臟器功能受損患者真菌感的經(jīng)驗(yàn)性治療

臟器功能受損患者真菌感的經(jīng)驗(yàn)性治療1臟器功能受損宿主抗真菌治療的臨床思考基本要求

有效，更期望是高效

不加重已有的功能損害，更期望不出現(xiàn)新的損害就治療類(lèi)型而言

目標(biāo)治療：不得不用，藥物選擇及其利弊權(quán)衡更傾向于療效

經(jīng)驗(yàn)治療：指征相對(duì)寬泛，需要更多考慮安全性及時(shí)啟動(dòng)有效的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，對(duì)臨床預(yù)后產(chǎn)生決定性的影響卡泊芬凈通常被認(rèn)為是真菌感染首次治療(氟康唑等)效果不佳時(shí)的補(bǔ)救治療藥物。2009

ECIL-3歐洲白血病和造血干細(xì)胞移植患者指南——粒缺伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)性治療推薦1.

對(duì)毛霉菌菌無(wú)抗菌活性2.

由于與脂質(zhì)體兩性霉素B的比較未達(dá)到10%的非劣效界值，因此伏立康唑的經(jīng)驗(yàn)性治療適應(yīng)癥未得到FDA批準(zhǔn)。但作為曲霉菌感染的一線治療，同時(shí)對(duì)念珠菌有效，并能有效預(yù)防侵襲性真菌感染。3.

對(duì)于接受同類(lèi)藥物進(jìn)行預(yù)防的患者而言，唑類(lèi)用于經(jīng)驗(yàn)性治療持續(xù)發(fā)熱的活性可能是有限的。5.其他霉菌沒(méi)有活性,沒(méi)有獲得FDA的適應(yīng)癥藥物 劑量 推薦級(jí)別 證據(jù)級(jí)別脂質(zhì)體兩性霉素B卡泊芬凈3mg/kg/d A I50mg/d A1 I伊曲康唑B1,3200mg

i.v. I伏立康唑B1,2,32*3mg/kg/d I米卡芬凈100

mg B II1.ECIL.EmpiricalAntifungal

Therapy.2009兩性霉素B 0.5–1

mg/kg B4

/D I氟最康新唑循證再次驗(yàn)證400

mgi.v. C1,3,5 I卡泊芬凈是經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的一線選擇，4.對(duì)于卡曲霉泊或4芬.

注凈射相的關(guān)毒啟性(動(dòng)發(fā)熱時(shí),寒戰(zhàn)機(jī),低直氧)接影響侵襲性念珠菌病的轉(zhuǎn)歸結(jié)論：卡泊芬凈作為一線藥物治療異基因HSCT曲霉菌感染是有效的，且具有良好耐受性，在高危人群安全性高。曲霉感染：卡泊芬凈可作為一線治療N=83N=214曲霉感染：卡泊芬凈挽救治療a.All

evaluable

pts. b.onlytherefractory

pts.HiemenzJM.EurJClinMicrobialInfectDis

2010,29:1387-94曲霉感染：卡泊芬凈挽救治療Combinationofvoriconazoleandcaspofunginasprimarytherapyforinvasiveaspergillosisinsolidorgantransplantrecipients:aprospective,multicenter,observational

studySOT確診和臨床診斷IA:VCZ+CPFG 40例

（2003-2005）

Vs

L-AmB

（1999

–

2002）47例結(jié)果：聯(lián)合組Vs單藥組90天生存率 67.5%Vs

51%（HR0.58，95%CI0.30-1.14，P=0.117）以腎衰竭校正

，adjusted

HR

0.32,95%

CI:

0.12-0.85,P=0.022以煙曲霉感染校正，adjusted

HR

0.37,95%

CI:0.16-0.84,P=0.019多變量分析，聯(lián)合治療是90天病死率改善的獨(dú)立相關(guān)因素聯(lián)合藥物對(duì)分離株的體外作用與臨床結(jié)果沒(méi)有相關(guān).結(jié)論VCZ+CPFG

在SOT合并IA亞組如腎衰竭、煙曲霉感染可以?xún)?yōu)選治療Transplantation.

2006Feb

15;81(3):320-6曲霉感染：卡泊芬凈聯(lián)合治療ClinInfectDis

2004,39:797-80215.ClinMicrobiolInfect.2010;16(9):1343-53.16.科賽斯?說(shuō)明書(shū).真菌細(xì)胞膜磷脂雙分子層

-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白

-(1,3)-葡聚糖

-(1,3)-葡聚糖合成酶GS棘白菌素

:卡泊芬凈、米卡芬凈抑制葡聚糖合成酶，破壞細(xì)胞壁麥角甾醇氮唑類(lèi)：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑抑制負(fù)責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細(xì)胞膜卡泊芬凈直擊真菌細(xì)胞壁，針對(duì)病原體而不是患者棘白菌素類(lèi)安全性好，對(duì)人類(lèi)細(xì)胞無(wú)影響肝腎毒性為抗真菌藥物主要不良反應(yīng)肝毒性腎毒性血液學(xué)毒性輸液相關(guān)不良反應(yīng)電解質(zhì)紊亂AmB+++++++++++++ACBD++++++++++ABLC++++++++++LAB+++++++++氟康唑+-NR-NR伊曲康唑+-NR-+伏立康唑+-NR-+泊沙康唑+-NRNANR阿尼芬凈+-NR++卡泊芬凈+-+++米卡芬凈+-++NR氟胞嘧啶++-+++NA+毒性：+

輕度；++

中度；+++重度;

NA:無(wú)數(shù)據(jù)；NR:未報(bào)道AmB:兩性霉素B；ACBD:兩性霉素B膠體散；ABLC:兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體；LAB:脂質(zhì)體兩性霉素PharmacologyofSystemicAntifungalAgents.Clinical

InfectiousDiseases。2006;43:S28–39全球26個(gè)國(guó)家116個(gè)研究中心進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、雙盲研究#

腎毒性定義為血清肌酐水平升高1倍，如在納入研究時(shí)肌酐水平已升高，則至少升高1mg/dl(88mmol/L)；§最常報(bào)告的輸液相關(guān)不良反應(yīng)是發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、惡心和嘔吐；?可能、很可能或明確與所研究治療相關(guān)的事件被認(rèn)為屬于藥物相關(guān)；*

研究者認(rèn)為可能、或許、或肯定與藥物相關(guān)，18.NEnglJMed.

2004;351(14):1391-402科賽斯?(卡泊芬凈)更好(n=564)脂質(zhì)體兩性霉素B更好(n=547)卡泊芬凈VS兩性霉素卡泊芬凈腎毒性低于脂質(zhì)體兩性霉素BANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010,

54(6):2409–2419抗真菌藥物安全性比較1989--2009年，共39個(gè)研究，共涉及8745患者M(jìn)eta分析由于不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷的比例最高的藥物為伊曲康唑和AmB制劑，比例最低為氟康唑、米卡芬凈和卡泊芬凈。Treatmentdiscontinuationdueto

AE13.418.82.29.53.83.6%藥物安全性ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010,

54(6):2409–24191989--2009年，共39個(gè)研究，共涉及8745患者M(jìn)eta分析由于肝酶升高導(dǎo)致治療中斷的比例最高的藥物為及伊曲康唑和米卡芬凈，比例最低為卡泊芬凈、

AmB制劑和氟康唑Treatmentdiscontinuationduetoelevationofliverenzymelevel0.41.50.7*NA0.22.7%*NA=Not

available抗真菌藥物安全性比較藥物安全性伊曲康唑被FDA黑框警告服用伊曲康唑可能會(huì)引起充血性心力衰竭，有充血性心力衰竭危險(xiǎn)因素者，應(yīng)重新評(píng)估是否使用。與西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、多非利特、左醋美沙朵有相互作用。/AboutFDA/CentersOffices/CDER/ucm169925.htm21.Pediatrics

2009;123;877-84.棘白菌素臨床耐受良好一項(xiàng)多中心、前瞻性、開(kāi)放研究。49名3月-17歲確診或擬診侵襲性和確診曲霉病、侵襲性念珠菌病及確診食管念珠菌病患者應(yīng)用卡泊芬凈第1天70mg/m2隨后50mg/m2/天，作為初始或挽救性單藥治療。藥 物 相 互 作 用禁忌與下列藥物聯(lián)用卡泊芬凈

