流感病毒和抗病毒治療

流感病毒和抗病毒治療

目錄流感病毒流感大爆發(fā)的歷史與現(xiàn)狀流感的防控與治療—抗病毒藥的應(yīng)用抗病毒藥與病毒耐藥依樂韋使用說明

顯微鏡下的流感病毒流感病毒——最古老的殺手

甲型流感病毒顆粒的結(jié)構(gòu)RNA片斷HA(血凝素)使病毒黏附于細(xì)胞外表NA(神經(jīng)氨酸酶)，使新的病毒顆粒從細(xì)胞釋放

自然界中甲型流感病毒HA和NA亞型H1H2H3H4H5H6H7H8H9H10H11H12H13H14H15H16N1N2N3N4N5N6N7N8N9HANA人類病毒重配株病毒非人類病毒16HAs9NAs直接傳播

禽流感病毒株是所有流感病毒的起源

流感病毒的編碼組成Typeofnuclearmaterial病毒分型原發(fā)地病毒株號(hào)別離年份病毒亞型A/Beijing/32/92(H3N2)HemagglutininNeuraminidase

目錄流感病毒流感大爆發(fā)的歷史與現(xiàn)狀流感的防控與治療—抗病毒藥的應(yīng)用抗病毒藥與病毒耐藥依樂韋使用說明

病毒抗原改變://抗原漂移–HA頻繁發(fā)生的小變化引致同一亞型的變異體

(e.g.H1N1)

抗原替換–重要改變，每次突然發(fā)生引致新的亞型出現(xiàn)

(e.g.H1N1→H2N2)每年流行,嚴(yán)重程度不一

世界范圍大爆發(fā)，10－20年病毒持續(xù)改變，引致流感的流行和爆發(fā)

流感大爆發(fā)的歷史H7H5H9*19801997新型禽流感爆發(fā)記錄1996200219992003195519651975198519952005H1N1H2N21889RussianinfluenzaH2N2H2N21957AsianinfluenzaH2N2H3N21968HongKonginfluenzaH3N2H3N81900OldHongKonginfluenzaH3N81918SpanishinfluenzaH1N11915192519551965197519851995200518951905201020152023PandemicinfluenzaH1N1人類流感大爆發(fā)記錄(早年流感亞型推斷)Reproducedandadapted(2023)withpermission

ofDrMasatoTashiro,Director,CenterforInfluenzaVirusResearch,

NationalInstituteofInfectiousDiseases(NIID),Japan.Animatedslide:PressspacebarH1N1Pandemic

H1N1

未經(jīng)治療的流感患者可產(chǎn)生并發(fā)癥和死亡AdaptedfromSmallPAJr.HospPract1990;25:51-62,withpermission.

感染起始于氣管支氣管的上皮并能播散到整個(gè)呼吸道。無合并癥流感細(xì)菌性肺炎病毒性肺炎流感病毒感染的進(jìn)程012Weeks嚴(yán)重程度回憶流感——1918流感史——致命瘟疫的史詩流感肆虐的歐美回憶流感——1918流感史——致命瘟疫的史詩流感肆虐的歐美A(H1N1)A(H2N2)A(H3N2)“西班牙流感〞“亞洲流感〞“香港流感〞死亡人數(shù)到達(dá)：2～4千萬死亡人數(shù)到達(dá)：1～4百萬死亡人數(shù)到達(dá)：1～4百萬Credit:USNationalMuseumofHealthandMedicine20世紀(jì)的流感大爆發(fā)

