局部復(fù)發(fā)鼻咽癌的治療

局部復(fù)發(fā)鼻咽癌的治療

眾所周知，放射治療仍然是大多數(shù)癌癥的治療方法。放療和化療的綜合治療已被廣泛使用，并已納入癌癥診斷和治療規(guī)范。然而，原發(fā)鼻咽癌即使經(jīng)過合理的放射治療和規(guī)范的綜合治療后，仍難以避免部分患者出現(xiàn)鼻咽局部和(或)頸淋巴結(jié)引流區(qū)域的腫瘤復(fù)發(fā)。臨床資料顯示經(jīng)過首程治療后，有10%～36%的鼻咽癌患者會(huì)出現(xiàn)鼻咽局部復(fù)發(fā)，其中65%～85%發(fā)生在治療后的前3年內(nèi)。隨著常規(guī)放療技術(shù)的不斷改進(jìn)，鼻咽癌局部控制率有了明顯提高，5年累計(jì)鼻咽和頸淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率在8.6%～23.7%。但是對于鼻咽癌復(fù)發(fā)后的再治療，無論在腫瘤控制還是在生存質(zhì)量方面均難以再取得令人滿意的療效。本文主要闡述鼻咽癌治療后鼻咽局部復(fù)發(fā)的幾個(gè)問題和現(xiàn)狀。1治療技術(shù)因素的影響鼻咽癌治療后復(fù)發(fā)的原因是多方面的。主要包括生物學(xué)特性因素（如腫瘤克隆源細(xì)胞群的不敏感性）、臨床分期因素（如T分期晚者）和治療技術(shù)因素等。其中治療技術(shù)因素的影響可以通過合理的計(jì)劃設(shè)計(jì)和嚴(yán)格的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證來避免或減少。以下將介紹目前我國鼻咽癌放療使用的常規(guī)二維照射技術(shù)與三維適形放療（3dimentionalconformalradiotherapy,3D-CRT）/適形調(diào)強(qiáng)放療(intensitymodulatedradiationtherapy,IMRT)照射技術(shù)治療后復(fù)發(fā)的可能因素。1.1傳統(tǒng)二維放療的因素1.1.1關(guān)于t1t4期患者的復(fù)發(fā)率鼻咽癌放療后復(fù)發(fā)與臨床分期密切相關(guān)。一般認(rèn)為，T分期晚者容易發(fā)生鼻咽局部復(fù)發(fā)。中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院的資料顯示，T1～T4期患者的5年局部復(fù)發(fā)率分別為7.6%，12.9%，24.1%和41.3%，可能的原因與臨床分期晚者腫瘤體積較大，常規(guī)的根治劑量難以殺滅所有癌細(xì)胞有關(guān)。另一原因是N分期欠準(zhǔn)確?；颊哂蓄i淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移應(yīng)該給予根治劑量照射，但臨床分期卻為N0而給予頸部預(yù)防劑量照射。1.1.2組織區(qū)“邊緣復(fù)發(fā)”靶區(qū)設(shè)計(jì)不合理常是鼻咽癌復(fù)發(fā)的原因之一。在計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)，為了保護(hù)鼻咽周圍的重要器官，同時(shí)由于機(jī)器條件和照射技術(shù)的限制，使亞臨床病灶甚至原發(fā)灶覆蓋的范圍不夠或劑量不足，造成靶區(qū)的“邊緣復(fù)發(fā)”。典型的例子如常規(guī)放療中采用面頸分野治療導(dǎo)致頸動(dòng)脈鞘區(qū)復(fù)發(fā)和巖尖、巖骨和中耳區(qū)域復(fù)發(fā)。1.1.4原因分布的原因各種原因所致放療療程的延長也是鼻咽癌復(fù)發(fā)的一個(gè)重要原因。有作者研究發(fā)現(xiàn)，頭頸癌放療總療程延長1、2、3周，局控率將分別下降14%、26%和35%，延長達(dá)3周以上者，即使增加總劑量也難補(bǔ)救。1.1.5d-crt/imrt的臨床應(yīng)用國內(nèi)外學(xué)者在研究中還提出了一些與鼻咽癌放療后復(fù)發(fā)的相關(guān)獨(dú)立因素。診斷時(shí)年齡>40歲、組織學(xué)類型為WHOⅠ級及Ⅱ級者、鼻腔侵犯、未采用MR分期者、咽旁間隙侵犯、椎前肌侵犯、治療前血清LDH≥410U/L、治療前血紅蛋白<130g/L者，均易復(fù)發(fā)。1.23D-CRT/IMRT的因素隨著現(xiàn)代放療技術(shù)的開展，3D-CRT/IMRT的臨床應(yīng)用使鼻咽癌靶區(qū)勾畫越來越精確，靶區(qū)劑量可能得到進(jìn)一步提高，理論上可以減少局部復(fù)發(fā)率。