南方醫(yī)科大學

PAGEPAGE南方醫(yī)科大學教案2006—2007學年春季學期所在單位藥學院系、教研室藥物化學系課程名稱天然藥物化學授課對象2004級藥學專業(yè)本科生授課教師謝揚職稱副教授教材名稱天然藥物化學南方醫(yī)科大學藥學院教案首頁授課教師謝揚課程名稱天然藥物化學課次編號1授課日期2007.5.14授課年級04藥學本科生授課方式講授授課內(nèi)容第八章甾體及其苷類學時數(shù)2教學目的教學目的了解甾體化合物的結(jié)構(gòu)和分類；掌握重要的強心苷的結(jié)構(gòu)特征和性質(zhì)；熟悉甾體皂苷的理化性質(zhì)及提取分離方法。（含重點、難點）（含重點、難點）主要內(nèi)容甾體與苷類簡介C21甾類化合物強心苷的化學結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)（重點）強心苷的波譜特征與提取分離（難點）甾體皂苷的化學結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)（重點）甾體皂苷的波譜特征與提取分離（難點）復習思考題復習思考題書后練習參考文獻參考文獻教材陳業(yè)高《植物化學成分》化學工業(yè)出版社2004年鄧芹英等《波譜分析教程》科學出版社2003年教研室意見教研室意見南方醫(yī)科大學藥學院教案教學內(nèi)容備注概述甾體化合物是一類廣泛存在于動植物體內(nèi)的化學成分。1、在植物界以植物甾醇、甾體激素、強心苷、甾體生物堿等形式存在。2、在動物界則以甾醇、膽汁酸、性激素、腎上腺皮質(zhì)激素等形式存在。3、許多甾體化合物具有十分重要的生物活性。二、基本結(jié)構(gòu)1、具有環(huán)戊烷駢多氫菲的甾核；2、A/B、C/D可能是順式也可能是反式；B/C都是反式3、C-3上有-OH，C-10，C-13上有角甲基，C-17上有側(cè)鏈。4、一般情況下，C-10、C-13、C-17上取代基多為β-型。5、C-3上羥基的空間排布與角甲基取向相同者為β-構(gòu)型（順式，實線表示之?。?，如與角甲基取向相反，則為α-構(gòu)型（反式，虛線表示之或以epi-表示）三、生源關(guān)系：甲戊二羥酸途徑（MVA見圖8-1）乙酰輔酶A→角鯊烯→2，3-環(huán)氧角鯊烯→羊毛甾醇→→→甾體皂苷元※羊毛甾醇→甾醇類→C21甾類→→強心苷元四、天然甾體化合物分類1、分類依據(jù)：C17側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的不同2、C21甾類、強心苷、甾體皂苷、植物甾醇、膽酸類、昆蟲變態(tài)激素等※本章重點：C21甾類、強心苷、甾體皂苷。五、甾類成分的顯色反應：①Liebermann-Burchard反應：與冰HAc+濃H2SO4+（CH3CO）2O的反應。顏色變化：紅—紫—藍—綠褪色②Salkowski反應：樣品+CHCl3+濃硫酸。上層血紅色，下層綠色熒光。③Rosen-Heimer反應：強心苷+（25%Cl3CCOOH+3%氯胺T）濾紙上反應；干后90℃加熱，紫外燈下觀察顯藍綠色熒光（反應穩(wěn)定?。芘cSbCl3或SbCl5反應：樣品醇溶液點于濾紙上，噴以20%SbCl3或SbCl5氯仿溶液（不應含水和乙醇），干燥后加熱至60-70℃，顯黃色、灰藍色斑點。南方醫(yī)科大學藥學院教案教學內(nèi)容備注第二節(jié)甾體化合物一、C21甾類化合物1、定義：含21個碳原子的甾體衍生物※臨床上廣泛用于抗炎、抗腫瘤、抗生育等。