藥物超敏反應綜合征

原則化管理處編碼[BBX968T-XBB8968-NNJ668-MM9N]原則化管理處編碼[BBX968T-XBB8968-NNJ668-MM9N]藥品超敏反映綜合征藥品超敏反映綜合征藥品超敏反映綜合征(DIHS)是一種以急性廣泛的皮損,伴發(fā)熱、淋巴結腫大、多臟器受累(肝炎、腎炎、肺炎)、嗜酸粒細胞增多及單核細胞增多等血液學異常為特性的嚴重全身性藥品反映。皮損初發(fā)多為斑丘疹或多形性紅斑，更為嚴重者體現(xiàn)為伴面部水腫的剝脫性皮炎、SJS綜合癥、中毒性表皮壞死松解癥。普通潛伏期2-6周(平均3周)。癥狀于停用因素藥品之后仍持續(xù)發(fā)展并轉為遷延化往往通過l個月以上緩和，典型DIHS臨床體現(xiàn)顯示雙峰性。致死率大概10%，重要死于重癥肝炎。一、病因1.藥品:大致限于別嘌呤醇、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、拉莫三嗦、氨苯颯、柳氮磺胺吡啶、阿巴卡韋(abacavir,非核昔類逆轉錄酶克制劑)、美西律、米諾環(huán)素、替考拉寧和阿米替林。2.病毒感染:每2-6周出現(xiàn)HHV-6周期性的再激活。DHS是由藥品過敏和HHV-6感染再激活共同造成的疾病。3.遺傳:DHS的易感性很可能是多基因遺傳。大多數(shù)藥品的乙?；怯蒒-乙酰轉移酶2(NAT2)來完畢，而乙?；谋硇?快、中、慢)與NAT2基因型有關，只有快乙?；硇湍鼙Ｗo機體免遭藥品活性代謝產(chǎn)物所引發(fā)的損害。慢乙?；虻捏w現(xiàn)是DHS的一種危險因子。另有證據(jù)表明，與細胞色素P450亞型等藥品代謝酶異構體及P-糖蛋白等藥品轉運體有關的基因一旦發(fā)生變異機體對藥品代謝產(chǎn)物的解毒力下降，增強患者對藥品代謝產(chǎn)物的易感性。人類白細胞抗原(HLA)研究發(fā)現(xiàn)多個等位基因DHS的遺傳危險因子。4.原有疾病患有SLE、腎功效不全、惡性腫瘤、艾滋病等原有疾病者，發(fā)生DIHS的機會增加。二、發(fā)病機制確切發(fā)病機制尚不清晰?，F(xiàn)在認為，DHS是由藥品及病毒再激活引發(fā)的免疫過敏反映。存在兩個核心階段:早期存在以B細胞及免疫球蛋白(特別是IgG)明顯減少為特性的免疫克制，這種免疫克制首先引發(fā)HHV-6再激活，另首先又克制了藥品特異性T細胞活化，因而發(fā)病較普通藥疹更為遲后。延遲活化的藥品特異性T細胞一旦激活便引發(fā)T細胞免疫效應，形成臨床第一次高峰癥狀。嗣后，盡管停用因素藥品,但由于HHV-6的再激活二次引發(fā)免疫過敏反映臨床出現(xiàn)第二次高峰癥狀。三、臨床體現(xiàn)DHS是一種重癥藥品反映，臨床體現(xiàn)為三聯(lián)征：發(fā)熱、皮疹和內臟受累。1.潛伏期2-6周(平均3周)；2.發(fā)疹前可先有發(fā)熱，有時伴關節(jié)痛或肌痛；3.初發(fā)皮疹多為斑丘疹或多形紅斑樣損害，多伴有顏面腫脹，數(shù)天后發(fā)展成硬性或浸潤性斑塊，特別在手足部，含有一定的特性性?？谥芗翱诖讲靠沙霈F(xiàn)伴有鱗屑的紅斑或丘疹，皮損互相融合，漸發(fā)展成為紅皮病。亦可發(fā)展為SJS、中毒性表皮壞死松解癥；，4.停用藥品之后仍持續(xù)發(fā)展并轉為遷延化往往通過l個月以上緩和，典型DIHS臨床體現(xiàn)顯示雙峰性。5..伴頸部淋巴結腫大(>2mm)；可累及多臟器，最常累及肝臟(苯妥英DHS)和腎臟(別嘌醇DHS)。肝炎為細胞溶解性，常無黃疸；腎炎為間質性，有腎小管受累；肺也可有間質浸潤；心臟受累伴嗜酸粒細胞性心肌炎，也可為心包炎。致死率大概10%，重要死于重癥肝炎。7.血液學異經(jīng)常見，特別是嗜酸粒細胞增多，約占患者的90％左右，另約40％的患者有單核細胞增多；如發(fā)現(xiàn)有不典型淋巴細胞增多(腦回狀或單核細胞增多癥樣)有助于DHS的診療(除外EB病毒感染和皮膚淋巴瘤)。8.皮膚組織病理顯示為非特異性真皮淋巴細胞浸潤(個別浸潤似蕈樣肉芽腫）。四、診療原則1(1)使用藥品之后潛伏期長，遲發(fā)性發(fā)病，呈急速擴大的紅斑，多數(shù)患者進展為紅皮病。(2)停用致病藥品之后，癥狀遷延2周以上。(3)體溫高于38℃。(4)伴有肝功效損害。(5)伴有下列1項以上血液學變化：①白細胞升高(>11×109／L)；②出現(xiàn)異形淋巴細胞(5％以上)；③嗜酸粒細胞升高(>1500×106／L)；(6)淋巴結增大；(7)HHV-6再激活。