導(dǎo)致了相當(dāng)高的發(fā)病率和死亡率1918:1957:1968:回憶流感——2003/2004亞洲禽流感回憶流感——2023新型甲型H1N1流感跨物種傳播的疾病2023年新型甲型H1N1流感本次流感疫情來勢(shì)洶洶，傳播速度極快，世界衛(wèi)生組織6月11日將流感大流行警戒級(jí)別從5級(jí)升為6級(jí)。這是一種新型病毒，包含有禽流感、豬流感和人流感三種流感病毒的核糖核酸基因片斷。該病毒雖然致死率不高，但傳播速度極快，對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)開展、人們健康水平產(chǎn)生了極大的威脅。目前，全球流行勢(shì)頭不減反增，且隨著北半球進(jìn)入秋季，疫情呈快速上升趨勢(shì)，不排除產(chǎn)生毒力更強(qiáng)的病毒株及耐藥株的可能。WHO宣布警戒級(jí)別6級(jí)WHO改變病例和死亡病例報(bào)告方法AsOctober9,378,223casesand4525deathshadbeeninformed(WHO)新型甲型H1N1流感大流行時(shí)間表〔4月26日-10月8日〕CDC改變病例和死亡病例報(bào)告方法病例死亡世界衛(wèi)生組織–2023年5月‘Duringthepreviouscentury,the1918pandemic,themostdeadlyofthemall,beganinamildwaveandthenreturnedinafarmoredeadlyone.Infact,thefirstwavewassomildthatitssignificanceasawarningsignalwasmissed…’“上個(gè)世紀(jì)最嚴(yán)重的1918年流感大爆發(fā)，起始于一波溫和的流行，再轉(zhuǎn)而出現(xiàn)更致命的爆發(fā)。事實(shí)上，正是因?yàn)榈谝徊ㄒ咔榈臏睾褪刮覀儫o視了其作為警告的意義…〞‘…Atthispoint,wehavenoindicationthatwearefacingasituationsimilartothatseenin1918.AsImuststressrepeatedly,thissituationcanchange,notbecauseweareoverestimatingorunderestimatingthesituation,butsimplybecauseinfluenzavirusesareconstantlychanginginunpredictableways’.“…現(xiàn)在，我們不知道我們是否正面臨與1918年類似的情況。我必須再三重申，情況可能發(fā)生變化，不是因?yàn)槲覀兏吖阑虻凸懒诵蝿?shì)的開展，而僅僅因?yàn)榱鞲胁《臼菚?huì)不斷地以不可預(yù)期的方式變異的…〞DrMargaretChan,Director-GeneralWHOBriefingtotheUnitedNations(UN)GeneralAssemblyontheinfluenzaA/H1N1influenzasituationonthe4thMay2023H1N1influenzasituation.DrMargaretChan,Director-GeneraloftheWorldHealthOrganization.StatementmadeattheSecretary-General’sbriefingtotheUnitedNationsGeneralAssemblyontheH1N1influenzasituationViavideoconferencefromGeneva,Switzerland.4May2023Availableat:AccessedMay2023.

目錄流感病毒流感大爆發(fā)的歷史與現(xiàn)狀流感的防控與治療—抗病毒藥的應(yīng)用抗病毒藥與病毒耐藥依樂韋使用說明共同應(yīng)對(duì)

流感的防控疫苗〔預(yù)防〕抗病毒藥物〔治療與預(yù)防〕院內(nèi)感染的防控其他防控措施：公眾教育、衛(wèi)生檢疫等Exampletimingsfrom1957InfluenzaPandemic

抗病毒藥物與疫苗DunnFL.JAMA1958;166:1140-8.大局部人群在接受有效疫苗前，均為易感人群

抗病毒藥物與疫苗Antiviraltreatmentandpost-exposureprophylaxisWorld-WidePandemic

PandemicvaccineTimePre-pandemicvaccine(inducingcross-protection)

Antiviraltreatment

JenningsLC,MontoAS,ChanPKS,etal.LancetInfectDis2023;8:650–58.WHO;2004.://AccessedMay2023.WHOAccessedMay2023.Avianinfluenza:assessingthepandemicthreat.WHOJanuary2005.WHO先前指出在流感病毒株確定后的數(shù)月內(nèi)無法提供特定有效的流感疫苗。一旦疫情公布，在缺乏有效疫苗的情況下，抗病毒藥物起著尤為重要的角色。WHO指出抗病毒藥物是是減少流感發(fā)病率和死亡率的重要醫(yī)療干預(yù)措施?！耙坏┮咔楣肌共《舅幬锏闹匾晕鹩怪靡扫暋盁o有效疫苗的情況下,抗病毒藥物將是降低發(fā)病率和死亡率的主要醫(yī)療干預(yù)手段〞

