǔ)體成分C3等

來(lái)源

主要由肝細(xì)胞合成AP的生物學(xué)功能:

抑制蛋白酶活化

清除異物和壞死組織

抑制自由基

其他作用冷休克蛋白(Clodshockprotein,CSP)

CIRP、RBM3

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與未折疊蛋白反應(yīng)(Unfoldedproteinresponse,UPR)

PERK-GRP78

基因毒應(yīng)激(Genotoxicstress,GS)各種有害因素對(duì)生物機(jī)體基因組的損害

三、應(yīng)激時(shí)機(jī)體的功能代謝變化

(Functionalandmetabolicresponsesinstress)(一)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Centralnervoussystem,CNS)去甲腎上腺素↑適度緊張，專注程度升高過(guò)度焦慮、害怕、憤怒HPA興奮適度維持良好的認(rèn)知學(xué)習(xí)能力和良好的情緒過(guò)度或不足抑郁、厭食、自殺傾向(二)免疫系統(tǒng)(Immunesystem)急性應(yīng)激外周吞噬細(xì)胞

，補(bǔ)體

，C反應(yīng)蛋白

過(guò)強(qiáng)過(guò)久或慢性應(yīng)激GC和兒茶酚胺抑制免疫功能，誘發(fā)自身免疫病(三)心血管系統(tǒng)(Cardiovascularsystem)

基本變化

HR,心肌收縮力,心輸出量,BP

機(jī)制

交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮，兒茶酚胺釋放

代償意義：

維持循環(huán)血量和BP；保證心,腦等重要器官的血液供應(yīng)

失代償：心律失常；心肌缺血壞死(四)消化系統(tǒng)(Digestivesystem)應(yīng)激時(shí)交感-腎上腺髓質(zhì)興奮，導(dǎo)致：

胃腸血管收縮、血流量

胃腸粘膜糜爛,潰瘍,出血(應(yīng)激性潰瘍)

(五)血液系統(tǒng)(Hemicsystem)急性應(yīng)激白細(xì)胞

、血小板數(shù)目及粘附力，凝血因子

等→抗感染、抗損傷及抗出血

慢性應(yīng)激貧血、低色素血癥、紅細(xì)胞壽命縮短等(六)泌尿生殖系統(tǒng)(Genito-urinarysystem)

泌尿系統(tǒng):交感-腎上腺髓質(zhì)興奮腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活腎血管收縮GFR↓ADH↑重吸收水↑少尿生殖系統(tǒng):促性腺激素釋放激素(GnRH)分泌↓黃體生成素（LH）分泌↓

(Stressrelatedinjuriesandstressrelateddiseases)第三節(jié)應(yīng)激損傷與應(yīng)激相關(guān)疾病應(yīng)激性疾病應(yīng)激起主要致病作用如應(yīng)激性潰瘍應(yīng)激相關(guān)疾病應(yīng)激是疾病發(fā)生的重要條件和誘因如原發(fā)性高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、潰瘍性結(jié)腸炎、支氣管哮喘一、應(yīng)激性潰瘍(Stressulcer)(一)

概念(Concept)病人在遭受各類重傷、重病和其他應(yīng)激情況下，出現(xiàn)胃、十二指腸粘膜的急性病變，主要表現(xiàn)為胃、十二指腸粘膜的糜爛、淺潰瘍、滲血等，少數(shù)潰瘍可較深或穿孔。（二）病變特點(diǎn)：

1急性潰瘍；2多發(fā)，淺表；3愈合快。(三)

發(fā)生機(jī)制(Mechanisms)

胃粘膜缺血（基本條件）

H+向粘膜內(nèi)的反向彌散（必要條件）

酸中毒、膽汁逆流、自由基損傷

GC作用：抑制胃黏液合成

分泌；胃粘膜蛋白合成應(yīng)激CA胃粘膜缺血胃屏障

H+反向彌散血流

H+運(yùn)出

潰瘍ATPHCO3-粘液↓胃酸

二、應(yīng)激與心血管疾病(Stressandcardiovasculardiseases)原發(fā)性高血壓

(essentialhypertension)冠心病

(coronaryarterydisease)心律失常

(arrhythmia)

應(yīng)激性心肌病(stresscardiogenicdiseases)

心理應(yīng)激交感-腎上腺髓質(zhì)興奮外周阻力醛固酮ADH

GC

Na,H2O潴留循環(huán)血量

血管平滑肌對(duì)CA反應(yīng)性血壓

致死性心律紊亂主要是心室纖顫發(fā)生機(jī)制為:

兒茶酚胺興奮受體→心室纖顫的閾值↓心肌電活動(dòng)異常兒茶酚胺興奮受體使冠脈收縮痙攣交感激活→血液粘度↑→血栓形成→心肌缺血1991日本Dote報(bào)道:

心理與軀體應(yīng)激誘發(fā)的一過(guò)性左心室功能不全。表現(xiàn)為左室心尖和前壁下端運(yùn)動(dòng)減弱或消失，基底部運(yùn)動(dòng)代償性增強(qiáng)。收縮末期左室造影呈底部園隆、頸部狹小圖像。Tako-tsubo（章魚(yú)簍）1997法國(guó)DominiquePavin

應(yīng)激狀態(tài)時(shí)的兒茶酚胺升高與該病密切相關(guān)。

機(jī)制：