特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥的診斷與治療

特發(fā)性肺含鐵血黃素從容癥的診療與治療特發(fā)性肺含鐵血黃素從容癥是一種罕見(jiàn)的可能致命的彌漫性肺泡內(nèi)出血性疾病。因素未明，以廣泛的肺毛細(xì)血管出血為特點(diǎn)，血紅蛋白分解后形成的以含鐵血黃素形式從容在肺泡間質(zhì)，最后造成肺纖維化。多發(fā)生于新生兒及小朋友，重復(fù)咯血、缺鐵性貧血和彌散性肺浸潤(rùn)三聯(lián)征是其特性性體現(xiàn)。經(jīng)鐵染色檢測(cè)痰、胃液、支氣管肺泡灌洗液或肺組織發(fā)現(xiàn)含鐵血黃素巨噬細(xì)胞是最為重要的診療辦法。激素及免疫克制劑是現(xiàn)在治療的辦法，因其臨床體現(xiàn)不含有特異性因此誤診率極高，因此早期診療十分重要，早期干預(yù)可減少病死率。Abstract：Idiopathicpulmonaryhemosiderosisisarare，potentiallyfatal，diffusealveolarhemorrhagicdisease.Thereasonisunknown.Itischaracterizedbyextensivepulmonarycapillaryhemorrhage.Thehemoglobindecomposesandformshemosiderinintheformofhemosiderin，whicheventuallyleadstopulmonaryfibrosis.Itoccursmostlyinnewbornsandchildren.Repeatedhemoptysis，irondeficiencyanemiaanddiffusepulmonaryinfiltrationarecharacteristicfeatures.Thedetectionofhemosiderinmacrophagesbyironstainingforsputum，gastricjuice，bronchoalveolarlavageorlungtissueisthemostimportantdiagnosticmethod.Hormonesandimmunosuppressiveagentsarecurrentlythetreatmentmethods.Becausetheirclinicalmanifestationsarenotspecific，therateofmisdiagnosisisextremelyhigh，soearlydiagnosisisveryimportant，andearlyinterventioncanreducethemortalityrate.Keywords：Idiopathicpulmonaryhemosiderosis；Diagnosis；Treatment特發(fā)性肺含鐵血黃素從容癥（idiopathicpulmonaryhaemosiderosis，IPH）是一種罕見(jiàn)的可能致命的彌漫性肺泡內(nèi)出血性疾病，這種疾病是由RudolfVirchow在1864年初次描述的，1931年Geelan等人總結(jié)了該病的臨床特點(diǎn)，故又稱Geelan病[1]。該病現(xiàn)在病因未明，可能與免疫、環(huán)境等因素有關(guān)。IPH多發(fā)生于新生兒及小朋友，重復(fù)咯血、缺鐵性貧血和彌散性肺浸潤(rùn)三聯(lián)征是其特性性體現(xiàn)。因其臨床體現(xiàn)不含有特異性，大部分患者最初會(huì)被誤診為貧血或胃腸道出血，誤診率極高，因此早期診療十分重要。本文簡(jiǎn)述IPH的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床體現(xiàn)及診療辦法，以期有助于該病的臨床診治。