廠房設(shè)施與設(shè)備

廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)11/28/20231.設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)－概要設(shè)施系統(tǒng)清潔和維護設(shè)施布局，防止交叉污染〔包括來自非藥用物料的加工產(chǎn)生的〕的人流和物流用于高致敏物料〔如青霉素，β-內(nèi)酰胺類，類固醇類，激素類，細胞毒素類等〕的專用區(qū)域或污染控制11/28/20232.設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)－概要公用設(shè)施如蒸汽，氣體，壓縮空氣，加熱，通風(fēng)以及空氣調(diào)節(jié)應(yīng)進行確認(rèn)并進行恰當(dāng)?shù)谋O(jiān)測照明，污水和垃圾處理，洗手和盥洗設(shè)施

執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)

廠房的衛(wèi)生，包括滅鼠劑，殺真菌劑，殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用

培訓(xùn)和人員資格確認(rèn)

11/28/20233.設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)－概要設(shè)備系統(tǒng)適宜的設(shè)備安裝，運行，性能確認(rèn)符合預(yù)期用途的恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計，足夠大小以及適宜的位置在工藝條件下，設(shè)備外表不應(yīng)因起反響，釋放或者吸收物料而改變物料質(zhì)量設(shè)備〔如反響罐，儲罐〕和固定安裝的工藝管路應(yīng)進行適當(dāng)?shù)臉?biāo)識11/28/20234.設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)－概要與設(shè)備操作有關(guān)的物質(zhì)〔如潤滑劑，加熱液或冷卻劑〕不應(yīng)與起始物料，中間體，最終的APIs以及容器接觸應(yīng)審核清潔程序、清潔驗證和消毒方法，以確認(rèn)殘留，微生物，適宜時內(nèi)毒素的污染已被減少到低于按科學(xué)方法建立的恰當(dāng)?shù)乃皆O(shè)備確認(rèn)，校準(zhǔn)和維護，包括計算機確認(rèn)/驗證和平安11/28/20235.設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)－概要用可追溯到已檢定標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)來進行校驗設(shè)備發(fā)生變更時的控制系統(tǒng)任何偏差的文件〔關(guān)鍵偏差的調(diào)查應(yīng)包含在質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)〕培訓(xùn)和人員資格確認(rèn)11/28/20236.設(shè)施系統(tǒng)-設(shè)計和結(jié)構(gòu)選址、設(shè)計和建造應(yīng)當(dāng)便于清潔，維護和生產(chǎn)操作應(yīng)盡量減少潛在的污染,限制有害微生物的污染布局和空氣處理的設(shè)計和結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)防止交叉污染物流和人流的設(shè)計應(yīng)當(dāng)能防止混淆或污染11/28/20237.設(shè)施系統(tǒng)-設(shè)計和結(jié)構(gòu)潔凈區(qū)設(shè)施內(nèi)外表：平整、光滑、嚴(yán)密、無裂縫、不脫落顆粒、不積聚灰塵水池、地漏使用水封墻與地面交界處的處理便于清潔和消毒11/28/20238.設(shè)施系統(tǒng)-設(shè)計和結(jié)構(gòu)指定區(qū)域進廠物料的標(biāo)識、待驗取樣區(qū)域〔應(yīng)防止污染〕待驗〔中間體、APIs〕已放行物料的貯存不合格品操作〔生產(chǎn)、包裝、實驗室〕11/28/20239.設(shè)施系統(tǒng)-公用設(shè)施范圍蒸汽，氣體，壓縮空氣，加熱，通風(fēng)以及空氣調(diào)節(jié)僅包括規(guī)定為所輸出物質(zhì)不進入API的公用設(shè)施，例如冷卻用水/夾層加熱用水確認(rèn)并監(jiān)控設(shè)計確認(rèn)〔DQ〕安裝確認(rèn)〔IQ〕運行確認(rèn)〔OQ〕性能確認(rèn)〔PQ〕系統(tǒng)圖11/28/202310.設(shè)施系統(tǒng)-公用設(shè)施設(shè)計和構(gòu)造應(yīng)防止污染和交叉污染固定管道應(yīng)進行標(biāo)識〔內(nèi)容物名稱、流向〕排水應(yīng)能防止空氣倒虹吸空調(diào)凈化系統(tǒng)〔HVAC〕溫濕度壓差風(fēng)量相對負壓區(qū)域過濾器〔初、中、高效〕11/28/202311.