流感的治療一般治療休息，多飲水，如高熱給予退熱治療抗病毒治療神經(jīng)氨酸酶抑制劑、M2離子通道抑制劑

其他治療對(duì)癥支持、氧療或機(jī)械通氣、抗休克治療、繼發(fā)感染的治療等

抗病毒藥物簡介神經(jīng)氨酸酶抑制劑(NeuraminidaseInhibitors〕奧司他韋Oseltamivir扎那米韋ZanamivirM2離子通道抑制劑(M2Inhibitors)金剛烷胺Amantadine金剛乙胺Rimantadine

神經(jīng)氨酸酶抑制劑作用機(jī)制抑制病毒從已感染的呼吸道上皮細(xì)胞中釋放

扎那米韋:作用機(jī)制扎那米韋是一種流感病毒外表神經(jīng)氨酸酶的選擇性抑制劑。病毒神經(jīng)氨酸酶幫助新合成的病毒顆粒從感染的細(xì)胞中釋放。神經(jīng)氨酸酶的抑制作用表現(xiàn)為對(duì)甲型、乙型流感病毒復(fù)制的抑制。扎那米韋作用于胞外。通過抑制病毒顆粒從呼吸道上皮細(xì)胞釋放減少甲型、乙型流感病毒的傳播。

扎那米韋：治療流感研究代號(hào)安慰劑扎那米韋10mg吸入,bid病程差異(95%CI)p-valueNAIB30016.0

(n=160)4.5

(n=161)

1.5

(0.5,2.5)0.004NAIA30026.0

(n=257)

5.0

(n=312)

1.0

(0.0,1.5)0.078NAIB30027.5

(n=141)5.0

(n=136)

2.5

(1.0,4.0)<0.001CombinedanalysisofNAIB3001,NAIA3002,

andNAIB30026.5

(n=558)5.0

(n=609)

1.5

(1.0,2.0)<0.001哮喘/慢性阻塞性肺病患者中的研究NAI300087.0

(n=153)5.5(n=160)

1.5

(0.5,3.25)0.009老年患者研究NAI300127.5(n=114)7.25(n=120)0.25(-2.0to3.25)0.609兒童患者的研究NAI300095.0(n=182)4.0(n=164)

1.0(0.5,2.0)<0.001已完成六項(xiàng)重要III期臨床試驗(yàn)〔隨機(jī)、撫慰劑對(duì)照、平行、多中心〕用以觀察扎那米韋治療自然獲得的甲型/乙型流感。所有六項(xiàng)III期試驗(yàn)主要終點(diǎn)一致：臨床病癥和體征緩解的時(shí)間〔天〕。Pleasenote:clinicaldatashowninthisslidearefromRelenza?Diskhaler?studiesComparisonofMedianTime(Days)toalleviationofinfluenzasymptoms:InfluenzaPositivePopulation

抗病毒藥物的選擇快速抗原檢測(cè)或其他檢測(cè)主導(dǎo)流行的病毒首選藥物次選藥物未作或陰性，臨床疑診流感H1N1或未知扎那米韋奧司他韋或金剛乙胺未作或陰性，臨床疑診流感H3N2or乙型奧司他韋或扎那米韋無甲型陽性H1N1或未知扎那米韋奧司他韋或金剛乙胺甲型陽性H3N2or乙型奧司他韋或扎那米韋無乙型陽性任何分型奧司他韋或扎那米韋無甲型＋乙型陽性H1N1或未知扎那米韋奧司他韋或金剛乙胺甲型＋乙型陽性H3N2或乙型奧司他韋或扎那米韋無美國疾病控制與預(yù)防中心〔CDC〕推薦：

抗病毒治療用法用量美國疾病控制與預(yù)防中心〔CDC〕推薦：抗病毒藥物年齡群（歲）1-67-910-1213-6464以上扎那米韋1N/A10mgbid（每日兩次，每次兩吸）奧司他韋2需要根據(jù)體重調(diào)整劑量<15kg，30mgbidpo15-23kg，45mgbidpo23-40kg，60mgbidpo>40kg，75mgbidpo1.扎那米韋：肝腎功能不全無需調(diào)整劑量。2.奧司他韋：腎功能不全，肌酐去除率<30ml/min須減量使用。