2、植物甾類化合物的結(jié)構(gòu)特點：①以孕甾烷或其異構(gòu)體為基本骨架（見p.p）***C-5—C6間有雙鍵；C-20上可能有羰基；C-17上的側(cè)鏈多為α-構(gòu)型；C3、C8、C12、C14、C17、C20位置上可能有β-羥基②A/B環(huán)反式、B/C環(huán)大多反式、C/D環(huán)順式稠合；③C11上可能有α-OH，并且可能與醋酸、桂皮酸等形成酯；④C21甾類成分在植物中可游離方式存在，也可與糖結(jié)合成苷。****與糖結(jié)合的位置多在C-3位羥基上（C-20位羥基也有可能形成苷?。?***成苷的糖分為2-羥基糖與2-去氧糖兩種3、C21甾苷類成分的存在①C21甾苷類成分普遍存在籮摩科植物中（玄參科、毛茛科等植物中也有）。②例如：從籮摩科鵝絨屬植物青陽參中分離得到青陽參苷Ⅰ與青陽參苷Ⅱ（見p.p圖），兩者都有抗癜癇作用，且已應用于臨床。青陽參苷Ⅰ是青陽參苷元的三糖苷，青陽參苷Ⅱ是告達亭的三糖苷，但組成兩者的糖完全相同。③又如：從籮摩科鵝絨屬植物斷節(jié)參根中分離得到的斷節(jié)參苷，它是告達亭的五糖苷。斷節(jié)參根民間用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎與跌打損傷。二、海洋甾體化合物簡介1、海洋藥物研究已成為天然藥物化學的一個新研究方向。2、不少海洋甾體化合物具有顯著的抗腫瘤活性，目前正在進行新藥的開發(fā)。3、海洋甾體化合物的特點：活性強、結(jié)構(gòu)復雜。4、舉例：①squalamine：一種從白班角鯊中獲得的甾體生物堿作為新生血管抑制劑類抗癌藥物已進入二期臨床實驗(pp圖)南方醫(yī)科大學藥學院教案教學內(nèi)容備注②甾體生物堿cephalostatins(pp圖)是從南非海洋蠕蟲中提取的一系列物質(zhì)，它們對多種腫瘤細胞株具有強的細胞毒性。目前在進行深入的抗腫瘤活性評價。第三節(jié)強心苷類一、概述與生物合成1、定義：強心苷（cardiacglycosides）是存在于植物中具有強心作用（即增強心肌收縮）的甾體苷類化合物。2、臨床使用品：毛地黃毒苷、西地蘭與地高辛等6-7個品種（用于治療充血性心力衰竭及節(jié)律障礙等心臟疾患）。3、存在：強心苷存在于許多有毒的植物中尤以在玄參科、夾竹桃科植物根、葉與果實中的存在最普遍。目前已發(fā)現(xiàn)幾百種強心苷。***動物中尚未發(fā)現(xiàn)有強心苷存在。4、強心苷的生物合成：以甾醇為母體，經(jīng)多次轉(zhuǎn)化后逐漸生成，涉及到20種酶的作用，包括還原酶、氧化還原酶、苷化酶等；※舉例：毛地黃毒苷元的形成過程（見p.p圖或p317.圖8-2）。二、化學結(jié)構(gòu)與示例（一）、結(jié)構(gòu)特點：強心苷由強心苷元與糖兩部分構(gòu)成。強心苷元結(jié)構(gòu)特點：①母核為甾體化合物②B/C環(huán)都是反式，C/D環(huán)都是順式，A/B環(huán)兩種稠合方式都有（以順式居多，如毛地黃毒苷元；反式較少，如烏沙苷元）。③C-3、C-14位上有羥基存在，且絕大多數(shù)是β—構(gòu)型，少數(shù)是α-構(gòu)型異構(gòu)體[命名時需冠以“表”字（或epi）]。甾核其它位置上還可能有更多的羥基，多為β—構(gòu)型，.此外C-16-β—羥基還可能與脂肪酸（如甲酸、乙酸、異戊酸等）形成酯。④甾核上可能有羰基或雙鍵存在，且雙鍵一般在C4-C5或C5-C6之間，羰基處于C11或C12位置上等等。南方醫(yī)科大學藥學院教案教學內(nèi)容備注⑤甾核的C-10上大多數(shù)與甲基相連，也有可能是醛基、-COOH、-CH2OH，這些取代基都具有β—構(gòu)型。