熱熔擠出制備固體分散體的輔料選擇

熱熔擠出制備固體分散體的輔料選擇

固體分散技術(shù)是指將藥物以分子形狀、無定形或結(jié)晶聚集體形式的形式分散到親水、難溶或腸溶結(jié)體載體中。熱熔擠出技術(shù)(HME)是制備固體分散體的新方法,指將多相狀態(tài)的物料在一定區(qū)段融化或軟化,在強烈剪切、混合的作用下,不斷減少粒徑,同時彼此間進行空間位置的對稱性交換和滲透,最終使物料呈單相狀態(tài)高度均勻的分散于輔料或載體中。與傳統(tǒng)固體分散體制備方法相比,HME能將輔料的性質(zhì)更好的賦予制劑,使藥物在輔料中的分布更為均勻,因此,輔料對于固體分散體的影響更為顯著。HME選擇的輔料應(yīng)具有如下性質(zhì):(1)較強的熱塑性和適當(dāng)?shù)牟ＡмD(zhuǎn)化溫度(Tg);(2)高度的熱穩(wěn)定性;(3)適當(dāng)?shù)酿ざ认禂?shù);(4)無毒性、刺激性,以便大量使用;(5)與藥物有良好的相容性。依據(jù)輔料的用途,HME的輔料主要分為載體、塑化劑和功能性輔料。依據(jù)載體溶解能力的不同,載體又分為水溶性、難溶性和腸溶性3類。水溶性輔料主要用于速釋固體分散體的制備,用于增加難溶性藥物的溶出和生物利用度。難溶性和腸溶性輔料主要用于制備緩控釋制劑,減少給藥次數(shù),降低藥物不良反應(yīng),增加藥物的口服生物利用度。1載體固體分散物中藥物的分散程度和溶出速率在很大程度上取決于所應(yīng)用載體的性質(zhì)。因此篩選適宜的載體對于HME技術(shù)至關(guān)重要。1.1基本性質(zhì)1.1.1g間差值/pv/va反差其中PEG/VCap/VAc的Tdeg和Tm或Tg間差值最大為180℃,其次為PVP12相差145℃,PVP/VA相差129℃。從熱分析角度看,這3種載體具有較好的可加工性和熱穩(wěn)定性。1.1.2塑料婚禮1.1.3材料的同源性此外,應(yīng)用顯微裝置如高溫?zé)崤_顯微鏡、掃描電鏡等觀察固體分散體的表面細貌,也能間接的了解藥物與載體的相容性。2加載分發(fā)的分類和應(yīng)用HME的載體材料分為水溶性、難溶性和腸溶性載體材料3大類,對應(yīng)可以制備速釋、緩釋和腸溶型固體分散體。2.1以水溶性載體材料為原料的藥物應(yīng)用水溶性載體可以制備速釋型固體分散體,顯著的提高難溶性藥物的溶出和釋放。首先,水溶性載體能夠提高藥物的可潤濕性。在固體分散物中,藥物周圍被水溶性載體材料包圍,使難溶性藥物的可潤濕性增強,遇到胃腸液后,載體材料溶解,藥物很快被潤濕、迅速溶解吸收。其次,水溶性載體保證了藥物的高度分散性。在固體分散物中,高度分散的藥物被足夠的載體材料分子包圍,不容易重新聚集,保證了藥物的高度分散性,增加了藥物的溶出表面積,加快了藥物的溶出與吸收。再次,水溶性載體材料對藥物有抑制晶核形成和生長的作用。藥物與載體材料在制備過程中,由于氫鍵、絡(luò)合等作用,或黏度增加,從而抑制晶核的形成和長大,增加了藥物的溶出度。目前,增加藥物溶出度和生物利用度的水溶性載體材料主要分以下幾類。2.1.1p2p類2.1.2聚丙烯酸樹2.1.3例如，纖維2.1.4peg類2.1.5表面活性劑2.2不溶性載體材料應(yīng)用難溶和腸溶性載體材料可以制備緩控釋固體分散體。目前,HME技術(shù)制備緩控釋固體分散體的載體材料主要包括不溶性骨架、溶蝕性和親水性骨架材料3類。該類載體材料的釋藥機制如下:(1)溶蝕控制:藥物溶解或混懸于溶蝕性骨架中,藥物的釋放速率受基質(zhì)溶蝕速率控制。(2)擴散控制:藥物通過骨架中曲折的孔道或骨架的膨脹緩慢的釋放。(3)擴散和溶蝕共同控制:藥物不僅可以通過骨架孔道或骨架的膨脹擴散出來,而且骨架本身也處于溶蝕過程。