WHO：抗病毒藥物的適用人群

人群2009甲型H1N1流感多種甲型流感病毒亞型同時(shí)流行或

不同耐藥情況的病毒同時(shí)流行散發(fā)的人畜共患甲型病毒（包括H5N1）輕中度非復(fù)雜性臨床表現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)人群a奧司他韋或扎那米韋扎那米韋或奧司他韋

加M2抑制劑b奧司他韋或

扎那米韋除上的非風(fēng)險(xiǎn)人群c無須使用無須使用奧司他韋嬰兒、兒童（<5歲）、老年（>65歲）、醫(yī)療護(hù)理人員、孕婦、有慢性合并癥的患者例如

心血管、呼吸道、

肝膽系統(tǒng)疾病、糖尿病、惡性腫瘤相關(guān)的免疫抑制狀態(tài)、HIV感染及其他疾病。金剛烷胺不應(yīng)用于孕婦。所有上述情況以外的人群。WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2023InfluenzaandotherInfluenzaviruses.WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2023InfluenzaandotherInfluenzaviruses.

WHO：抗病毒藥物的適用人群

人群2009甲型H1N1流感多種甲型流感病毒亞型同時(shí)流行或

不同耐藥情況的病毒同時(shí)流行散發(fā)的人畜共患甲型病毒（包括H5N1）重癥或進(jìn)展性的臨床表現(xiàn)d風(fēng)險(xiǎn)人群a奧司他韋或扎那米韋（在奧司他韋耐藥或無法使用奧司他韋的情況下使用）扎那米韋或奧司他韋

加M2抑制劑b奧司他韋

加

M2抑制劑除上的非風(fēng)險(xiǎn)人群c嬰兒、兒童（<5歲）、老年（>65歲）、醫(yī)療護(hù)理人員、孕婦、有慢性合并癥的患者例如心血管、呼吸道、肝膽系統(tǒng)疾病、糖尿病、惡性腫瘤相關(guān)的免疫抑制狀態(tài)、HIV感染及其他疾病。金剛烷胺不應(yīng)用于孕婦。所有上述情況以外的人群。定義見下頁，包含須住院治療的病人。WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2023InfluenzaandotherInfluenzaviruses.病癥初起48小時(shí)內(nèi)給予治療，與臨床結(jié)果的改善呈現(xiàn)密切相關(guān)性。患有根底性疾病，可增加罹患更為嚴(yán)重疾病風(fēng)險(xiǎn)的病人，出現(xiàn)病癥后盡快接受治療，不必等待實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。重癥病人或病情出現(xiàn)惡化的病人，即便開始的晚也要給予治療。治療流感，盡早用藥

WHO：抗病毒藥物的使用時(shí)機(jī)/WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2023InfluenzaandotherInfluenzaviruses.CDC：發(fā)病48小時(shí)以后使用抗病毒藥物依然有效盡管抗病毒藥在發(fā)病48小時(shí)內(nèi)使用最有效，但研究顯示住院患者在發(fā)病48小時(shí)后用抗流感藥治療仍可受益門診患者，特別是那些有患嚴(yán)重疾病高危因素的患者，在發(fā)病48小時(shí)后使用抗病毒藥治療也可受益即便病癥開始后48小時(shí)以后，使用抗病毒藥也不晚

重癥或并發(fā)癥病例臨床出現(xiàn)氣急、呼吸困難、低氧和/或放射學(xué)影像出現(xiàn)下呼吸道感染疾病〔如：肺炎〕，中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)〔如腦病〕，嚴(yán)重脫水，或出現(xiàn)繼發(fā)并發(fā)癥，腎衰，多臟器衰竭，感染中毒性休克。其他并發(fā)癥包含骨骼肌肉系統(tǒng)〔橫紋肌溶解〕和心臟系統(tǒng)〔心肌炎〕。原有慢性疾病加重，包括哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性肝/腎功能衰竭、糖尿病、其他心血管疾病。任何情況或臨床表現(xiàn)需要住院。出現(xiàn)以下任何疾病進(jìn)展的征兆：有征象或體征提示低氧或心肺不全，包括氣短〔活動(dòng)或靜息時(shí)〕、呼吸困難、紫紺、痰中帶血或膿痰、胸痛、低血壓，兒童呼吸頻率快或用力呼吸、脈搏氧飽和度提示低氧。

