創(chuàng)新藥疾病行業(yè)EGFR ex20ins NSCLC處于突破的前夜布局正當(dāng)時(shí)

目錄EGFRex20insNSCLC簡(jiǎn)介 5EGFRex20insNSCLC流行病學(xué) 5特殊的空間結(jié)構(gòu)致使EGFRex20insNSCLC藥物開(kāi)發(fā)難度大 7EGFRex20insNSCLC突變類(lèi)型檢測(cè)勢(shì)在必行 10EGFRex20insNSCLC治療藥物全球研發(fā)現(xiàn)狀 EGFRex20insNSCLC治療藥物交易熱度快速攀升 EGFRex20insNSCLC治療藥物全球研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)格局 12全球主要代表性EGFRex20insNSCLC治療藥物 14強(qiáng)生:埃萬(wàn)妥單抗-EGFRex20insNSCLC探索的先驅(qū) 14針對(duì)EGFRex20insNSCLC線療 14針對(duì)EGFRex20insNSCLC線療 20武田:莫博賽替尼-EGFRex20insNSCLC靶向治療的先鋒 28針對(duì)EGFRex20insNSCLC線療 28莫博替戟EGFRex20insNSCLC一治并終撤市 32CullinanOncology:CLN-081穩(wěn)中求進(jìn)，前景可期 33針對(duì)EGFRex20insNSCLC線療 33針對(duì)EGFRex20insNSCLC線療 38韓美制藥:波齊替尼因安全性問(wèn)題被FDA拒絕上市（二線） 39國(guó)內(nèi)主要代表性EGFRex20insNSCLC治療藥物 40迪哲醫(yī)藥:舒沃替尼具有“Best-in-class”競(jìng)爭(zhēng)力 40針對(duì)EGFRex20insNSCLC線療 40針對(duì)EGFRex20insNSCLC線療 44艾力斯:伏美替尼強(qiáng)勢(shì)崛起（一線、二線） 46越康生物:YK-029A嶄露頭角（一線） 475.4. 小結(jié) 48EGFRex20insNSCLC治療藥物研發(fā)面臨的挑戰(zhàn) 50突變的異質(zhì)性 506.2. 耐藥 50腦轉(zhuǎn)移 51免疫檢查點(diǎn)抑制劑有效性的確定 51藥物的使用順序 51精準(zhǔn)檢測(cè) 51EGFRex20insNSCLC治療藥物未來(lái)發(fā)展趨勢(shì) 51ADC 5254ADC聯(lián)合治療解決復(fù)合突變問(wèn)題 54探索不敏感亞型 54前線治療 54解決耐藥性 55投資建議 55建議關(guān)注臨床數(shù)據(jù)讀出優(yōu)，研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先的靶向藥開(kāi)發(fā)企業(yè) 55建議關(guān)注布局雙抗、ADC、技術(shù)路線治療的開(kāi)發(fā)企企業(yè) 55風(fēng)險(xiǎn)提示 55圖表目錄圖13：全球非小細(xì)胞肺分子流行病學(xué) 5圖14：針對(duì)EGFRex20insNSCLC在研抗體類(lèi)物 5圖3：預(yù)計(jì)到2024年全球EGFRex20insNSCLC新發(fā)患者數(shù)量將達(dá)到7.4萬(wàn) 6圖4：預(yù)計(jì)到2024年中國(guó)EGFRex20insNSCLC新發(fā)患者數(shù)量將達(dá)到3.5萬(wàn) 7圖5：EGFRex20ins突變亞型多達(dá)100余種 7圖6：EGFRex20insNSCLC治療藥物開(kāi)歷史 8圖7：特殊的空結(jié)構(gòu)使EGFRex20insNSCLC藥物開(kāi)發(fā)難度較大 8圖8：不同突變型的EGFRex20ins對(duì)不同治藥物的IC50值 9圖9：EGFRex20insNSCLC一線治療指尚無(wú)有療法推薦 10圖10：傳統(tǒng)治療方案應(yīng)于EGFRex20insNSCLC一線治療療效有限 10圖比PCR對(duì)EGFRex20ins突變的檢覆蓋率和靈敏度更高 圖12：EGFRex20insNSCLC治療藥物交易熱續(xù)上升 12圖13：針對(duì)EGFRex20insNSCLC已獲批上市物 13圖14：針對(duì)EGFRex20insNSCLC在研抗體類(lèi)物 13圖15：針對(duì)EGFRex20insNSCLC在研抗靶向物 14圖16：埃萬(wàn)妥單抗通過(guò)體阻斷、受體降解及疫細(xì)胞導(dǎo)向活性發(fā)抗瘤活性 15圖17：支持埃萬(wàn)妥單抗批二線治療EGFRex20insNSCLC的CHRYSALIS試驗(yàn) 15圖18：CHRYSALIS試中有效性人群（N=81）效數(shù)據(jù) 16圖19：CHRYSALIS試中有效性人群（N=81）效數(shù)據(jù) 17圖20：埃萬(wàn)妥單抗對(duì)同EGFRex20ins插入域的患者表現(xiàn)出不程的療效 18圖21：CHRYSALIS試中安全監(jiān)測(cè)人群的安全性數(shù)據(jù) 19圖22：中位隨訪19.2月試驗(yàn)mPFS有所下降，mOS無(wú)變化 20圖23：中位隨訪19.2月試驗(yàn)研究者評(píng)估的ORR為36.8% 20圖24：埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合療一線治療EGFRex20insNSCLC 21圖25EGFRex20insNSCLC21圖26：埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合療相比于化療降低了60%的疾病進(jìn)展或死亡險(xiǎn)（BICR評(píng)估） 22圖27：不同亞組患者中萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療依比化療組擁有更好的PFS獲益（BICR評(píng)估） 22圖28：埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合療相比于化療降低了60%的疾病進(jìn)展或死亡險(xiǎn)（INV評(píng)估） 23圖29：不同亞組患者中萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療依比化療組擁有更好的PFS獲益（INV評(píng)估） 24圖30：埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合療組比化療組擁有深緩解率，起效也更（BICR評(píng)估） 