設(shè)施系統(tǒng)-公用設(shè)施局部防塵、捕塵設(shè)施產(chǎn)塵量大的區(qū)域經(jīng)捕塵處理不能防止交叉污染時，不得利用回風(fēng)取樣、稱量設(shè)施操作環(huán)境的空氣潔凈度等級應(yīng)與生產(chǎn)要求一致11/28/202312.設(shè)施系統(tǒng)-工藝用水類別飲用水純化水注射用水至少符合飲用水的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水處理系統(tǒng)應(yīng)驗證用于進一步加工生產(chǎn)無菌藥品時，最終別離和精制階段的用水應(yīng)當(dāng)進行微生物總數(shù)、致病菌和內(nèi)毒素方面的監(jiān)測和控制11/28/202313.設(shè)施系統(tǒng)-工藝用水水質(zhì)類別用途水質(zhì)要求飲用水①制備純化水的水源②設(shè)備、容器的初洗應(yīng)符合衛(wèi)生部生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)GB5749-85純化水①制備注射用水和純蒸汽的水源②非無菌藥品直接接觸藥品的設(shè)備、器具和包裝材料最后一次清洗用水③非無菌藥品的配料④非無菌原料藥精制應(yīng)符合藥典要求11/28/202314.處理技術(shù)懸浮物有機物離子微粒微生物熱原凝聚沉淀+++砂過濾+++活性炭吸附++筒式過濾++++++反滲透（RO）++++++++++++++++++離子交換++++紫外線殺菌+++++膜過濾（MF）+++++++超過濾（UF）++++多效蒸餾+++++++設(shè)施系統(tǒng)-工藝用水11/28/202315.設(shè)施系統(tǒng)-工藝用水對純化水系統(tǒng)的要求能防止微生物滋生和污染儲罐、管道：無毒、耐腐蝕，無死角、盲管儲罐通氣口：0.22微米疏水性過濾器儲存和分配宜采用循環(huán)方式11/28/202316.設(shè)施系統(tǒng)-特殊限制生產(chǎn)高致敏性物質(zhì)，如青霉素或頭孢菌素類的藥品必須使用專用的生產(chǎn)區(qū)高傳染性、高藥理活性、高毒性的原料生產(chǎn)，也應(yīng)考慮使用專用的生產(chǎn)區(qū)應(yīng)建立相應(yīng)的措施，以防止人員和物料在各專區(qū)之間流轉(zhuǎn)而造成的交叉污染任何高毒性非藥物原料不能使用生產(chǎn)原料藥的廠房和設(shè)備11/28/202317.設(shè)施系統(tǒng)-清潔和維護清潔規(guī)程衛(wèi)生工作職責(zé)清潔方案方法設(shè)備和材料設(shè)施的維護非藥用物質(zhì)的管理滅鼠藥、殺蟲劑、殺真菌劑、煙熏劑和清潔消毒劑－生產(chǎn)活動(包括稱重、研磨或包裝)不應(yīng)當(dāng)使用生產(chǎn)原料藥所使用的廠房和/或設(shè)備劇毒非藥用物質(zhì)的處理和儲存都應(yīng)當(dāng)與原料藥分開。11/28/202318.設(shè)施系統(tǒng)-其他照明，污水和垃圾處理，洗手和盥洗設(shè)施足夠的照明廢物及時處理廢物儲器和管道有清晰的標(biāo)志足夠的洗手和盥洗設(shè)施11/28/202319.設(shè)備系統(tǒng)-設(shè)計和結(jié)構(gòu)恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計、位置、大小，外表惰性便于使用、清潔、消毒和保養(yǎng)不與物料發(fā)生反響，釋放或吸附在確認(rèn)的操作范圍內(nèi)運行主要設(shè)備〔如反響釜、貯存容器〕和固定安裝的工藝管道，應(yīng)當(dāng)適當(dāng)標(biāo)識使用食用級的潤滑劑和油類11/28/202320.設(shè)備系統(tǒng)-設(shè)計和結(jié)構(gòu)使用密閉的設(shè)備，假設(shè)使用開放設(shè)備或設(shè)備被翻開時，應(yīng)能防止污染現(xiàn)行圖紙主要設(shè)備關(guān)鍵裝置11/28/202321.設(shè)備系統(tǒng)-設(shè)備保養(yǎng)和清潔編碼系統(tǒng)檔案系統(tǒng)維護被動維護預(yù)防性維護預(yù)知性維護清洗程序設(shè)備清洗職責(zé)分配11/28/202322.設(shè)備系統(tǒng)-設(shè)備保養(yǎng)和清潔清洗方案清潔方法和材料，設(shè)備拆卸和安裝的方法生產(chǎn)結(jié)束和清洗之間允許的最大時間間隔使用前防止已清潔的設(shè)備被污染設(shè)備和用具應(yīng)當(dāng)清潔、存放，消毒或滅菌清潔驗證和消毒方法，確認(rèn)殘留，微生物，內(nèi)毒素的污染低于按科學(xué)方法建立的恰當(dāng)?shù)乃皆O(shè)備內(nèi)容物及其清潔狀況應(yīng)標(biāo)明11/28/202323.