當(dāng)骨架溶解時,藥物擴散的路徑長度改變,形成移動界面擴散系統(tǒng)。其釋放速率取決于聚合物的膨脹速率、藥物溶解度和骨架中可溶部分的大小。不溶性載體材料的另一經(jīng)典代表是聚甲基丙烯酸樹脂(如EurdragitRL、RS)。EurdragitRL和RS分別為甲基丙烯酸乙酯–甲基丙烯酸甲酯–甲基丙烯酸氯化三甲胺1∶2∶0.2和1∶2∶0.1的共聚物。EurdragitRD為EurdragitRL和羧甲基纖維素鈉的混合物。不溶性Eurdragit的釋放為擴散控制型,單獨應(yīng)用時也存在藥物釋放不完全的問題,因此不溶性Eurdragit常常與可溶性載體聯(lián)合應(yīng)用,控制骨架材料的孔隙率和彎曲度,從而達到預(yù)期的釋藥效果。需要特別注意的是:該類載體材料表面含有大量的季氨基,能夠與堿性藥物的堿性基團結(jié)合,導(dǎo)致其無法完全釋放。因此,不溶性Eurdragit常常與腸溶性Eurdragit合用。一方面,腸溶性Eurdragit表面的羧基可以與季氨基結(jié)合,降低不溶性Eurdragit對藥物的吸附;另一方面,腸溶性Eurdragit在吸收部位還具有較強的水溶性和滲透性,從而達到緩控釋制劑合理、完全釋放的目的。Zhu等單獨應(yīng)用EurdragitRD100制備的吲哚美辛固體分散體12h內(nèi)的累計釋放量僅為36%,將EurdragitRD100與EurdragitL100聯(lián)合應(yīng)用,固體分散體12h內(nèi)釋放完全,累計釋放量增加至100%,藥物釋放與Higuchi方程擬合度良好,為擴散控制的釋放。2.2.2ma的聯(lián)合應(yīng)用值得一提的是,高分子載體材料型號有限,單憑調(diào)節(jié)鏈長很難得到滿意的緩控釋效果,因此常常將該類載體材料與高比例塑化劑聯(lián)合使用,增加基質(zhì)表面和內(nèi)部的孔隙率,從而將藥物的擴散速率調(diào)整至適宜的范圍。Ma篩選了不同相對分子量的HPMC,并且配伍使用40%PEG,制備了茶堿固體分散體,該固體分散體緩控釋效果良好,12h內(nèi)累計釋放量為80%~100%,無突釋作用。由于HPMC擠出物黏度過大,基質(zhì)溶蝕作用緩慢,因此其釋放過程為擴散為主,擴散和溶蝕共同控制的釋放。3伊曲康唑固體分散體的合成在HME技術(shù)中,常需要在載體中加入增塑劑來優(yōu)化工藝條件,以制備出理想的制劑。增塑劑的主要功能為提高載體的易使用性、彈性及膨脹性;通過增大載體鏈之間的自由空間,降低了載體的Tg,使熱熔融擠出工藝可以在低溫和低扭力矩下進行;增加了活性成分和載體的穩(wěn)定性。常用的增塑劑有檸檬酸脂、脂肪酸酯類、PEG類等。另外還有非常規(guī)增塑劑:(1)某些藥物:如馬來酸氯苯那敏、酮洛芬、愈創(chuàng)甘油醚、吲哚美辛、尼泊金甲酯、布洛芬和酒石酸美托洛爾等。以布洛芬–乙基纖維素固體分散體為例,隨著布洛芬比例的增加,固體分散體的玻璃化溫度逐漸降低;(2)CO2:暫時性增塑劑。Verreck等應(yīng)用CO2制備伊曲康唑固體分散體,結(jié)果顯示,加入CO2后,最小操作溫度降低5~10℃,最小扭轉(zhuǎn)力降低10%~15%。Terife等應(yīng)用超臨CO2制備吲哚美辛固體分散體,制備得到的固體分散體孔隙率增加,比表面增加;(3)表面活性劑:表面活性劑能夠增加載體的鏈流動性,有效地降低載體的Tg和熔融黏度,從而降低操作溫度和扭轉(zhuǎn)力。根據(jù)藥物和載體的理化性質(zhì)及制劑工藝的需要,還可以加入其他功能性輔料。如選擇合適增溶劑可以提高載藥量,同時防止藥物在胃腸液中結(jié)晶;為了防止高分子材料降解,加入某些抗氧劑;為了增加流動性,加入單硬脂酸酯等熱潤滑劑等。