典型DHS：含有以上全項。非典型DHS：含有1～5項，其中第4項也可體現(xiàn)為其它臟器重度損害。診療原則2①快速出現(xiàn)皮損；②體溫>38℃；③最少兩個部位的淋巴結增大；④最少1個內臟器官受累：⑤最少伴有下列1項血液學變化：A．淋巴細胞升高或減少：B．嗜酸性粒細胞比例或絕對計數(shù)升高；C．血小板減少。符合3項或以上即町確診。（PeyfiereH，DereureO，BretonH，eta1．Variabilityintheclinicalpatternofcutaneousside-effectsofdrugswithsystemicsymptoms：doesaDRESSsyndromereallyexist[J]．BrJDermatol，。155(2)：422—428．）五、鑒別診療1.發(fā)疹型藥疹：DRESS綜合征的早期癥狀與之相似，但前者有4點供鑒別：①發(fā)病較遲；②發(fā)熱；③面部和(或)手足部特性性水腫：④多發(fā)性淋巴結增大。2.紅皮?。撼？烧页黾t皮病發(fā)病因素，皮損組織病理活檢有助提示原發(fā)皮膚病。3.藥品性假性淋巴瘤：藥品性假性淋巴瘤起病慢。進展亦慢，皮損常為孤立的結節(jié)或斑片。4.急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰性皮病(AGEP)：DRESS綜合征的膿皰數(shù)量少，AGEP好發(fā)于折皺部位，其膿皰出現(xiàn)早、痊愈快、普通嗜酸性粒細胞計數(shù)為×109／[,?！狫ohnson綜合征(SJS)：兩者的臨床與皮損組織病理體現(xiàn)不同，SJS大皰位于表皮而DRESS綜合征大皰系真皮水腫所致，另外DRESS綜合征無黏膜損害或很輕。6.嗜酸性粒細胞增多綜合征：該病與藥品致敏無關。皮損常為皮炎、濕疹樣變化，也可為風團樣斑塊。外周血嗜酸性粒細胞絕對計數(shù)>／L，持續(xù)6個月以上。皮損組織病理檢查示真皮血管周邊常有較多嗜酸性粒細胞浸潤。六、治療1.糖皮質激素（GC）有使HHV-6再激活增強引發(fā)病毒感染擴散的危險，人們對激素的應用始終持有爭議。但對于DHS這類起因于CD8+CTL占優(yōu)勢的細胞毒性型過敏反映，大劑量GC沖擊療法能有效克制CD8+CTL暴發(fā)集落的增殖。另外,GC含有強大的抗炎作用。對不伴有免疫功效低下及重癥感染的DIHS可行GC沖擊療法。慣用甲潑尼龍9/d,持續(xù)3d靜脈滴注,然后根據(jù)癥狀改善狀況遞減。但現(xiàn)在多主張依患者體質量、疾病嚴重程度及進展狀況先給半量沖擊:甲潑尼龍0.59/d,用3d,持續(xù)靜滴,繼而增量至一d,用3d持續(xù)靜脈滴注。（糖皮質激素能有效地克制免疫反映，在系統(tǒng)應用糖皮質激素治療數(shù)天后，皮疹及發(fā)熱即可快速消退。潑尼松龍用量普通為40～60mg／d。系統(tǒng)應用糖皮質激素治療6—8周后才能夠逐步減少激素的用量。在忽然停止使用或激素減量過快的患者，病情易重復甚至加重。一旦出現(xiàn)病情惡化，除了系統(tǒng)應用糖皮質激素，還可甲基潑尼龍靜脈沖擊30mg／kg，用3d，靜脈注射丙種球蛋白和血漿置換等。）孫杰，魯嚴.藥品超敏綜合征的臨床研究進展.國際皮膚性病學雜志,,39(1):49-512.環(huán)抱素A(CsA):CsA能克制單核細胞及巨噬細胞生成TNF-α。妨礙T細胞IL-2受體體現(xiàn)及轉錄調節(jié)因子核因子-KB而克制T細胞激活,妨礙凋亡誘導分子CD95(ras)和CD95配體(FasL)mRNA體現(xiàn)。CSA對CD8+CTL暴發(fā)集落的增殖反映亦含有克制作用。對于急劇進展的重癥DHS、SJS/中毒性壞死松解癥以及伴有免疫功效低下或重癥感染而不適宜采用GC沖擊療法的病例可予以CsA治療,治療量為每天3-5mg/kg,用8-12d,然后遞次減量直至停藥。3.靜脈用免疫球蛋白(IVIG):由于IVIG含有抗病毒的自然抗體而含有抗病毒作用;也含有抗FasL的自然抗體而妨礙Fas一FasL的結合,從而克制FaS介導的角質形成細胞死亡;另外,IVIG還能提高GC受體敏感性,協(xié)同克制淋巴細胞活化而減輕免疫反映。臨床上,對伴有免疫低下或重癥感染而不適宜采用GC沖擊療法的病例以及GC沖擊療法無效的重癥DHS、SJS、中毒性表皮壞死松解癥患者,宜用大劑量IVIG療法:每天0.kg,用3d;個別