鼻咽癌高發(fā)區(qū)遺傳流行病學(xué)分析

鼻咽癌高發(fā)區(qū)遺傳流行病學(xué)分析

根據(jù)研究，遺傳因素、革蘭氏感染和食物中亞硝酸鹽是許多科學(xué)家獲得的相關(guān)因素。多個(gè)流行病學(xué)病例-對(duì)照研究結(jié)果均顯示廣東鼻咽癌發(fā)病具明顯家族聚集性,不少學(xué)者還報(bào)道了中國(guó)人與非中國(guó)人鼻咽癌高癌家族人群特征。近年更有不少與鼻咽癌相關(guān)基因研究,但對(duì)高發(fā)區(qū)鼻咽癌遺傳流行病學(xué)特征尚無(wú)專(zhuān)門(mén)研究。為此我們以廣東新發(fā)鼻咽癌患者作為先證者,進(jìn)行相關(guān)遺傳流行病學(xué)調(diào)查。1對(duì)象和方法1.1家系調(diào)查對(duì)象取1998、1999年上半年經(jīng)中山醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院病理確診新發(fā)鼻咽癌共91例作為先證者。以先證者及其配偶核心家系一級(jí)親屬(父母、兄弟姐妹)作為調(diào)查對(duì)象。91例患者中,在調(diào)查開(kāi)始時(shí)已死亡、拒訪(fǎng)共26例,實(shí)際調(diào)查65個(gè)鼻咽癌先證者家系。因部分患者未婚或配偶來(lái)自外地?zé)o法取得家系資料,實(shí)際調(diào)查55個(gè)配偶家系。所調(diào)查的先證者及其配偶核心家系一級(jí)親屬都生活在廣東省同一鼻咽癌高發(fā)區(qū)內(nèi)。其鼻咽癌病例均經(jīng)市(縣)級(jí)以上醫(yī)院病理確診。1.2檢查方法調(diào)查員為培訓(xùn)的醫(yī)科大學(xué)生,采取入戶(hù)面對(duì)面調(diào)查。并采用統(tǒng)一調(diào)查方式、詢(xún)問(wèn)步驟和調(diào)查表格填寫(xiě)方法。1.3統(tǒng)計(jì)分析方法調(diào)查資料經(jīng)整理,用Foxbase建立數(shù)據(jù)庫(kù),采用t檢驗(yàn)(U檢驗(yàn))、χ2檢驗(yàn)對(duì)患者一般情況及兩種核心家系均衡性檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)分析包括危險(xiǎn)因素的比數(shù)比(oddsratio,OR)和可信區(qū)間估計(jì),Logistic回歸校正混雜因素和多因素分析。遺傳學(xué)指標(biāo)有分離比、遺傳度及各自的95%可信區(qū)間。采用回歸Logistic模型做核心家系的復(fù)合分離分析。統(tǒng)計(jì)分析使用軟件SPSS8.0SAS6.12和SAGE3.0。2結(jié)果2.1高發(fā)區(qū)發(fā)病年齡、性別分布特點(diǎn)65個(gè)先證者家系和55個(gè)配偶家系中共有鼻咽癌78例,其中77例來(lái)自先證者家系。除65例為先證者外,5例為先證者父母,7例為先證者同胞。而來(lái)自配偶家系患者僅1例。年齡最小26歲、最大71歲(47.65±10.78歲);多見(jiàn)于40～49歲及50～59歲組,與高發(fā)區(qū)發(fā)病年齡特點(diǎn)相符。其中男性57例,女性21例,男女性別比為2.71∶1。2.2均衡性檢驗(yàn)2兩種家系各種成員生存/死亡構(gòu)成(P=0.576)、平均年齡(P=0.205)、同胞系大小(P=0.121)和同胞系性別比(P=0.583)均無(wú)差異,說(shuō)明兩種核心家系的均衡性較好。2.3病例對(duì)照顯著性?xún)煞N核心家系在鼻咽癌家族史上差異有非常顯著性(P=0.006);全部癌家族史上差異有顯著性(P=0.02);而其他癌家族史上差異無(wú)顯著性(P=0.98)。2.4首先，與主要家系腫瘤的發(fā)病率進(jìn)行比較表2兩種核心家系親屬患鼻咽癌情況存在明顯差異,先證者一級(jí)親屬患鼻咽癌危險(xiǎn)性為配偶一級(jí)親屬的9.31倍。2.5可信區(qū)間0.0598應(yīng)用Li-Mantel-Gart法計(jì)算分離比為0.0588(95%可信區(qū)間為0.0182,0.0994)。所得分離比遠(yuǎn)低于孟德?tīng)栠z傳單基因隱性遺傳的分離比0.25,支持鼻咽癌為多基因遺傳性疾病。2.6肺癌遺傳等級(jí)應(yīng)用Falconer法計(jì)算鼻咽癌遺傳度為68.08%,95%可信區(qū)間為0.4893,0.8723。