然而，為什么仍會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)？這可能與以下幾方面主要因素有關(guān)。1.2.1d-crt/imrt治療正如前述，鼻咽癌T分期越晚，治療后越容易復(fù)發(fā)，在3D-CRT/IMRT治療中亦是如此。Kam等采用IMRT治療63例原發(fā)鼻咽癌有4例野內(nèi)復(fù)發(fā)，所有復(fù)發(fā)者均為T3、T4病例。1.2.2麻黃的麻黃病湯軼強(qiáng)等對5例復(fù)發(fā)者進(jìn)行劑量學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)4例為野外或野邊緣復(fù)發(fā)，僅1例野內(nèi)復(fù)發(fā)，因此認(rèn)為靶區(qū)勾畫范圍不足,是導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)的原因之一。在IMRT方面，充足的靶區(qū)勾畫取得了令人振奮的結(jié)果，Lee等在2002年報(bào)道的67例IMRT治療鼻咽癌，中位隨訪時(shí)間31個(gè)月，僅1例出現(xiàn)原發(fā)灶位置的復(fù)發(fā)。趙充等的139例資料也顯示，在19個(gè)月的中位隨訪期內(nèi)未觀察到鼻咽局部復(fù)發(fā)的病例。1.2.3腫瘤體積對肺癌局部控制的影響腫瘤體積（grosstumorvolume,GTV）的大小直接反映了腫瘤生長的狀況，往往和T分期密切相關(guān)。Sze等分析了308例有MRI資料的一組病例，T1、T2、T3、T4期的腫瘤平均體積分別為2.7cm3、13.2cm3、28.1cm3和65.5cm3。經(jīng)過1.9年的中位隨訪期，GTV<15cm3者3年無局部復(fù)發(fā)生存率為97%，而GTV>15cm3者卻只有82%，故認(rèn)為腫瘤體積是影響鼻咽癌局部控制的一個(gè)重要獨(dú)立預(yù)后因素。我們認(rèn)為每增加1cm3的體積，局部失敗概率增加1%。2復(fù)發(fā)肺癌后細(xì)胞的致突變性臨床療效原發(fā)鼻咽癌治療后局部區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是治療失敗的兩大原因，隨著現(xiàn)代放療技術(shù)的進(jìn)步，局部區(qū)域復(fù)發(fā)已明顯減少，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移成為主要失敗模式。在放療設(shè)計(jì)合理的前提下，鼻咽癌治療后如果仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)，表明該腫瘤克隆源細(xì)胞對治療有一定的抵抗性，也許是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的根源。復(fù)發(fā)鼻咽癌經(jīng)治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率在8.3%～21.2%之間（表1），從而成為治療失敗的原因之一，預(yù)示著疾病病程已進(jìn)展到晚期。鼻咽癌治療后復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系目前仍未闡明。3對于反復(fù)鼻咽診斷中的一些問題，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)3.1結(jié)塊治療的難點(diǎn)復(fù)發(fā)鼻咽癌和原發(fā)鼻咽癌一樣，腫瘤侵犯范圍仍需依靠影像學(xué)資料確定，但大多數(shù)復(fù)發(fā)鼻咽癌都曾接受放射治療，放療后正常軟組織纖維化、顱底骨質(zhì)疏松與硬化、解剖結(jié)構(gòu)變形及組織邊界模糊等均可能會(huì)給影像診斷帶來一定的難度，尤其合并有鼻咽顱底壞死或重度炎癥時(shí)，診斷就更加棘手。3.1.1ct與mri在肺癌診斷中的價(jià)值CT作為鼻咽癌治療后復(fù)查的一種常規(guī)手段已經(jīng)得到普及，它對骨性病灶可能較為優(yōu)越，可以清楚顯示骨皮質(zhì)的缺損或成骨性破壞，但CT對腫瘤或放射性纖維化卻難以鑒別。近年來，已明確了MRI診斷鼻咽癌價(jià)值。