C-13上都是甲基。⑥強心苷元甾核的C-17位側(cè)鏈為不飽和內(nèi)酯環(huán)，多數(shù)是五員環(huán)的γ-內(nèi)酯，有時也為六元環(huán)的δ-內(nèi)酯，且都是β—構(gòu)型（命名時以17β-H表示！）（見p.p圖）3、根據(jù)甾核C-17位內(nèi)酯環(huán)的不同，將強心苷分為兩類。含有五員不飽和內(nèi)酯環(huán)（△αβ-γ-內(nèi)酯）者被稱為甲型強心苷元（天然強心苷類多屬此類型）；含有六元不飽和內(nèi)酯環(huán)（△αβ，γδ-δ-內(nèi)酯）者被稱為乙型強心苷元。它們（二）、命名方法：按照甾類化合物命名甲型強心苷元：以強心甾為母核命名例如：毛地黃毒苷元化學名稱為：3β，14β-二羥基-5β-強心甾-20(22)-烯。乙型強心苷元：以海蔥甾或蟾酥甾為母核命名。例如：海蔥苷元化學名為：3β，14β-二羥基-5β—海蔥甾-4，20，22—三烯。（見pp）(三)、形成強心苷的糖部分強心苷中糖均與強心苷元C-3羥基結(jié)合，可以是單糖苷，也可以是雙糖或叁糖苷，最多可多至五糖苷，且均以直鏈連接。構(gòu)成強心苷的糖包括：①常見糖：六碳醛糖、6-去氧糖、6-去氧糖甲醚與五碳醛糖（見pp）；②特殊糖（僅存在于強心苷中）：2，6—二去氧糖（如D-洋地黃毒糖）與2，6—二去氧糖甲醚（如加拿大麻糖）（見pp）。強心苷的糖基上可能有乙?；?，如：4’—乙?；幽么舐檐?。***加拿大麻糖是毛地黃毒糖的甲醚。***個別強心苷元與氨基糖結(jié)合，如米替非林（見pp）。強心苷元與糖的連接方式：①強心苷元-（2，6—二去氧糖或6-去氧糖）（1~3個）-α-羥基糖（如葡萄糖或鼠李糖（1~2個）；②強心苷元-（2，6—二去氧糖或6-去氧糖）（1~3個）；南方醫(yī)科大學藥學院教案教學內(nèi)容備注③強心苷元-α-羥基糖總之，若強心苷中同時含有去氧糖與α-羥基糖，則強心苷元優(yōu)先與去氧糖直接相連，爾后再接α-羥基糖。三、重要化合物（一）、五員內(nèi)酯環(huán)強心苷類1、毛地黃強心苷①毛地黃分類：毛花毛地黃、紫花毛地黃等②毛地黃強心苷的研究始于紫花毛地黃，從其葉中分得強心有效成分紫花毛地黃A、B及其他20多種強心苷，大多數(shù)是次級苷。③深入研究發(fā)現(xiàn)毛花毛地黃葉的強心作用比紫花毛地黃強四倍，從毛花毛地黃葉中分得強心有效成分30多種，分別是由五種強心苷元與不同糖縮合而成。這五種強心苷元是毛地黃毒苷元、羥基毛地黃毒苷元、雙羥基毛地黃毒苷元、異羥基毛地黃毒苷元與吉他洛苷元（見pp,p320）。且大多數(shù)是次級苷。其中，毛地黃毒苷C是主要有效成分！2、毛地黃強心苷臨床使用品（見pp,p320）①毛地黃毒苷A(digitoxin)：親脂性較強，口服吸收完全，作用持久而緩慢。②毛地黃毒苷B(gitoxin)：與毛地黃毒苷A比較，其結(jié)構(gòu)上的不同點在于C-16位上引入了-OH，造成親脂性下降，難以吸收，故長期被認為是廢物。但如將該羥基乙?；瑒t脂溶性提高，易于吸收，而且在吸收過程中乙?；鶎⒚撊ィ瑢е轮苄韵陆?，易經(jīng)腎排泄，故蓄積性小，治療寬度較大，易于控制。③毛地黃毒苷C：與毛地黃毒苷A比較，其結(jié)構(gòu)上的不同點在于C-12位上引入了β-OH，C3-OH連有三個毛地黃毒糖（其中第三個毛地黃毒糖C-3位有乙?；┡c一個葡萄糖。本品作用快，排泄快，而且親水性強，適宜注射，已用于臨床。④異羥基毛地黃毒苷（digoxin,地高辛）：是毛地黃毒苷C：的末端葡萄糖被酶水解脫去后的衍生物，它作用緩慢（1~2小時起效）而持久，蓄積性小，安全性大，常制成片劑供心臟病患者日常服用。