25圖31：埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合療組與化療組的分別是9.7個(gè)月和4.4個(gè)月（BICR評(píng)估） 25圖32：埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合療組降低了50%以上的二次疾病進(jìn)展或死亡險(xiǎn) 26圖33：埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合療顯示出降低了30%以上死亡風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì) 26圖研不良事件總結(jié) 27圖研具體不良事件匯總 27圖36：莫博賽替尼的異酯結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)增強(qiáng)了對(duì)EGFRex20ins突變的親力 28圖37：莫博賽替尼兩種謝產(chǎn)物對(duì)野生型和變型EGFR的細(xì)胞活性與莫賽替尼相似，可輔加其理活性 29圖38：支持莫博賽替尼批二線治療EGFRex20insNSCLC的I/II期臨床究方案（NCT02716116） 30圖39：莫博賽替尼二線療EGFRex20insNSCLC的有效性數(shù)據(jù) 30圖40：莫博賽替尼對(duì)是有腦轉(zhuǎn)移EGFRex20insNSCLC患者均有效 31圖41：莫博賽替尼對(duì)同EGFREx20ins突變亞型和突變位置表現(xiàn)不程度的緩解 31圖42：莫博賽替尼二線療EGFRex20insNSCLC的安全性數(shù)據(jù) 32圖43：2023年7月27日武田宣布莫博賽替一治療EGFRex20insNSCLCIII期臨床試驗(yàn)失敗 32圖Ⅰ/Ⅱa期研究患者入組情包劑量爬坡和劑量擴(kuò)兩分例接受≤65mg例接受100mg例受150mgBID治療） 33圖45：CLN-081Ⅰ/Ⅱa期入組患者基線特征中治療線數(shù)為2） 34圖46：CLN-081100mgBID劑量組最大 35圖47：CLN-081100mgBID劑量組mPFS最大 35圖48：CLN-081對(duì)EGFRex20ins近環(huán)端突變的解程度高于遠(yuǎn)環(huán)端 36圖49：CLN-081針對(duì)一例對(duì)EGFRex20insNSCLC基線有CNS靶病灶患者觀察到顱內(nèi)緩解 37圖50：CLN-081Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗(yàn)≥10%治療相關(guān)的AE事件 38圖51：CLN-081啟動(dòng)EGFRex20insNSCLC一線治療臨床試驗(yàn) 38圖52：波齊替尼II期ZENITH20臨床研究設(shè)計(jì)案 39圖53：波齊替尼二線療EGFRex20insNSCLC有效性數(shù)據(jù) 39圖54：波齊替尼二線療EGFRex20insNSCLC有效性數(shù)據(jù) 40圖55：舒沃替尼與EGFRex20ins結(jié)合模型 41圖56：WU-KONG6試驗(yàn)臨床入組患者基線 42圖57：WU-KONG6臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案 42圖58：截至2022年10月17日WU-KONG6研究臨床數(shù)據(jù) 43圖59：針對(duì)EGFRex20insNSCLC二線治療，舒替尼比埃萬(wàn)妥單抗莫賽替尼在全人群和轉(zhuǎn)患者中有更大的客觀緩率非頭對(duì)頭試驗(yàn)） 43圖60：針對(duì)不同突變位的EGFRex20insNSCLC，舒沃替尼比埃萬(wàn)單和莫博賽替尼有更的觀緩解率（非頭對(duì)頭試） 44圖61：舒沃替尼二線療EGFRex20insNSCLC的安全性數(shù)據(jù) 44圖62：舒沃替尼單藥一治療EGFRex20insNSCLC患者基線情況 45圖63：舒沃替尼單藥一治療EGFRex20insNSCLCIII期WU-KONG28臨床研究方案 46圖64：伏美替尼一線、線治療EGFRex20insNSCLC的1b期臨床研究設(shè)計(jì)方案 46圖65：截至2023年6月15日研究有性數(shù)據(jù) 47圖66：截至2023年6月15日研究安性數(shù)據(jù) 47圖67：舒沃替尼二線療EGFRex20insNSCLC具有“Best-in-class”競(jìng)爭(zhēng)力 49圖68：EGFRex20insNSCLC一線治療百舸爭(zhēng)流 50圖69：EGFRex20ins插入突變耐藥機(jī)制 51圖70：EGFRADC全競(jìng)爭(zhēng)格局 53圖71：EGFR全球競(jìng)爭(zhēng)格局 54EGFRex20insNSCLC簡(jiǎn)介EGFRex20insNSCLC流行病學(xué)其中NCC約占5C約占15ER、KRASc-METHER2基因突變和ALK/ROS1RETEGFR突變是40%-50%NSCLC10%-30%NSCLCEGFR圖1：全球非小細(xì)胞肺癌分子流行病學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)源：EuropeanRespiratoryJournal（DOI:10.1183/13993003.01734-2016），圖2：針對(duì)EGFRex20insNSCLC在研抗體類(lèi)藥物數(shù)據(jù)來(lái)源：CancerTreatmentReviews（DOI:10.1016/j.ctrv.2022.102438），EGFR7p12-q222827EGFR4（18、190和2GR9GRex19d21L858REGFREGFR20（EGFR主要是320EGFREGFRNSCLCEGFR12%，NSCLC1%-3RETROS1EGFREGFRNSCLCex20insNSCLC2019ex20ins突變NSCLC6.420247.4萬(wàn)，20308.62019年中國(guó)GRex20insNSCLC3.020243.5年4.2圖3：預(yù)計(jì)到2024年全球EGFRex20insNSCLC新發(fā)患者數(shù)量將達(dá)到7.4萬(wàn)數(shù)據(jù)來(lái)源：弗若斯特沙利文，圖4：預(yù)計(jì)到2024年中國(guó)EGFRex20insNSCLC新發(fā)患者數(shù)量將達(dá)到3.5萬(wàn)數(shù)據(jù)來(lái)源：弗若斯特沙利文，EGFRex20insEGFR20761-766C-767-775位loopEGFR10位于C螺旋的C761766，約9CoopEGFRex20insLoopLoop環(huán)近端（767772占GRex20ns672與oop7775（占GRex20ns2728767V79du（1_70dup（16D77_771n（14N77_773u（14）5：EGFRex20ins100余種數(shù)據(jù)來(lái)源：中國(guó)肺癌雜志（DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2023.106.10），EGFRex20insNSCLC藥物開(kāi)發(fā)難度大EGFRex20ins2004EGFRC-磷酸結(jié)合環(huán)P-LoopEGFR-TKIsEGFRex20ins突變同野生型EGFR腺苷（ATP）結(jié)合的親和力相似，使得靶向藥物的安全治療窗變得很窄，在臨床應(yīng)用中更易產(chǎn)生副作用，這些特征給藥物開(kāi)發(fā)和臨床應(yīng)用帶來(lái)極大挑戰(zhàn)。圖6：EGFRex20insNSCLC治療藥物開(kāi)發(fā)歷史數(shù)據(jù)來(lái)源：TherapeuticAdvancesinMedicalOncology（DOI:10.1177/17588359221146131），圖7：特殊的空間結(jié)構(gòu)致使EGFRex20insNSCLC藥物開(kāi)發(fā)難度較大數(shù)據(jù)來(lái)源：SignalTransductionandTargetedTherapy（DOI:10.1038/s41392-019-0038-9），EGFRex20insEGFRex20insNSCLC圖8：不同突變亞型的EGFRex20ins對(duì)不同治療藥物的IC50值數(shù)據(jù)來(lái)源：TherapeuticAdvancesinMedicalOncology（DOI:10.1177/17588359221146131），EGFR-TKIsEGFRex20insNSCLCEGFRex20insNSCLCNSCLC（PD-1抗。2023EGFR20（2023EGFR201923對(duì)于一線EGFRex20insNSCLC患者，EGFR-TKIs的匯總ORR6.8%，免ORRORR25.7%PFS優(yōu)于EGFR-TKIs5.63.04.3匯總OS18.3對(duì)于二線EGFRex20insNSCLC、免疫治療和化療匯總ORR5%3.3%13.9%PFS2.12.34.414.18.817.1高劑量的第三代TKIs對(duì)于EGFRex20insNSCLC患者有一定的療效潛力。EGFRex20nsCC確認(rèn)的OR為25（52PS為9.75C:4.07APOSITION20（160mg,qd）在一線治療EGFRex20insNSCLC的療效.在25例受試者中R為8%（5C1249%，PS為68個(gè)月（95C4.69.1，OS為1525C14.316.03代EGFR-TKI奧希替尼一線治療EGFR經(jīng)典突變的NSCLC患者mPFS達(dá)18.9個(gè)月，mOS38.6個(gè)月，EGFR-TKIsEGFRex20insNSCLC可以說(shuō)獲益有限，EGFRex20insNSCLC一線治療存在巨大未被滿足的臨床需求。圖9：EGFRex20insNSCLC一線治療指南尚無(wú)有效療法推薦數(shù)據(jù)來(lái)源：NCCN指南，CSCO指南，圖10：傳統(tǒng)治療方案應(yīng)用于EGFRex20insNSCLC一線治療療效有限數(shù)據(jù)來(lái)源：中國(guó)肺癌雜志，EGFRex20insNSCLC突變類(lèi)型檢測(cè)勢(shì)在必行EGFRex20ins突變檢測(cè)具有重要意義。EGFRex20insEGFR-TKIEGFRex20ins（9。但.A73Y764nsQAGRTIR-TKI（EGFR-TKI（奧希替尼EGFRTKI（mobocertinib，TAK-788）在內(nèi)的所有隊(duì)列中對(duì)該種突變的NSCLC患者ORR達(dá)62.5%，DCR達(dá)87.5%，mPFS達(dá)5.5個(gè)月，mOS達(dá)22.0個(gè)月。因而，加強(qiáng)對(duì)晚期NSCLC的分子檢測(cè)對(duì)于全面了解疾病的臨床情況至關(guān)重要，有利于為患者提供更為精準(zhǔn)的治療。（next-generationEGFRex20ins突變個(gè)體化EGFRPCR或NGSEGFRex20insFDANGS檢測(cè)平臺(tái)OncomineDxNGS檢測(cè)平臺(tái)Guardant360Amivantamab（ex20ins已有多款EGFRPCR和NGSPCRPCR1%EGFRex20ins50%ex20ins15EGFRex20ins100EGFRex20insPCRPCR（100.1%ex20insEGFRex20insNCCN和ESMO檢測(cè)EGFRex20ins突變。國(guó)內(nèi)的CSCOEGFRex20insEGFREGFRex20ins指南將會(huì)增加針對(duì)EGFRex20insNGS同樣也存在缺陷，相比于NGSNGS管部門(mén)尚未出臺(tái)NSGS圖11：NGS比PCR對(duì)EGFRex20ins突變的檢測(cè)覆蓋率和靈敏度更高數(shù)據(jù)來(lái)源：中國(guó)肺癌雜志，EGFRex20insNSCLC治療藥物全球研發(fā)現(xiàn)狀EGFRex20insNSCLC治療藥物交易熱度快速攀升針對(duì)EGFRex20insNSCLC相關(guān)的治療藥物自2020年之后藥企頻頻出手，交易的熱度明顯提升，國(guó)內(nèi)方面艾力斯、再鼎醫(yī)藥、君實(shí)生物等是重要的參與者。圖12：EGFRex20insNSCLC治療藥物交易熱度持續(xù)上升數(shù)據(jù)來(lái)源：醫(yī)藥魔方，EGFRex20insNSCLC治療藥物全球研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)格局針對(duì)EGFRex20insNSCLC（（（DA美國(guó)撤市。