尤其在鑒別復(fù)發(fā)與放射性纖維化方面有明顯的優(yōu)勢，F(xiàn)ujii等報(bào)道診斷鼻咽癌放療后復(fù)發(fā)的CT、MRI假陽性率分別為71%和17%。顱底骨質(zhì)的MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描可以很好地鑒別放療后復(fù)發(fā)和骨質(zhì)的放療后改變，對臨床具有重要意義。3.1.2fdg-pet檢測PET-CT在近年來的鼻咽癌臨床診斷中發(fā)揮著越來越重要的作用。林映如等研究發(fā)現(xiàn)，用18FDG-PET診斷復(fù)發(fā)鼻咽癌，敏感性達(dá)88.9%，特異性達(dá)80%。Kao等以活檢為標(biāo)準(zhǔn)，檢測和比較FDG-PET對復(fù)發(fā)鼻咽癌診斷的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為100%、96%和97%。結(jié)果均明顯高于CT和SPECT的檢出率。值得注意的是，當(dāng)放療剛結(jié)束時(shí)，PET-CT的假陽性率明顯升高，合適的時(shí)間應(yīng)在放療結(jié)束3個(gè)月以后。3.2血清生物學(xué)指標(biāo)蝶竇鏡、生物檢測指標(biāo)等其他輔助手段在復(fù)發(fā)鼻咽癌診斷中也具重要作用。對于鼻咽黏膜正常，影像學(xué)提示顱底、蝶竇等處復(fù)發(fā)病灶的患者，在間接鼻咽鏡或電子鼻咽鏡下活檢往往不易取得病理學(xué)證據(jù)，此時(shí)可在蝶竇鏡直視下取活檢獲得。在其他手段難以判別是否復(fù)發(fā)時(shí)，一些血清生物學(xué)指標(biāo)可能對診斷有所幫助。如原發(fā)鼻咽癌經(jīng)治療后，EB病毒VCA/EA抗體滴度和外周血EB病毒拷貝數(shù)的動(dòng)態(tài)變化，對診斷復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有一定的臨床價(jià)值。隨著分子生物學(xué)研究進(jìn)展，一些分子水平的腫瘤標(biāo)志物可提示鼻咽癌復(fù)發(fā)的診斷。有研究發(fā)現(xiàn)EB病毒衍生潛伏膜蛋白-1(LMP-1）基因，bcl-2基因的過度表達(dá)和高PCNA標(biāo)記指數(shù)可能與鼻咽癌局部復(fù)發(fā)相關(guān)。4復(fù)發(fā)性放射治療及緩解4.1底野、耳后野在我國，常規(guī)放療在復(fù)發(fā)鼻咽癌再程放療中仍占很大部分，一般以雙耳前野為主，輔以鼻前野、眶下野、顱底野、耳后野等小野，邊界包括腫瘤外1～2cm范圍。缺點(diǎn)在于為了避免或減少腦干、脊髓受量，可能會(huì)造成向后靠近脊髓部位復(fù)發(fā)腫瘤的劑量偏低。顳頜關(guān)節(jié)、下頜骨、腮腺、視神經(jīng)和顳葉等重要器官也無法避開再次高劑量照射。因而導(dǎo)致復(fù)發(fā)鼻咽癌常規(guī)外照射再程放療的生存率較低，放射性損傷較嚴(yán)重（表2）。4.2d-crt/imrt治療復(fù)發(fā)肺癌的臨床技術(shù)3D-CRT：可以通過不同入射角度采用多野照射，使照射靶區(qū)在三維方向上與靶區(qū)一致，從而使靶區(qū)劑量分布更合理，與常規(guī)外照射比較具有一定的優(yōu)越性。采用3D-CRT技術(shù)可使復(fù)發(fā)鼻咽癌的局控率達(dá)到滿意結(jié)果。IMRT：由于具有同時(shí)給予腫瘤靶區(qū)和周圍重要器官不同強(qiáng)度的照射，IMRT在提高腫瘤劑量，限制和降低正常敏感器官受照劑量有更大的優(yōu)勢，對復(fù)發(fā)鼻咽癌的治療應(yīng)可以帶來一定好處。Lu等率先在國際上報(bào)道了復(fù)發(fā)鼻咽癌全程IMRT的過程和初步療效及其可行性，其局控率令人非常滿意，放療急性反應(yīng)也可耐受，晚期反應(yīng)還有待觀察。Chua等的資料也證實(shí)這一技術(shù)在復(fù)發(fā)鼻咽癌放療中重要作用（表3）。在3D-CRT/IMRT治療復(fù)發(fā)鼻咽癌與初治鼻咽癌的靶區(qū)設(shè)置與勾畫應(yīng)該略有差異。前者臨床靶體積(clinicaltargetvolume,CTV)范圍可以適當(dāng)縮小，頸淋巴結(jié)引流區(qū)可以免去設(shè)置CTV預(yù)防照射；而后者則需要根據(jù)鼻咽癌的生物學(xué)行為特點(diǎn)及其鼻咽周圍的一些自然孔道設(shè)置合適的CTV以及頸淋巴結(jié)引流區(qū)的CTV。