2.7回歸模型的選擇應(yīng)用SAGE軟件包中REGD與REGTL程序模塊,對(duì)經(jīng)過(guò)整理的先證者家系426人資料分別進(jìn)行A型與D型回歸Logistic模型擬合,結(jié)果D型模型擬合效果比A型模型為好。因此,應(yīng)選擇D型回歸模型。D型模型假定除環(huán)境因素及自身基因型外,個(gè)體發(fā)病與否受其父母及所有比他(她)年長(zhǎng)的同胞發(fā)病情況影響,與鼻咽癌同胞共同發(fā)病較常見(jiàn)規(guī)律相符。2.8回歸logistic模型的結(jié)果如表3所示從表3可見(jiàn)非主基因模型與單純環(huán)境模型均被拒絕,而3種孟德?tīng)柲Ｐ途唤邮堋?遺傳因素與常見(jiàn)肺癌發(fā)病機(jī)制鼻咽癌發(fā)病不但存在地區(qū)差異,而且在高發(fā)區(qū)內(nèi)亦存在明顯差異,這種差異很可能受著遺傳特征、對(duì)腫瘤遺傳易感性差異的作用結(jié)果。在廣東存在明顯的鼻咽癌家族聚集現(xiàn)象,這一特定人群有著其共有特征。本文先證者家系除先證者外,共有18例家系成員有癌病史,占27.69%,而配偶家系僅7例有癌病史(12.72%),差異有顯著性(χ2=5.25,P=0.02)。先證者一級(jí)親屬鼻咽癌發(fā)病率高達(dá)3324.09/105,而配偶一級(jí)親屬鼻咽癌發(fā)病僅為357.14/105?？梢?jiàn)廣東鼻咽癌遺傳傾向更明顯,家族聚集性更強(qiáng),人群有著較高鼻咽癌易感性。鼻咽癌分離比為0.0588,遠(yuǎn)低于孟德?tīng)枂位螂[性遺傳0.25的分離比,支持鼻咽癌為多基因遺傳疾病。盡管許多腫瘤與遺傳因素有關(guān),但通常不表現(xiàn)為簡(jiǎn)單的孟德?tīng)柗绞竭z傳,而表現(xiàn)為多因子遺傳的方式,并且遺傳的是對(duì)腫瘤的易感性而非腫瘤本身。多基因遺傳病有家族聚集傾向,而且患者親屬發(fā)病比普通群體為高,這類(lèi)疾病有遺傳基礎(chǔ),但又不符合孟德?tīng)栠z傳法則。我們的研究表明鼻咽癌符合這類(lèi)疾病,其發(fā)生為多基因和環(huán)境因子相互作用結(jié)果。整理先證者家系426人資料,分別進(jìn)行A型和D型回歸Logistic模型擬合,結(jié)果D型擬合效果較好,提示存在影響鼻咽癌發(fā)病概率的單個(gè)易感基因效應(yīng)。D型Logistic模型是假定除環(huán)境因素及自身基因型外,個(gè)體發(fā)病與否受其父母及所有比他(她)年長(zhǎng)同胞發(fā)病情況影響。這與鼻咽癌同胞發(fā)病較常見(jiàn)規(guī)律相符,亦符合孟德?tīng)枂蝹€(gè)主基因遺傳模式。但其具體遺傳模式(顯性遺傳、隱性遺傳或共顯性遺傳)尚不能用現(xiàn)有資料區(qū)分與確認(rèn)。鼻咽癌遺傳度為68.08%,可以認(rèn)為致病因素中有68.08%與遺傳因素有關(guān),31.92%與環(huán)境因素有關(guān)。在相同致病因素作用下的人群,只有少數(shù)人發(fā)生癌癥,可見(jiàn)人群對(duì)致病因子的反應(yīng)存在個(gè)體差異、也就是腫瘤易感性的差異,直接影響著許多常見(jiàn)腫瘤發(fā)病率。人類(lèi)基因組通過(guò)兩類(lèi)不同基因影響著個(gè)體腫瘤易感性:一類(lèi)是癌基因和抑癌基因;另一類(lèi)通常稱(chēng)為腫瘤易感基因,包括Ⅰ相、Ⅱ相代謝酶基因、DNA修復(fù)蛋白基因及影響細(xì)胞增殖速率基因。絕大多數(shù)環(huán)境致癌因素需經(jīng)體內(nèi)的新陳代謝活化形成最終致癌物后才啟動(dòng)細(xì)胞癌變過(guò)程。我們的研究表明:遺傳因素與EB病毒感染在鼻咽癌發(fā)病上起著協(xié)同或加強(qiáng)作用。已證明EB病毒6種不同編碼蛋白都存在于轉(zhuǎn)化細(xì)胞核內(nèi),至少其中4種與DNA結(jié)合。潛伏表達(dá)的EB病毒蛋白授予B淋巴細(xì)胞永生能力,EBNA在生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化中參與這種作用,刺激宿主細(xì)胞DNA合成增生,與細(xì)胞DNA復(fù)制數(shù)目有關(guān),因而在細(xì)胞轉(zhuǎn)化和癌變中有重要作用。更有報(bào)道高發(fā)區(qū)廣州風(fēng)味的咸魚(yú)其提取物能激活Raji細(xì)胞表達(dá)EA;而高發(fā)區(qū)人頭發(fā)、大米、飲用水等鎳含量增加,硒含量降低,這種變化有利于EB