17——氟康唑

29西沙比利、特非那定、阿司咪唑、匹莫齊特；(不推薦與紅霉素聯(lián)用)伏立康唑

30利福平、高劑量利托那韋、卡馬西平、苯巴比妥、圣約翰草、，經(jīng)CYP3A4同功酶代謝的藥物(部分抗組胺藥、奎尼丁、西沙比利、派迷清)、特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁伊曲康唑

31禁止聯(lián)用：奎尼丁、多非利特、匹莫齊特、西沙比利、HMG-CoA還原酶抑制劑、左醋美沙朵、麥角生物堿； 不推薦聯(lián)用：利福平、利福布丁、唑類(lèi)抗真菌藥物及其代謝產(chǎn)物脂質(zhì)體兩性霉素B

32兩性霉素B與白細(xì)胞同時(shí)輸注時(shí)，可能導(dǎo)致肺部毒性；骨髓抑制藥、放射治療可加重患者貧血，與兩性霉素B合用宜減少劑量。棘白菌素藥物相互作用少藥 物 相 互 作 用與下列藥物聯(lián)用時(shí)應(yīng)慎重并調(diào)整劑量卡泊芬凈

17與藥物清除誘導(dǎo)劑(如依非韋倫、

奈韋拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡馬西平)合用時(shí)，成人患者應(yīng)考慮給予本品每日70mg的劑量，兒童患者日劑量可調(diào)整到70mg/m2（日實(shí)際劑量不超過(guò)70mg）氟康唑

29氫氯噻嗪、利福平、阿芬太尼、阿米替林、去甲替林、兩性霉素B、抗凝血藥、阿奇霉素、短效苯二氮卓類(lèi)藥物、卡馬西平、鈣通道阻滯劑、塞來(lái)昔布、環(huán)孢霉素、環(huán)磷酰胺、芬太尼、氯氟菲醇、HMG-CoA還原酶抑制劑、氯沙坦、美沙酮、非甾體抗炎藥、口服避孕藥、苯妥英、潑尼松、利福布汀、沙奎那韋、西羅莫司、磺脲類(lèi)藥物、他克莫司、茶堿、長(zhǎng)春花堿類(lèi)藥物、維生素A、齊多夫定伏立康唑

30環(huán)孢素、他克莫司、美沙酮、短效阿片類(lèi)藥物(阿芬太尼、芬太尼、舒芬太尼)、口服抗凝劑(華法令、苯丙羥基香豆素和醋硝香豆素)、磺脲類(lèi)、他汀類(lèi)、苯二氮卓類(lèi)、長(zhǎng)春花生物堿、苯妥英、利福布汀、奧美拉唑、口服避孕藥、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物(茚地那韋、其他HIV蛋白酶抑制劑、依非韋倫、非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)、伊曲康唑

31雙異丙吡胺、地高辛、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、抗腫瘤藥(白消安、多烯紫杉醇、長(zhǎng)春花堿)、苯二氮卓類(lèi)、鈣通道阻滯劑、免疫抑制劑(環(huán)孢菌素A、他克莫司)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素(紅霉素、克拉霉素)、口服降糖藥、蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑脂質(zhì)體兩性霉素B

32尚未進(jìn)行本品與其它藥物相互作用的研究。下列藥物可能也與脂質(zhì)體兩性霉素B有相互作用：抗腫瘤藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇和促皮質(zhì)素、洋地黃葡萄糖苷、氟胞嘧啶、氨基糖苷類(lèi)、五氮唑藥、卷曲霉素、多粘菌素、萬(wàn)古霉素、骨骼肌松弛劑(如箭毒堿)、吡咯類(lèi)抗真菌藥(如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等)；兩性霉素B與白細(xì)胞同時(shí)輸注時(shí)，可能導(dǎo)致肺部毒性；骨髓抑制藥、放射治療可加重患者貧血，與兩性霉素B合用宜減少劑量。棘白菌素藥物相互作用少禁 忌 癥卡泊芬凈17對(duì)本品中任何成份過(guò)敏的患者禁用——氟康唑29對(duì)氟康唑及其無(wú)活性成份、或其它唑類(lèi)藥物過(guò)敏的患者禁用伏立康唑30禁用于對(duì)其活性成分或?qū)x形劑過(guò)敏的患者對(duì)其它唑類(lèi)藥物過(guò)敏者，應(yīng)慎用伏立康唑伊曲康唑31