其余在研針對(duì)EGFRex20insNSCLC2GRt圖13：針對(duì)EGFRex20insNSCLC已獲批上市藥物數(shù)據(jù)來(lái)源：醫(yī)藥魔方，圖14：針對(duì)EGFRex20insNSCLC在研抗體類(lèi)藥物數(shù)據(jù)來(lái)源：醫(yī)藥魔方，圖15：針對(duì)EGFRex20insNSCLC在研抗靶向藥物數(shù)據(jù)來(lái)源：醫(yī)藥魔方，EGFRex20insNSCLC治療藥物強(qiáng)生:埃萬(wàn)妥單抗-EGFRex20insNSCLC探索的先驅(qū)針對(duì)EGFRex20insNSCLC，藥物代號(hào)IgG1EGFR/c-MET3FDA101026CDE20215月，F(xiàn)DA基于I期研究的臨床數(shù)據(jù)加速率先批準(zhǔn)埃萬(wàn)妥單抗用于治療EGFR20（NSCLC）EGFRExon20insNSCLC還有其輔助診斷劑Guaa360DGuadantHeahn作為全球首個(gè)挑戰(zhàn)EGFRex20insNSCLCEGFR19del、L858RT790MC797S、20insMETEGFR（KD=1.4nmol/L）和MET（KD=40pmol/L）3:1)2)3)免疫FabEGFRMETEGFRc-MET受EGFRMETNKACP（ADCR）和抗體依賴(lài)性細(xì)胞吞噬作用（ADCT）機(jī)制靶向殺傷這些腫瘤細(xì)胞。圖16：埃萬(wàn)妥單抗通過(guò)配體阻斷、受體降解以及免疫細(xì)胞導(dǎo)向活性發(fā)揮抗腫瘤活性數(shù)據(jù)來(lái)源：CancerDiscovery（DOI:10.1158/2159-8290.CD-20-0116），CHRYSALIS臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案：支持埃萬(wàn)妥單抗二線治療EGFRex20insNSCLC上市的是CHYSALIS（NCT02609776，這是一項(xiàng)I期、開(kāi)放標(biāo)簽、劑量遞增和劑量擴(kuò)展研究，納入的患者為標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不適合的轉(zhuǎn)移性或不可切除的NSCLC、EGFRex20ins突變?nèi)巳?。劑量遞增的主要目的是確定最大耐受劑量和推薦臨床II期劑量（RP2D，而劑量擴(kuò)展的主要目的則是評(píng)估埃萬(wàn)妥單抗RP2D時(shí)的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。劑量遞增和擴(kuò)展的主要終點(diǎn)分別是劑量限制毒性（DT的發(fā)生率和客觀緩解率（ORR。次要終點(diǎn)包括反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR、臨床受益率（CBR、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和OS。圖17：支持埃萬(wàn)妥單抗獲批二線治療EGFRex20insNSCLC的CHRYSALIS試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)源：JournalofClinicalOncology（DOI：10.1200/JCO.21.00662），患者基線：81EGFR20C62歲4284，48為105080和40（≥804522（1-720人25GRTI37人2020108日中位隨9.7個(gè)月1.1-29.3。RR達(dá)到4％（5％C：2％51％CR4%PR36%mDOR個(gè)月（95C6.9NPS為83（95C，6.510.9，中（O為28（95C14.6R（74%。埃萬(wàn)妥單抗具有顱內(nèi)活性，對(duì)于是否有腦轉(zhuǎn)移的EGFRex20insNSCLC患者均表現(xiàn)出了有效性。圖18：CHRYSALIS試驗(yàn)中有效性人群（N=81）療效數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)來(lái)源：JournalofClinicalOncology（DOI：10.1200/JCO.21.00662），圖19：CHRYSALIS試驗(yàn)中有效性人群（N=81）療效數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)來(lái)源：JournalofClinicalOncology（DOI：10.1200/JCO.21.00662），同時(shí)應(yīng)注意到，EGFRex20ins突變位置的差異對(duì)于藥物的反應(yīng)是不同的，甚至很大。埃萬(wàn)妥單抗對(duì)于EGFRex20ins突變位置在C-螺旋區(qū)的患者ORR=100%，CBR=100%；對(duì)于EGFRex20ins突變位置在近環(huán)端的患者ORR=41%，CBR=70%；對(duì)于EGFRex20ins突變位置在遠(yuǎn)環(huán)端的患者ORR=25%，CBR=75%。圖20EGFRex20ins數(shù)據(jù)來(lái)源：JournalofClinicalOncology（DOI：10.1200/JCO.21.00662），從安全性角度來(lái)看：EGFRMET（n98出現(xiàn)514556611天（93）或第2天（圖21：CHRYSALIS試驗(yàn)中安全監(jiān)測(cè)人群（N=114）的安全性數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)來(lái)源：JournalofClinicalOncology（DOI：10.1200/JCO.21.00662），2023202291219.2個(gè)月EGFREx20ins突變NCCRR為3795C，2846，中125（9C，6.913.3中位FS為69個(gè)月（95C，5.78.220C首次報(bào)道數(shù)據(jù)中位S為8.3（95C6.50所下降S為2395C，18.529.5，2年S4.2。圖22：中位隨訪19.2個(gè)月CHRYSALIS試驗(yàn)mPFS有所下降，mOS無(wú)變化數(shù)據(jù)來(lái)源：2023ELCC，圖23：中位隨訪19.2個(gè)月CHRYSALIS試驗(yàn)研究者評(píng)估的ORR為36.8%數(shù)據(jù)來(lái)源：2023ELCC，EGFRExon20insNSCLCEGFR外顯子20針對(duì)EGFRex20insNSCLC長(zhǎng)期以來(lái)EGFRex20insNSCLC一線治療一直缺乏有效治療手段，為了獲得更為持久和更強(qiáng)的腫瘤殺傷效果，在EGFRex20insNSCLC一線治療中強(qiáng)生采取了埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。