此外,還可以根據(jù)需要加入遮光劑、填充劑等,這些輔料與普通制劑中所用輔料類似,但與HME載體要求相似,也要具有高度的熱穩(wěn)定性,無毒性,無刺激性,與藥物相容性良好等特點。4熔融黏度與藥物的關(guān)系在HME制備固體分散體的過程中,載體的選擇是關(guān)鍵。適宜的黏度、較好的熱穩(wěn)定性和原料–載體之間的相容性,保障了固體分散體制備的可實現(xiàn)性。通過選擇不同類型和組成成分的載體,制備出的固體分散體能夠體現(xiàn)出速釋、緩控釋等多種釋放類型。通過增塑劑和功能性輔料的輔助和修飾,固體分散體穩(wěn)定性更好,釋放更優(yōu)良,進一步成為片劑、微丸劑、膠囊劑等終端劑型。但是,目前HME載體材料的研究仍然不夠深入,無法輔助蛋白類藥物制備熱熔擠出固體分散體,同時符合熱熔擠出條件的載體材料數(shù)目和種類也比較有限,限制了HME技術(shù)的發(fā)展。因此,如何增加熱熔擠出技術(shù)在制備固體分散體中的適用范圍,合理應(yīng)用現(xiàn)有的載體材料以及開發(fā)出更多新型載體材料已經(jīng)成為擺在科研工作者面前亟待解決的新問題,相信隨著輔料研究的深入發(fā)展,熱熔擠出技術(shù)在制劑領(lǐng)域?qū)油晟?。HME工藝需要在較高的溫度下進行,故載體材料應(yīng)具有較高的熱塑性和熱穩(wěn)定性。為了使載體和藥物能夠共融,并且確保熔融的材料易通過終端篩板擠出,一般熔融區(qū)的溫度應(yīng)高于載體的Tg30~60℃,同時為了藥物和載體穩(wěn)定,操作溫度應(yīng)在降解溫度(Tdeg)之下。因此Tdeg和熔化溫度(Tm)或Tg之間差值越大,越有利于HME制劑工藝的選擇。Karl等通過實驗測定出某些輔料的Tdeg和Tm或Tg,并進行比較,見表1。HHME技術(shù)通過螺桿的擠壓、剪切來實現(xiàn)物料粒徑不斷減小、均勻混合,因此熔融黏度直接影響HME技術(shù)的可操作性。熔融黏度過高,在制備時需要過大的扭轉(zhuǎn)力,不能保證物料擠出的連續(xù)性和產(chǎn)物的成形性。熔融黏度過低,則造成產(chǎn)物動力學(xué)不穩(wěn)定,使藥物在儲存過程中發(fā)生降解。載體的熔融黏度受載體相對分子質(zhì)量的影響顯著。以PVP為例,隨著相對分子質(zhì)量的增加,由PVP12的2500到PVP30的50000,直到PVP90的1250000,其熔融黏度也在逐步增加。載體的熔融黏度與載體功能團的種類也密切相關(guān),如PEG/VCap/VAc的相對分子質(zhì)量約為PVP30的2倍,但熔融黏度與PVP30類似。此外溫度和剪切速率等操作工藝也能夠影響載體的熔融黏度,Hughey等考察了熔融過程對高分子載體MethocelE50LV(E50LV)相對分子質(zhì)量的影響,結(jié)果表明E50LV具有觸變性,即隨著溫度和剪切速率的提高,熔融黏度減小。即隨著溫度和剪切速率的提高,熔融黏度減小。藥物與載體的相容性是篩選固體分散體載體的一項基本指標,它體現(xiàn)了藥物與載體的相似性。藥物與載體相容性的研究非常有意義:載體與藥物相容性越高,兩者間相互作用越強,制備固體分散體越容易,藥物的釋放更理想,儲存更穩(wěn)定。目前研究相容性的常用方法有:(1)溶解平衡常數(shù)(δ)的測定。溶解平衡常數(shù),又稱Hansen溶解度常數(shù),是使用Hottyzer和Krevelen方法,從藥物和高分子的結(jié)構(gòu)計算得來的。藥物的平衡常數(shù)δ2=δd2+δp2+δh2,其中δd為色散力,δp為分子功能基團之間的極性相互作用,δh為氫鍵作用,Δδ=|δ高分子-δ藥物|。