4.3早期并發(fā)癥和安全性分析單純后裝治療僅適用局限于鼻咽腔的小體積病灶，且鼻咽黏膜浸潤深度為1cm左右。體積較大者可選用外照射+后裝治療。Law等報(bào)道118例rT1和rT2a的復(fù)發(fā)鼻咽癌行單純后裝治療的5年總生存率和局控率分別達(dá)61.3%和85%，但主要并發(fā)癥達(dá)46.9%，包括鼻咽壞死、顳葉壞死和顱神經(jīng)麻痹以及寰椎脫位。我們認(rèn)為病灶位于咽鼓管前唇、鼻中隔中下1/3處和黏膜浸潤深度>1cm者不適宜后裝治療。Hall等曾分析13例低劑量率和5例高劑量率治療資料，5年總生存率為33.5%，局控率為31.5%。高劑量率組2/5以上發(fā)生3級以上晚期并發(fā)癥，包括放射性骨壞死、口鼻瘺和視覺損傷；而低劑量率組則未見晚期并發(fā)癥。粒子種植對復(fù)發(fā)鼻咽癌的治療有一定療效。Kwong等用金粒子(Au198)種植60Gy治療第1次復(fù)發(fā)的鼻咽癌53例，第2次復(fù)發(fā)的8例，5年局控率分別為62.7%和23.4%，5年總生存率為53.6%和42.9%，主要并發(fā)癥為軟腭瘺管和種植部位黏膜放射性壞死。4.4聯(lián)合放療模式立體定向放療可分為分次立體定向放射治療和立體定向放射手術(shù)兩種形式，但前者更符合腫瘤放射生物學(xué)原理和體現(xiàn)放射物理學(xué)優(yōu)勢，可作為單獨(dú)的治療模式。立體定向放射治療要求腫瘤體積不宜過大，需勾畫影像學(xué)所示的密集腫瘤區(qū)（GTV），計(jì)劃設(shè)計(jì)常以60%～90%的等劑量曲線包繞GTV，一般每次6～8Gy，每周1～2次為宜。該方法近年來報(bào)道的復(fù)發(fā)鼻咽癌治療結(jié)果見表4。4.5再程放療后鼻國內(nèi)復(fù)發(fā)鼻咽癌接受再程放療，既要考慮腫瘤控制，也要考慮放療的晚期毒性反應(yīng)。尤其是鼻咽感染和壞死，以及放射性腦脊髓損傷。由于在首程放療后黏膜組織血供差，患者免疫功能下降，鼻咽自潔作用下降導(dǎo)致組織修復(fù)能力下降，復(fù)發(fā)鼻咽癌患者常發(fā)生Ⅱ程放療后鼻咽黏膜感染壞死，嚴(yán)重者出現(xiàn)大出血甚至致命。中山大學(xué)腫瘤防治中心報(bào)道一組復(fù)發(fā)鼻咽癌再程IMRT患者，132例中有47例發(fā)生鼻咽黏膜感染壞死和（或）大出血，是造成治療失敗的原因之一。因此，再程放療過程中及放療后，加強(qiáng)鼻咽沖洗，局部抗炎治療以及增強(qiáng)免疫功能治療十分必要。Ⅱ程放療后放射性腦脊髓損傷也是嚴(yán)重的晚期反應(yīng)，最常見的是放射性顳葉損傷。治療上無特效藥物，僅能減輕或延緩病變的進(jìn)程，主要依靠治療前合理設(shè)計(jì)放療計(jì)劃來預(yù)防?？赡芘c放射性腦脊髓損傷相關(guān)的因素：首程放療劑量、兩程放療間隔時(shí)間、首次放療采用的放療技術(shù)、復(fù)發(fā)病灶的部位等。臨床在做再程放療計(jì)劃時(shí)必須慎重考慮。5ddp輔助治療復(fù)發(fā)鼻咽癌的化療可以減輕腫瘤負(fù)荷，延長再程放療間隔時(shí)間，甚至希望控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但化療療效尚未明確。有研究結(jié)果顯示化療并未提高復(fù)發(fā)鼻咽癌的生存率。也有作者發(fā)現(xiàn)首程治療未用化療者，復(fù)發(fā)后給予順鉑（DDP）為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療有一定的療效。Poon等采用單藥DDP同期放、化療2～3程，放療結(jié)束后以DDP+5-FU聯(lián)合方案給予輔助化療3～4程治療35例復(fù)發(fā)鼻咽癌患者，其中第1次復(fù)發(fā)28例，第2次復(fù)發(fā)7例。患者中Ⅲ、Ⅳ期者占57%。結(jié)果獲得CR和PR者各占29%，5年總生存率26%，無進(jìn)展生存率15%，認(rèn)為同期放化療治療復(fù)發(fā)鼻咽癌是可行的，但毒性反應(yīng)也較明顯。今后的臨床研究應(yīng)尋找更有效的化療藥物和化療方案綜合治療復(fù)發(fā)鼻咽癌。6新的治療辦法可能會(huì)出現(xiàn)新的問題復(fù)發(fā)鼻咽癌的再治療是一項(xiàng)艱巨但富有挑戰(zhàn)性的工作。目前由于3D-CRT/IMRT的普及，在局控率方面可能會(huì)較以前有所改善，但由于