重癥或并發(fā)癥病例出現(xiàn)以下任何中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥：精神狀態(tài)改變、意識(shí)喪失、嗜睡、難以喚醒、癲癇反復(fù)或持續(xù)發(fā)作、辨識(shí)能力喪失、癱瘓或嚴(yán)重虛弱。證據(jù)說明病毒持續(xù)復(fù)制或出現(xiàn)侵襲性繼發(fā)細(xì)菌感染：基于實(shí)驗(yàn)室檢查或臨床征象〔如：超過3天的持續(xù)高熱和其他病癥〕嚴(yán)重脫水：乏力、活動(dòng)減少、眩暈、尿量減少、冷淡。

中國較易成為重癥病例的高危人群妊娠婦女伴有以下疾病或狀況者：慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病〔高血壓除外〕、腎病、肝病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)或神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病、代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、免疫功能抑制〔包括應(yīng)用免疫抑制劑或HIV感染等致免疫功能低下〕、19歲以下長期服用阿司匹林者肥胖年齡<5歲的兒童〔年齡<2歲者更易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥〕年齡65歲的老年甲型H1N1流感診療指南〔中國，第三版〕，2023年

對(duì)重癥病例及高危人群的抗病毒治療對(duì)于發(fā)病時(shí)即病情嚴(yán)重、發(fā)病后病情呈動(dòng)態(tài)惡化的病例，感染甲型H1N1流感的高危人群應(yīng)及時(shí)給予神經(jīng)氨酸酶抑制劑進(jìn)行抗病毒治療。開始給藥時(shí)間應(yīng)盡可能在發(fā)病48小時(shí)以內(nèi)〔以36小時(shí)內(nèi)為最正確〕對(duì)于較易成為重癥病例的高危人群，一旦出現(xiàn)流感樣病癥，不一定等待病毒核酸檢測(cè)結(jié)果，即可開始抗病毒治療孕婦在出現(xiàn)流感樣病癥之后，宜盡早給予神經(jīng)氨酸酶抑制劑治療甲型H1N1流感診療指南〔中國，第三版〕，2023年

目錄流感病毒流感大爆發(fā)的歷史與現(xiàn)狀流感的防控與治療—抗病毒藥的應(yīng)用抗病毒藥與病毒耐藥依樂韋使用說明

病毒耐藥如何產(chǎn)生?流感病毒復(fù)制時(shí)產(chǎn)生錯(cuò)誤〔突變〕如果突變未造成任何缺陷，突變株可成為新的優(yōu)勢(shì)株＝自發(fā)耐藥如果病毒暴露于藥物，突變影響藥物結(jié)合那么將產(chǎn)生生長優(yōu)勢(shì)＝藥物選擇性耐藥

當(dāng)病毒量增加時(shí)，別離出耐藥株的幾率增加。例如兒童——為社區(qū)流感播散的主要來源。病毒長期暴露于藥物——例如：免疫抑制狀態(tài)X流感NA是由4個(gè)相同的單體構(gòu)成的四聚物。

為什么奧司他韋比扎那米韋更容易發(fā)生耐藥?為什么奧司他韋比扎那米韋更容易發(fā)生耐藥?發(fā)生改變的氨基酸始終保持不變的氨基酸為什么奧司他韋比扎那米韋更容易發(fā)生耐藥?發(fā)生改變的氨基酸始終保持不變的氨基酸

X射線晶體照相顯示，每個(gè)單體內(nèi)有一個(gè)保守的袋

為什么奧司他韋比扎那米韋更容易發(fā)生耐藥?發(fā)生改變的氨基酸始終保持不變的氨基酸這個(gè)口袋是酶活性部位，可切割細(xì)胞受體上的唾液酸，使病毒得以擴(kuò)散為什么奧司他韋比扎那米韋更容易發(fā)生耐藥?(c)達(dá)菲?(b)依樂韋?(a)DANA與DANA相比的一個(gè)區(qū)別=耐藥的1個(gè)靶向與DANA相比的2個(gè)區(qū)別=耐藥的2個(gè)靶向?yàn)槭裁磰W司他韋比扎那米韋更容易發(fā)生耐藥?唾液酸依樂韋?達(dá)菲?