設(shè)備系統(tǒng)-校驗按照書面程序和規(guī)定的方案周期進行校驗校驗記錄應(yīng)保存關(guān)鍵儀器相對于合格校驗標(biāo)準(zhǔn)的偏差調(diào)查關(guān)鍵設(shè)備當(dāng)前校驗狀態(tài)的標(biāo)識/校驗文件11/28/202324.設(shè)備系統(tǒng)-計算機控制系統(tǒng)與GMP相關(guān)的計算機化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)驗證計算機系統(tǒng)軟件、硬件確實認(rèn)計算機化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)有足夠的控制，以防止未經(jīng)許可存取或改動數(shù)據(jù)防止數(shù)據(jù)喪失〔如系統(tǒng)關(guān)閉而數(shù)據(jù)未捕獲〕的控制計算機化系統(tǒng)操作和維護的書面程序11/28/202325.設(shè)備系統(tǒng)-計算機控制系統(tǒng)手工輸入關(guān)鍵性數(shù)據(jù)時，應(yīng)檢查輸入的準(zhǔn)確性記錄并調(diào)查與計算機化系統(tǒng)有關(guān)的偶發(fā)事件變更控制程序，所有變更應(yīng)經(jīng)過正式批準(zhǔn)、記錄成文并作測試備份系統(tǒng)11/28/202326.設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)－Q&AQ1:在一個多步反響的原料藥制造工藝中，前期一些非關(guān)鍵的反響步驟可不可以在室外進行操作？只要最后的幾步關(guān)鍵步驟在室內(nèi)進行就可以了？A:當(dāng)設(shè)備自身〔例如是密封或是閉合的系統(tǒng)〕可以為物料提供足夠的保護，這樣的設(shè)備就可以放在室外。對反響的步驟前后根本沒有約束。這是由設(shè)備可不可以為物料提供足夠的保護來決定的。11/28/202327.設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)－Q&AQ2:對純水系統(tǒng)的測試頻率有什么要求？例如在使用點要求控制內(nèi)毒素的純化水取樣是每天，每周，每兩周還是每個月？A:測試的頻率決定于水系統(tǒng)的設(shè)計，源水的水質(zhì)和其他影響因素11/28/202328.設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)－Q&AQ3:關(guān)于在同一空間內(nèi)原料藥制造的密閉系統(tǒng)允許多種產(chǎn)品在同一空間內(nèi)制造，是不是適用于相同產(chǎn)品的不同批號或是不同化學(xué)物實體或是反響？A:設(shè)施必須設(shè)計得盡可能少的防止?jié)撛诘奈廴竞徒徊嫖廴?。因此在鄰近的密閉反響釜中可以進行不同中間體，原料藥或是工藝步驟的操作;在包裝操作是一個不同的情況。沒有任何隔離或是密封措施直接在一起包裝是不可以接受的11/28/202329.設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)－Q&AQ4:原料藥制造中制造設(shè)施需要至少到達10萬級標(biāo)準(zhǔn)嗎？A:不用11/28/202330.設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)－Q&AQ5:：Q7A要求在可能的地方必須使用食用級的潤滑油。是不是意味著它可以進入到批產(chǎn)品中去？A:生產(chǎn)中必須使用這樣一些物料，如果少量這些物料進入你的批產(chǎn)品中將帶來的危害最小，但是這不是暗示可以不用調(diào)查工藝失敗或工藝偏差。如果發(fā)生了災(zāi)難性密封失敗，大量潤滑油進入了批生產(chǎn)中，就必須把它當(dāng)作偏差來調(diào)查并決定其對原料藥或是中間體的質(zhì)量影響。11/28/202331.設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)－Q&AQ6:重復(fù)使用的軟管是不是被認(rèn)為是主要設(shè)備，因而也需要維護？A:軟管不是主要設(shè)備，但是它們必須有足夠的標(biāo)識，維護和清洗11/28/202332.設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)－Q&AQ7:是否必須為每個化合物都進行不同的獨立的清洗驗證？A:清洗規(guī)程的驗證必須反響真實的設(shè)備使用模式。如果在同一個設(shè)備中制造幾個原料藥或是中間體且設(shè)備清洗的過程一樣，可以選擇有代表性的中間體或原料藥來進行清洗驗證。這樣的選擇必須基于溶解性，清洗的難度和根據(jù)效價，毒性和穩(wěn)定性計算的殘留限度11/28/202333.設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)－Q&AQ8:對管線的消耗用具例如管內(nèi)過濾器，O-型圈和襯墊如何歸類？是不是必須把它們當(dāng)作工藝助劑或是設(shè)備？A:把