圖24：埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療一線治療EGFRex20insNSCLC數(shù)據(jù)來(lái)源：2023ESMO，ESMO大會(huì)上報(bào)道的研究是首個(gè)在EGFRex20ins突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLCvs單獨(dú)化療一線治療EGFRex20insNSCLC18EGFRexon20insNSCLC3081：1（153例（155214400（>0kg150g3第7周750g>80kg時(shí)為200g，每34（AUC5-5/毫升5（500g2PON研究的主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PS，次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（R（SOPSPS2圖25：埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療一線治療EGFRex20insNSCLC的全球三期PAPILLON臨床研究方案設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)源：2023ESMO，從有效性角度來(lái)看：中位隨訪時(shí)間14.9個(gè)月，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療組中位治療9.7（6.7范個(gè)月70（15%）mPFS為11.46.7個(gè)月=0.35（5C:0.300.53<000060%18個(gè)月PFS31%vs3%。（<6565歲（有的PFS獲益。圖26：埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療相比于化療降低了60%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（BICR評(píng)估）數(shù)據(jù)來(lái)源：2023ESMO，圖PFS（BICR評(píng)估）數(shù)據(jù)來(lái)源：2023ESMO，mPFS12.916.7個(gè)月PS為69個(gè)月95C：6.28.3，【=0.395%C,0.–0.51<0000合化療組患者依然比化療組患者擁有更好的PFS獲益，INV評(píng)估結(jié)果與BICR評(píng)估結(jié)果一致。圖28：埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療相比于化療降低了60%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（INV評(píng)估）數(shù)據(jù)來(lái)源：NEJM（DOI:10.1056/NEJMoa2306441），圖29：不同亞組患者中埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療組依然比化療組擁有更好的PFS獲益（INV評(píng)估）數(shù)據(jù)來(lái)源：NEJM（DOI:10.1056/NEJMoa2306441），埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療組RR為73（95C6580536C，4OR為47（5C：3956ddsa=3.（C1.8–4.8<0.00134%6.7（（60.2OR為975C8.213.5R為4.45C：4.15.6。圖30：埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療組比化療組擁有更深的緩解率，起效也更快（BICR評(píng)估）數(shù)據(jù)來(lái)源：2023ESMO，圖31：埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療組與化療組的mDOR分別是9.7個(gè)月和4.4個(gè)月（BICR評(píng)估）數(shù)據(jù)來(lái)源：2023ESMO，PFS2PFS2NP2為17.295C14.0–1.550%HR=0.493(95%CI,0.32–0.76)，P=0.001圖32：埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療組降低了50%以上的二次疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)來(lái)源：2023ESMO，33%）66%mOSmos24.4個(gè)月30%HR=0.675(95%CI，0.42–1.09)，P=0.1062OS72%（61%-81%）vs54（768圖33：埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療顯示出降低了30%以上死亡風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)數(shù)據(jù)來(lái)源：2023ESMO，從安全性角度來(lái)看，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療組中位治療持續(xù)時(shí)間比化療組更長(zhǎng)（9.7個(gè)月S67（E（37%VS3（5%VS7E（8%VS869%48%24%的患（E（59（6和皮（543級(jí)AE（3（11和皮疹化療組36%23%10%E（55（4（23級(jí)23（110圖34：PAPILLON研究不良事件總結(jié)數(shù)據(jù)來(lái)源：2023ESMO，圖35：PAPILLON研究具體不良事件匯總數(shù)據(jù)來(lái)源：2023ESMO，EGFRex20insNSCLCPFS出降低了30%以上死亡風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)以及降低了50%以上的二次疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)EGFRex20insNSCLC武田:莫博賽替尼-EGFRex20insNSCLC靶向治療的先鋒針對(duì)EGFRex20insNSCLCEGFR/HER2202021915