⑤去乙酰毛地黃毒苷C(deslanoside,西地蘭)：與毛地黃毒苷C比較，其南方醫(yī)科大學藥學院教案教學內(nèi)容備注結(jié)構(gòu)上的不同點在于第3個毛地黃毒糖上的乙?；凰舛撊チ?，它比較穩(wěn)定，而且親水性更強，口服吸收不好，適于制成注射液用于急性病例，作用迅速（20~45min）,毒性小，為一速效強心苷。3、烏本苷(亦稱毒毛旋花子苷)是烏本苷元的L-鼠李糖苷（單糖苷），是速效強心苷，并作為測定強心苷生物效價的標準品。（二）、六員內(nèi)酯環(huán)強心苷類1、存在：以百合科、景天科等六種天然植物中居多，尤其百合科中有100多種六員內(nèi)酯環(huán)強心苷2、由海蔥苷元（見pp）形成的六員內(nèi)酯環(huán)強心苷：①原海蔥苷A；②海蔥苷A；③葡萄糖海蔥苷****三者的區(qū)別就在于所連接的糖分子不同！由綠海蔥苷元（見pp）形成的六員內(nèi)酯環(huán)強心苷：①綠海蔥苷：是綠海蔥苷元的5-O-葡萄糖苷；②scillicyanogenin:在綠海蔥苷元的C-16位上連接-OCOCH3；③scillicyanosid:是scillicyanogenin的葡萄糖苷。4、由紅海蔥苷元（見pp）形成的六員內(nèi)酯環(huán)強心苷：紅海蔥苷是紅海蔥苷元的D-葡萄糖苷，其毒性是海蔥苷A的300—500倍，做滅鼠劑使用。5、蟾酥配基與蟾毒類蟾酥是由蟾蜍(chanchu)耳后腺、皮下腺分泌的白色漿液加工而成。蟾酥有攻毒散腫、通竅止痛功效；②從蟾酥中可分離出10種以上的蟾酥配基與蟾毒類；③蟾酥配基與蟾毒類都是六員內(nèi)酯環(huán)型強心苷元的衍生物，其中蟾酥配基并不是以苷的形式存在，而是以其C-3羥基與辛二酰精氨酸等結(jié)合成酯，作為蟾酥毒苷存在于蟾蜍體內(nèi)。而蟾毒類只是蟾酥配基的酯類物質(zhì)而已。舉例：（見pp圖，p321）日蟾酥它靈毒類：由日蟾酥它靈與辛二酰、庚二酰、己二酰、丁二酰精氨酸形成的酯。其中西蟾酥毒配基的讀性最小，具強心、升壓、呼吸興奮作用，臨床用作心力衰竭、呼吸抑制的急救藥。南方醫(yī)科大學藥學院教案教學內(nèi)容備注三、強心苷的理化性質(zhì)理化性質(zhì)物理性質(zhì)①強心苷是中性化合物，多為無色結(jié)晶或無定形粉末，味苦②有旋光性；③溶解性：易溶于極性溶劑（如水、醇或丙酮等），在非極性溶劑中幾乎不溶解。且溶解度隨糖分子數(shù)目與種類及苷元中基團性質(zhì)而有差異。例如：烏本苷是單糖苷，但分子中含有8個羥基，使其在水中溶解度增大（1：75），難溶于氯仿；洋地黃毒苷雖然是三糖苷，但分子中只有5個羥基，故易溶于氯仿（1：40），難溶于水（1：1000000）。2、強心苷內(nèi)酯環(huán)的異構(gòu)化反應：用KOH水溶液處理，內(nèi)酯環(huán)開裂，但酸化后又環(huán)合。以醇性苛性堿溶液處理時，內(nèi)酯環(huán)開裂后無法重新酸化環(huán)合（說明此時的開環(huán)過程是不可逆的?。┘仔蛷娦能赵寒斠源夹钥列詨A溶液處理時，內(nèi)酯環(huán)中的碳碳雙鍵因為質(zhì)子的轉(zhuǎn)移而先發(fā)生變位（在C-22位形成活性亞甲基），然后C-14上羥基中的質(zhì)子與C-20發(fā)生親電加成，形成內(nèi)酯型異構(gòu)化物（Ⅰ）。接著再因堿的作用，內(nèi)酯環(huán)開裂，形成開鏈型異構(gòu)化物（Ⅱ）（見pp圖）?！糜跈z測強心苷的一些顯色反應就是根據(jù)這一性質(zhì)。乙型強心苷元：以醇性苛性堿溶液處理時，內(nèi)酯環(huán)先開裂形成酯，然