1流行病學(xué)IPH的發(fā)病率大概為0.24～1.23人/百萬(wàn)人，多發(fā)生于新生兒及小朋友，約1/5發(fā)生于成人[2]，偶見(jiàn)于老年人。ChenXY等人[3]對(duì)37例患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，診療中位年紀(jì)為34歲（18～83歲），57%在30歲后來(lái)被診療出，癥狀發(fā)作的中位年紀(jì)為25歲，平均診療時(shí)間延遲2.3年。小朋友患者男女間發(fā)病率相稱，在成人中，男女發(fā)病率約為2∶1。重要發(fā)生于春季、秋季，80%的患者生活在農(nóng)村、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況不佳的地方。IPH的死亡率高達(dá)50%[4]。2發(fā)病因素IPH的精確發(fā)病機(jī)制現(xiàn)在尚不清晰，但是有許多研究假設(shè)來(lái)解釋此病的病因，涉及本身免疫、遺傳因素、環(huán)境因素等。2.1肺泡組織及構(gòu)造細(xì)胞等異常肺泡上皮細(xì)胞發(fā)育和功效異常，破壞了肺泡毛細(xì)血管的穩(wěn)定，引發(fā)重復(fù)出血；肺彈力纖維存在異常的酸性粘多糖，使血管壁彈性削弱并擴(kuò)張。2.2遺傳因素通過(guò)某些已有的家族性病例的報(bào)道，如患者的父母系近親婚配、發(fā)病者或同胞兄弟等，提示該病可能存在遺傳背景，但尚無(wú)基因證明。并且此病因有關(guān)病例報(bào)道較少，現(xiàn)在為止遺傳因素并沒(méi)有得到很大的重視。2.3環(huán)境因素真菌所含的毒素可通過(guò)克制蛋白合成，影響肺泡內(nèi)膜下血管的生成而造成肺泡出血，因此不排除真菌及毒物等環(huán)境因素造成肺出血的重復(fù)發(fā)作。2.4免疫因素許多學(xué)者認(rèn)為本病與免疫因素有關(guān)，糖皮質(zhì)激素及免疫克制劑治療有效也支持此觀點(diǎn)，研究表明，許多患者血清IgG、IgA、IgM均增高，以IgA更明顯，部分患者嗜酸性粒細(xì)胞增高，可有抗核抗體、冷球蛋白抗體陽(yáng)性，這些均支持本病與免疫功效異常有關(guān)。部分IPH患者對(duì)牛奶過(guò)敏[5]，血清中發(fā)現(xiàn)對(duì)牛奶抗原反映的沉淀素，停用牛奶后，臨床癥狀及肺部浸潤(rùn)體現(xiàn)消失，再次服用牛奶后癥狀再次出現(xiàn)，這類患者稱為Heinersyndrome；部分IPH患者對(duì)麩質(zhì)過(guò)敏，可同時(shí)合并乳糜瀉，這類患者稱為L(zhǎng)ane-HamiltonSyndrome[6]。3臨床體現(xiàn)IPH典型的臨床三聯(lián)征為貧血、咯血和肺部浸潤(rùn)，大多數(shù)成年人的初始體現(xiàn)為咳嗽、咯血，而小朋友早期的臨床體現(xiàn)普通是因素不明的貧血。臨床上普通將此病分為急性出血期和慢性發(fā)作期。急性出血期的患者普通為忽然起病，可有咳嗽、咯血、呼吸困難[7，8]，貧血加重。患者自覺(jué)胸悶、氣短、呼吸加緊、心悸，也可有發(fā)熱及非特異性胸痛，肺部查體可正常，也可聞及哮鳴音及細(xì)濕性啰音。慢性期的患者普通重復(fù)發(fā)作咳嗽、咯血，呼吸困難等癥狀，患者可有消瘦、發(fā)育緩慢、貧血貌等。許多患者最初體現(xiàn)為缺鐵性貧血而被誤診。重復(fù)發(fā)作的彌漫性肺泡出血和肺巨噬細(xì)胞中異常血卟啉的積聚，造成肺泡基底膜增厚，最后可造成間質(zhì)纖維化。4檢查檢查IPH無(wú)特異性的檢查檢查成果，只有與其癥狀有關(guān)的檢查檢查成果。4.1實(shí)驗(yàn)室檢查①血紅蛋白下降：貧血可能是IPH的唯一征象[9]，急性期由于急性出血及缺鐵性貧血，血紅蛋白可短時(shí)間內(nèi)明顯下降；慢性長(zhǎng)久出血患者常體現(xiàn)為血轉(zhuǎn)鐵蛋白<40%，細(xì)胞內(nèi)外鐵減低，血清鐵減低。