FDAFDA批準(zhǔn)檢測(cè)方法證實(shí)為EGFRex20insNSCLCPD-1/PD-L120209月經(jīng)20231EGFRex20insEGFREGFRex20insWTEGFR高度親和：EGFRCys797生更持久的EGFR激酶活性抑制，而且異丙酯側(cè)鏈結(jié)構(gòu)也可增加對(duì)EGFRex20insN-（AP32914和EGFREGFR圖36：莫博賽替尼的異丙酯結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)增強(qiáng)了其對(duì)EGFRex20ins突變的親和力數(shù)據(jù)來(lái)源：CancerDiscovery（DOI:10.1158/2159-8290.CD-20-1683），圖ER數(shù)據(jù)來(lái)源：CancerDiscovery（DOI:10.1158/2159-8290.CD-20-1683），患者基線：（PPP）EXCLAIM隊(duì)(n=6)(n=22)EXCLAIM隊(duì)列(n=86)中含鉑化療經(jīng)治的EGFRex20insmNSCLCEXCLAIM96名既EGFRex20insmNSCLC（10PPP160mgqd，PPP2135%34%2020114.2（0.7-35.8個(gè)月。圖38：支持莫博賽替尼獲批二線治療EGFRex20insNSCLC的I/II期臨床研究方案（NCT02716116）數(shù)據(jù)來(lái)源：JournalofClinicalOncology（DOI:10.1200/JCO.21.00662），從有效性角度來(lái)看，截至2021年11月1日，中位隨訪時(shí)間延長(zhǎng)至25.8個(gè)月（24.6-26.7月）PPP隊(duì)列）cORR28%，mDOR15.8個(gè)7.320.2具有顱內(nèi)活性，對(duì)于是否有腦轉(zhuǎn)移的EGFRex20insNSCLC患者均有效。273ORREGFRex20insNSCLC圖39：莫博賽替尼二線治療EGFRex20insNSCLC的有效性數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)來(lái)源：JAMAOncology（DOI:10.1001/jamaoncol.2021.4761），圖40：莫博賽替尼對(duì)是否有腦轉(zhuǎn)移EGFRex20insNSCLC患者均有效數(shù)據(jù)來(lái)源：JAMAOncology（DOI:10.1001/jamaoncol.2021.4761），圖41：莫博賽替尼對(duì)不同EGFREx20ins突變亞型和突變位置表現(xiàn)出不同程度的緩解數(shù)據(jù)來(lái)源：JAMAOncology（DOI:10.1001/jamaoncol.2021.4761），1/2AE，1/4針對(duì)/AE既往經(jīng)典EGFR-TKI的臨床醫(yī)師已經(jīng)對(duì)經(jīng)典EGFR-TKI27EGFR-TKI20ins圖42：莫博賽替尼二線治療EGFRex20insNSCLC的安全性數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)來(lái)源：JAMAOncology（DOI:10.1001/jamaoncol.2021.4761），莫博賽替尼折戟EGFRex20insNSCLC莫博賽替尼一線治療EGFRExon20inNSCLCIII（EXCLAIM-2）BRICPFS圖43：2023年7月27日武田宣布莫博賽替尼一線治療EGFRex20insNSCLCIII期臨床試驗(yàn)失敗數(shù)據(jù)來(lái)源：武田官網(wǎng)，2023年10月2日武田發(fā)布公告：自愿在美國(guó)撤回莫博賽替尼用于治療含鉑化療期間或之后進(jìn)展的，局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFRex20insNSCLC成人患者適應(yīng)癥并且計(jì)劃在莫博賽替尼獲得批準(zhǔn)的全球范圍內(nèi)發(fā)起類(lèi)似的自愿撤回，并正在與目前可使用該藥物的其他國(guó)家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作開(kāi)展后續(xù)步驟。CullinanOncologyCLN-081穩(wěn)中求進(jìn)，前景可期針對(duì)EGFRex20insNSCLCCLN-081EGFR-TKI20insEGFREGFR野生型EGFRex20ins（IC50）（野生型突變型20221月獲FDAEGFRex20insNSCLCCLN-081CullinanOncology20201228200014732365mgBID例100mgBID150mgBID24（33%）仍在繼續(xù)接受CN081（~96EGFR-TKI（CNS）rollingx6gBD100gBD150gBD100gBD為Ⅱ（RP2D）圖44：CLN-081Ⅰ/Ⅱa期研究患者入組情況（包括劑量爬坡和劑量擴(kuò)展兩部分，23例接受≤65mgBID，39例接受100mgBID，11例接受150mgBID治療）數(shù)據(jù)來(lái)源：JournalofClinicalOncology（DOI:10.1200/JCO.23.00152），圖45：CLN-081Ⅰ/Ⅱa期入組患者基線特征（中位治療線數(shù)為2）數(shù)據(jù)來(lái)源：JournalofClinicalOncology（DOI:10.1200/JCO.23.00152），從有效性角度來(lái)看：截至2022年5月9日，中位隨訪時(shí)間11個(gè)月，總體人群（n=73）接受CLN-081單藥治療的ORR為38.4%，SD為57.5%，PD為4.1%，mDOR為10個(gè)月，mPFS為10個(gè)月。2365gBD劑量組的RR為3D為0.9PD為4.3DR＞19個(gè)月，mPFS為8個(gè)月。3910gBDOR為41部分緩解（PR，SD為56.4%，PD為2.6%，mDoR＞21個(gè)月，mPFS為12個(gè)月。11例接受150mgBID劑量組ORR為36.4%，SD為54.5%，PD為9.1%，mDoR為7個(gè)月，mPFS為8個(gè)月。