神經(jīng)氨酸酶活性部位必須改變形狀，達(dá)菲?才能結(jié)合。依樂韋?的結(jié)合無需改變形狀。(c)達(dá)菲?(b)依樂韋?(a)DANA與DANA相比的一個(gè)區(qū)別=耐藥的1個(gè)靶向?yàn)槭裁磰W司他韋比扎那米韋更容易發(fā)生耐藥?與DANA相比的2個(gè)區(qū)別=耐藥的2個(gè)靶向

抑制形狀改變的突變可阻止達(dá)菲?結(jié)合，但無法阻止依樂韋?的結(jié)合

達(dá)菲?耐藥唾液酸依樂韋?達(dá)菲?唾液酸依樂韋?達(dá)菲?突變H274YR292KN294SE119VX(c)達(dá)菲?(b)依樂韋?(a)DANAXXXXXXXXXXXX病毒NA需要改變形狀，奧司他韋才能結(jié)合，而扎那米韋的結(jié)合那么無需改變形狀

神經(jīng)氨酸酶活性部位必須改變形狀，達(dá)菲?才能結(jié)合。依樂韋?的結(jié)合無需改變形狀。耐藥的結(jié)構(gòu)根底-NA活性部位近觀

NA活性部位需要發(fā)生改變，才能容納奧司他韋，但扎那米韋無需改變E276E119VR292KR224H274YR152KR152KE276E119GR292KH274E276發(fā)生旋轉(zhuǎn)，與R224形成鹽聯(lián)結(jié)..這可產(chǎn)生一個(gè)疏水性口袋，使達(dá)菲?的戊醚側(cè)鏈與NA結(jié)合(Vargheseetal,1998)十幾年前，我們預(yù)測(cè)，出于這個(gè)原因，達(dá)菲?更容易發(fā)生耐藥扎那米韋/依樂韋?inN9NA奧司他韋/達(dá)菲?inN9NAE276H274R224R292E119E276Y274R224R292E119wt奧司他韋H274Y奧司他韋為什么H274Y突變特異性產(chǎn)生奧司他韋耐藥

X較大的酪氨酸阻止E276的完全移動(dòng),降低了奧司他韋的結(jié)合效率N294S奧司他韋E276H274R224Y406E119wt奧司他韋為什么N294S突變可產(chǎn)生奧司他韋耐藥Ser297可

改變Tyr406與奧司他韋的相互作用

E276Y274R224Y406E119N294S294

為什么進(jìn)化枝2H5N1NAs與奧司他韋的結(jié)合

不如進(jìn)化枝1NAsE119H274R224R292E276E119H274R224R292E276甲型流感N9結(jié)合扎那米韋甲型流感N9結(jié)合奧司他韋

為什么進(jìn)化枝2H5N1NAs與奧司他韋的結(jié)合

不如進(jìn)化枝1NAsE119H274R224R292E276E119H274R224R292E276進(jìn)化枝1

進(jìn)化枝2H252Y–阻止E276的完全移動(dòng)E276R292H274E119R224甲型流感N9結(jié)合扎那米韋甲型流感N9結(jié)合奧司他韋

總結(jié)奧司他韋比扎那米韋更容易出現(xiàn)耐藥，因?yàn)閵W司他韋與天然配體的差異更大，需要NA發(fā)生改變，才能結(jié)合由于這兩種藥物不同，多數(shù)對(duì)奧司他韋耐藥的病毒仍對(duì)扎那米韋敏感高水平的奧司他韋耐藥可發(fā)生于奧司他韋治療后，也可自然發(fā)生雖然體外實(shí)驗(yàn)室結(jié)果預(yù)測(cè)奧司他韋耐藥病毒的致病性可能下降-但人體和動(dòng)物模型中，耐藥人類H1N1和禽類H5N1病毒均保存了致病性免疫功能健全患者接受扎那米韋治療后沒有發(fā)現(xiàn)耐藥，日本和英國的靶向兒科試驗(yàn)中也未見扎那米韋耐藥用可產(chǎn)生高水平扎那米韋耐藥的突變建立的病毒在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)無法存活關(guān)于全球快速增多的H1N1毒株奧司他韋耐藥性，紐約紀(jì)念Sloan-Kettering