研究表明,當(dāng)藥物和載體材料的溶解度參數(shù)Δδ<2.0MPa1/2時,兩者容易混勻;當(dāng)Δδ>10.0MPa1/2時,兩者可能無法混勻。當(dāng)Δδ在2.0~10.0MPa1/2時,其相容性需要應(yīng)用熱分析法做進一步的判斷。(2)熱分析法。研究相容性的另一重要方法為熱分析法。其理論依據(jù)為FloryHuggins方程,ΔGmix/RT=n藥物lnφ藥物+n高分子lnφ高分子+χn藥物lnφ高分子。由于高分子具有重復(fù)單元的連通性,因此對于大部分藥物和高分子而言,其結(jié)構(gòu)熵值可以忽略,因此藥物的相容性主要取決于方程式中的第三項,即當(dāng)藥物和高分子的相互作用參數(shù)χ為負值時,吉布斯自由能ΔGmix較小,藥物和高分子具有良好的相容性。藥物和高分子的相互作用參數(shù)χ與Tg和ΔHfusion又存在以下關(guān)系,1/Tmix-1/Tpure=-R[lnφ藥物+(1-1/m)φ高分子+χφ高分子2]/ΔHfusion。因此通過差示掃描量熱法(DSC)可以監(jiān)測藥物在吸熱過程中Tg、ΔHfusion,從而評價載體與藥物的相容性。當(dāng)藥物與高分子相容性良好時,兩者的混合物會產(chǎn)生一個介于藥物和高分子間唯一的Tg,而當(dāng)藥物與高分子部分相容時,則混合物會產(chǎn)生2個或2個以上相互分離的吸熱熔融峰。如在制備尼莫地平固體分散體的過程中,Jijun分別考察了尼莫地平、聚丙烯酸樹脂EudragitEPO和PVP/VAKollidonVA64的Hansen溶解度參數(shù),結(jié)果顯示尼莫地平與EudragitEPO的Δδ<2.0;與KollidonVA64的Δδ為2.2,介于2.0~10.0MPa1/2。于是應(yīng)用熱分析法對相容性進行進一步分析,結(jié)果顯示原料藥與藥物–載體的混合物DSC圖譜完全不同,原料藥的吸熱峰很尖銳,而混合物的吸熱峰則更加寬展,并且伴有熔融溫度的顯著降低,表明尼莫地平在DSC的加熱過程中,在載體材料中緩慢溶解,間接表明尼莫地平與EudragitEPO、KollidonVA64均有較好的相容性。PVP類的經(jīng)典代表為PVP(如PlasdoneK-29/32)和PVP/VA(如KollidonVA64、PlasdoneS630),且后者的應(yīng)用更為廣泛。PVP具有酰胺鍵,能夠與藥物形成分子間氫鍵或絡(luò)合,增加藥物的可潤濕性,抑制分子態(tài)或無定型態(tài)藥物的重結(jié)晶,從而增加藥物的溶出。Andrews等應(yīng)用PVP制備卡魯胺固體分散體,當(dāng)藥物與載體的比例為1∶10、2∶10、3∶10時,其溶出度分別增加為卡魯胺原料藥的8.93、8.05、7.53倍。KollidonVA64和PlasdoneS630不但具有PVP親水性的酰胺鍵,還具有醋酸乙烯酯疏水性的酯功能基。因此該類化合物不但可以與藥物分子形成氫鍵或分子間絡(luò)合,還具有類似表面活性劑的特性,在制備固體分散體增加難溶性藥物溶出度方面應(yīng)用廣泛。Jijun利用KollidonVA64和EudragitEPO制備了穩(wěn)定的尼莫地平固體分散體,制備的固體分散體溶出度約為尼莫地平原料藥的8倍。Zheng等利用PlasdoneS630的羰基和尼莫地平仲胺之間的氫鍵作用,制備了穩(wěn)定的尼莫地平固體溶液,1h內(nèi)固體分散體的體外溶出度增加了約17倍。聚丙烯酸樹脂的經(jīng)典代表是EudragitE100(微粉化后稱為EudragitEPO)。EudragitE100具有酯功能基,能夠與藥物分子形成分子間氫鍵,同時能夠?qū)⑺幬锓肿痈叨鹊姆稚⒃谳d體周圍,增加了難溶性藥物的溶出度和溶出速率。