圖46：CLN-081100mgBID劑量組ORR最大數(shù)據(jù)來(lái)源：JournalofClinicalOncology（DOI:10.1200/JCO.23.00152），圖47：CLN-081100mgBID劑量組mPFS最大數(shù)據(jù)來(lái)源：JournalofClinicalOncology（DOI:10.1200/JCO.23.00152），26例既往接受過(guò)EGFR-TKI（ex20ins）31P，3（50）（D3例既往接受過(guò)其他靶向EGFRex20ins的TKI（波齊替尼，莫博賽替尼或二者都有）的患者中，2例達(dá)到PR，1例達(dá)到SD。ex20insORR可41.5%（far-loop）的患者的ORR22%。3CNS1616給藥周期保持13圖48：CLN-081對(duì)EGFRex20ins近環(huán)端突變的緩解程度高于遠(yuǎn)環(huán)端數(shù)據(jù)來(lái)源：JournalofClinicalOncology（DOI:10.1200/JCO.23.00152），圖49：CLN-081EGFRex20insNSCLCCNS數(shù)據(jù)來(lái)源：JournalofClinicalOncology（DOI:10.1200/JCO.23.00152），150mgBIDTRAEs1~23TAE10）和AT4。465gBID1100mgBID2150mgBID1（=）（n39例患者接受RP2D100mgBIDTRAEsTRAEs1~23瀉等EGRTs備受關(guān)注的AEs23（Es包括13、1AT（3AEs為皮（83（36（31（2~213%5%。圖50：CLN-081Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗(yàn)≥10%治療相關(guān)的AE事件數(shù)據(jù)來(lái)源：JournalofClinicalOncology（DOI:10.1200/JCO.23.00152），針對(duì)EGFRex20insNSCLC202383Pharmaceuticals在ClinicalTCLN-081EGFR20IIIREZILIENT3（登記NT097373圖51：CLN-081啟動(dòng)EGFRex20insNSCLC一線治療臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)源：ClinicalTrials，韓美制藥:FDA拒絕上市（二線）（Poziotinib，HM781-36B）EGFR，能夠不可逆地阻斷EGFRHER2HER4Hanmi82000萬(wàn)美元從Hanmi手中獲得了該產(chǎn)品的中國(guó)權(quán)益。2015年3月，SpectrumHanmi2021年12SpectrumFDANDA圖52：波齊替尼II期ZENITH20臨床研究設(shè)計(jì)方案數(shù)據(jù)來(lái)源：ClinicalTrials，4.2（=88RR為9.7495CI3.79.7，PFS4.1個(gè)月（95%CI3.7-5.5個(gè)月EGFR20圖53：波齊替尼二線治療EGFRex20insNSCLC有效性數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)來(lái)源：2022ASCO，TRAE78.9%3（28（6）6。因E8和0，較難圖54：波齊替尼二線治療EGFRex20insNSCLC有效性數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)來(lái)源：2022ASCO，20229月，F(xiàn)DA9:4FDAORR低，DOREGFRex20insNSCLC治療藥物迪哲醫(yī)藥:舒沃替尼具有“Best-in-class”競(jìng)爭(zhēng)力針對(duì)EGFRex20insNSCLC（DZD9008）EGFR-TKIEGFRex20ins、EGFRT790M等多”產(chǎn)創(chuàng)新藥EGFRexon20ins突變NSCLCC-4EGFR2050PK圖55：舒沃替尼與EGFRex20ins結(jié)合模型數(shù)據(jù)來(lái)源：CancerDiscovery（DOI:10.1158/2159-8290.CD-21-1615），患者基線：2WU-KONG610497EGFR20ins（30）NSCLC58（范圍2979（59.8（67）沒(méi)有吸煙史。2.%2范圍1326.8%接受過(guò)EGFRTKI，35.1%接受過(guò)PD-1/PD-L1抑制劑，59.8%接受過(guò)抗VEGF治療，16.5%圖56：WU-KONG6試驗(yàn)臨床入組患者基線數(shù)據(jù)來(lái)源：CancerDiscovery（DOI:10.1158/2159-8290.CD-21-1615），圖57：WU-KONG6臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案數(shù)據(jù)來(lái)源：CancerDiscovery（DOI:10.1158/2159-8290.CD-21-1615），從有效性角度來(lái)看，20221017BICR300mgQD60.8%60.8%的PR、26.8%6.2%的達(dá)87.6%和既往PD-1/PD-L1狀態(tài)無(wú)關(guān)。至數(shù)據(jù)截止日期，舒沃替尼治療的中位持續(xù)時(shí)間mDOR為7.019.2的患者中位隨訪5.664.4%時(shí)間RR1.2圖58：截至2022年10月17日WU-KONG6研究臨床數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)來(lái)源：2023ASCO，EGFRex20insNSCLCBest-in-class”競(jìng)爭(zhēng)力。圖59：針對(duì)EGFRex20insNSCLC二線治療，舒沃替尼比埃萬(wàn)妥單抗和莫博賽替尼在全人群和腦轉(zhuǎn)移患者中有更大的客觀緩解率（非頭對(duì)頭試驗(yàn)）數(shù)據(jù)來(lái)源：2023ASCO，JAMAOncology（DOI:10.1001/jamaoncol.2021.4761），JournalofClinicalOncology（DOI：10.1200/JCO.21.00662），圖60：針對(duì)不同突變位置的EGFRex20insNSCLC，舒沃替尼比埃萬(wàn)妥單抗和莫博賽替尼有更大的客觀緩解率（非頭對(duì)頭試驗(yàn)）數(shù)據(jù)來(lái)源：2023ASCO，JAMAOncology（DOI:10.1001/jamaoncol.2021.4761），JournalofClinicalOncology（DOI：10.1200/JCO.21.00662），EGFRTKI相似的安全性12（EE67.3、血清P（）升高57.75389.03級(jí)EE是血清PK升高17.3（7.7）5.8圖61：舒沃替尼二線治療EGFRex20insNSCLC的安全性數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)來(lái)源：2023ASCO，針對(duì)EGFRex20insNSCLC2023年ASCOEGFRex20insNSCLC晚D（300gDBR高達(dá)77.8，9.880%DoR替尼單藥一線治療EGFRex20insNSCLC展現(xiàn)出令人鼓舞的療效和良好的耐受性。2023ESMOEGFRex20insNSCLC/I1UOG1I期研1UON15）GRexo20nsCC初治0gD300gD202391512此次匯總分析的患者基線如下圖所示：圖62：舒沃替尼單藥一線治療EGFRex20insNSCLC患者基線情況數(shù)據(jù)來(lái)源：2023ESMO，28100%EGFRexon20ins突變型晚期NSCLC300mg12.4EGFRexon20insIII282023915200g2630g1例替尼一線治療EGFRexon20ins突變型晚期NSCLCEGFR-TKI2例（3.5%）和4例（7%）患者分別因藥物相關(guān)的TEAEs減量和終止治療。舒沃替尼單藥一線治療EGFRex20insNSCLC，針對(duì)多種EGFRexon20ins2023612（EMA）開(kāi)展評(píng)估舒沃替尼對(duì)比含鉑化療一線治療EGFR20號(hào)外顯子插入（EGFRIIIUON8NT066888WU-KONG28圖63：舒沃替尼單藥一線治療EGFRex20insNSCLCIII期WU-KONG28臨床研究方案數(shù)據(jù)來(lái)源：ClinicalTrial，艾力斯:伏美替尼強(qiáng)勢(shì)崛起（一線、二線）?，AST2818）EGFR-TKI，其結(jié)構(gòu)中EGFRL792M793EGFRAST590220號(hào)外顯圖64：伏美替尼一線、二線治療EGFRex20insNSCLC的1b期FAVOUR臨床研究設(shè)計(jì)方案數(shù)據(jù)來(lái)源：2023WCLC，從有效性角度來(lái)看，截至2023年6月15日，F(xiàn)AVOUR研究累計(jì)80例可評(píng)估240mg240mg160mgORR78.6%46.2%、38.5%DoR15.213.19.7和螺旋區(qū)EGFR20圖65：截至2023年6月15日FAVOUR研究有效性數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)來(lái)源：2023WCLC，TRAE1-2mg240mg160mg0%、4%4%的患者因RE3級(jí)TAE分別是一線13240g2960g18。160mg和240mg80mg圖66：截至2023年6月15日FAVOUR研究安全性數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)來(lái)源：2023WCLC，EGFRex20insNSCLC20231030FDA（NSCLC）（EGFR）20號(hào)EGFRex20ins局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者全球III越康生物:YK-029A嶄露頭角（一線）YK-029AEGFR20178月171202295日，YK-029AEGFRex20insNSCLCIII期臨床患者基線：對(duì)于初治EGFRex20ins突變NSCLC隊(duì)列，26例患者納入療效分析。其中96.4%為腺癌，85.7%為Ⅳ期。20221030ORR為52.2199.43PS為9.39CI5.5NEDR為923（9CI74.8799.05，OR為7.55CI3.75個(gè)月NE，2OS）率為3.1（95CI47.195.53≥3AEsY029AEGRe20nsNSCLCYK-029AEGFRex20insNSCLCIII小結(jié)從目前已經(jīng)披露的數(shù)據(jù)來(lái)看，針對(duì)EGFRex20insNSCLC針對(duì)EGFRex20insNSCLC一線治療人群，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療有望成為新的治療標(biāo)準(zhǔn)，但迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼和艾力斯的伏美替尼的早期數(shù)據(jù)也表現(xiàn)出了較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力，雙方都在加快推進(jìn)全球多中心三期試驗(yàn)，加之小分子本身在給藥便利性方面獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，該領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)非常激烈，讓我們拭目以待。圖67：舒沃替尼二線治療EGFRex20insNSCLC具有“Best-in-class”競(jìng)爭(zhēng)力202，223CC，AOnco（DO10.1001aaonco.2021.761JoualofCncalOnoog（DO：0.1200.21.066JnalofCncalOcoo，（DOI:10.1200/JCO.23.00152），圖68：EGFRex20insNSCLC一線治療百舸爭(zhēng)流數(shù)據(jù)來(lái)源：2023ESMO，2023WCLC，2023ASCO，EGFRex20insNSCLC治療藥物研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)雖然FDA高EGFRex20insNSCLC（埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療一線治療EGFRex20insNSCLC）（例如奧希替尼一線治療GR經(jīng)典突變NCC，EGFRex20insNSCLC突變的異質(zhì)性EGFRex20ins對(duì)各種EGFRTKI表現(xiàn)出不同的臨床反應(yīng)，確定所有攜帶EGFRex20ins的NSCLC的EGFRex20ins耐藥會(huì)經(jīng)歷疾病進(jìn)展，了解EGFRex20insEGFREGFRex20ins波齊替尼和tarloxotinib已確定的靶向機(jī)制包括EGFRC797S和T790M突變旁路途