He利用EudragitE100制備了非諾貝特固體分散體,將非諾貝特的溶出速率由1h內(nèi)溶出30%增加至80%。其生物利用度增加為市售制劑的177.03%。但需要注意的是,EudragitE100具有pH依賴的溶解特性,在酸性環(huán)境中能夠迅速溶解,在中性環(huán)境中溶解緩慢。因此EudragitE100作為載體材料對藥物溶出的影響體現(xiàn)在以下兩個方面。一方面,EudragitE100能夠使藥物以無定型或分子態(tài)等亞穩(wěn)定狀態(tài)的形式存在,降低晶格能,減小粒徑,增加藥物的溶出;另一方面,當(dāng)溶出介質(zhì)溶解EudragitE100表面,進入固體分散體內(nèi)部時,由于載體在中性介質(zhì)中溶解度較低,受空間限制,高分子鏈彎曲纏繞,形成一層阻礙藥物溶出的屏障,對藥物的溶出反而有降低作用。EudragitE100對溶出的影響是這兩方面平衡的結(jié)果,因此,EudragitE100的應(yīng)用量通常不高,或與其他載體材料如KollidonVA64配合使用。He制備了載體–藥物比為1∶1、1∶2、1∶4的非諾貝特固體分散體,溶出結(jié)果顯示,當(dāng)載體含量較少,載體藥物比為1∶4時,非諾貝特固體分散體的溶出速率最高。纖維素類的經(jīng)典代表為羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。作為一類成熟的水溶性高分子材料,其能夠增加藥物的潤濕能力,減小難溶性藥物的粒徑,增加固體分散體的黏度,減少藥物在固體分散體內(nèi)的結(jié)晶和粗化,從而增加藥物的溶出。纖維素類固體分散體的溶出是一個膨脹–溶蝕的過程,不同鏈長的高分子溶蝕時間不同。因此,可以通過選擇不同鏈長的纖維素控制藥物的溶出和釋放。Mohammed應(yīng)用KlucelTMELF、EF制備了酮洛芬固體分散體微丸,1h內(nèi)短鏈KlucelTMEF微丸的溶出度(74.5%)高于長鏈KlucelTMELF微丸的溶出度(52.7%),遠遠高于原料藥的溶出。PEG類的經(jīng)典代表是PEG。PEG作為固體分散體載體的相對分子質(zhì)量一般介于1000~20000,最常用的是PEG4000、6000。應(yīng)用PEG6000制備灰黃霉素滴丸劑吸收迅速,生物利用度高,已經(jīng)實現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)。PEG類的另一個經(jīng)典代表是PEG/VCap/VAc(Soluplus),Soluplus同時具有親水基團聚乙二醇和乙烯己內(nèi)酰胺、疏水基團聚醋酸乙酯,因此具有非離子型兩性分子的特性,能夠增加難溶性藥物的溶解度。Hardrug研究表明Soluplus可以將模型藥物卡馬西平的溶解度增加至5倍。此外,它的羥基、羰基和酰胺基均能與藥物形成分子間氫鍵或者絡(luò)合,增加藥物的可潤濕性,抑制分散藥物的粗化,從而增加藥物的溶出。如Maniruzzaman等將Solupus作為載體分別制備了吲哚美辛固體分散體和法莫替丁固體分散體,結(jié)果顯示,制備的固體分散體同原料藥相比,體外溶出度分別增加約7、4倍。制備固體分散體的表面活性劑主要有泊洛沙姆和聚山梨酯80。其常常以增溶劑或穩(wěn)定劑的身份,輔助其他載體材料共同制備固體分散體。如在制備ABT-102固體分散體時,Frank等應(yīng)用泊洛沙姆和聚山梨酯80增加難溶性藥物的溶解度、減少熱力學(xué)不穩(wěn)定藥物的聚集。2.2.1固體分散體的釋放常用的不溶性骨架材料有乙基纖維素(EC)、聚甲基丙烯酸酯和硅橡膠等。EC是不溶性載體材料的經(jīng)典代表,制備固體分散體的釋放機制為擴散控