監(jiān)測(cè)血紅蛋白對(duì)早期快速診療含有重要作用，可作為初篩指標(biāo)。②骨髓象：紅細(xì)胞增生活躍，以紅系增生為主，髓內(nèi)儲(chǔ)存鐵減少。③血清膽紅素增加：由于血紅蛋白在肺泡內(nèi)被破壞，故血清膽紅素可增加。④部分患者血清IgG、IgM、IgA可見(jiàn)增高，部分小朋友患者中有50%的患者嗜酸性粒細(xì)胞增高，可能與免疫因素有關(guān)；而IPH普通ANCA、ANA、RF等都為陰性。4.2肺功效檢查IPF急性期因肺泡出血，紅細(xì)胞血紅蛋白可攝取部分CO，故肺彌散功效能夠正常甚至升高，而DLCO明顯升高，可能預(yù)示肺泡出血。在慢性期發(fā)生肺間質(zhì)纖維化后，彌散功效開(kāi)始下降，伴有限制性通氣功效障礙。在疾病后期如合并肺氣腫及肺心病時(shí)，還會(huì)出現(xiàn)混合性通氣功效障礙。5影像學(xué)檢查盡管IPF在影像學(xué)上沒(méi)有特異性的體現(xiàn)，但在疾病不同的時(shí)期有不同的影像學(xué)體現(xiàn)，如急性期以磨玻璃影為特性，慢性期重要體現(xiàn)為肺纖維化和蜂窩肺。CopleySJ等人[10]評(píng)定了胸片和CT在診療IPH中的精確性，認(rèn)為在IPF的診療中，CT的精確性明顯高于胸片，而HRCT較普通CT平掃精確性更高。因此，及時(shí)行影像學(xué)檢查能夠指導(dǎo)疾病的早期診療。5.1X線胸部X線是最初的篩查工具，它在診療肺內(nèi)初出血有較高的精確性，并且能夠觀察到到多個(gè)實(shí)質(zhì)和胸膜的病變，但是30%的咯血患者胸片體現(xiàn)為正常的[11]。因此，普通會(huì)建議咯血的患者進(jìn)行進(jìn)一步的檢查。IPH發(fā)病早期可能無(wú)明顯異常變化，急性發(fā)作期可體現(xiàn)為彌漫性滲出影，常可見(jiàn)雙肺彌漫性斑片、斑點(diǎn)樣影，以中下肺野及內(nèi)帶明顯。肺內(nèi)出血停止后，陰影普通在數(shù)周內(nèi)可明顯吸取。慢性期可見(jiàn)廣泛的間質(zhì)纖維化變化。5.2CTIPH的重要影像學(xué)體現(xiàn)為磨玻璃影和小葉間隔增厚，但是沒(méi)有特異性，不排除其它因素造成的肺泡出血。早期體現(xiàn)為磨玻璃影，中后期可為結(jié)節(jié)影，HRCT上小葉間質(zhì)增厚現(xiàn)象明顯。當(dāng)出血快速、量較大時(shí)可體現(xiàn)為大片滲出浸潤(rùn)影、實(shí)變影；出血停止后，陰影1～2周可消失。慢性期可見(jiàn)肺纖維化和蜂窩肺，重者可見(jiàn)囊樣透明區(qū)。有國(guó)內(nèi)學(xué)者[12]對(duì)IPH患者進(jìn)行胸部HRCT檢查，HRCT顯示的肺內(nèi)局限性病變涉及均勻磨玻璃影、暈狀影、結(jié)節(jié)影和不均勻磨玻璃影；非局限性病變涉及磨玻璃、細(xì)網(wǎng)狀和細(xì)沙粒狀變化。6病理學(xué)檢查患者的痰液或肺泡灌洗液等在病理學(xué)上觀察到明顯的含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞，是診療本病的重要根據(jù)，但診療的金原則是肺活檢。肺毛細(xì)血管破裂出血后，肺泡巨噬細(xì)胞在出血36～72h內(nèi)將血紅蛋白中的鐵轉(zhuǎn)化成含鐵血黃素，含鐵血黃素巨噬細(xì)胞在1～2個(gè)月后于肺內(nèi)沉積并引發(fā)反映。持續(xù)和重復(fù)發(fā)作的肺內(nèi)出血造成慢性的肺含鐵血黃素從容可引發(fā)肺部廣泛的病理變化。6.1大致標(biāo)本因鐵從容和纖維組織浸潤(rùn)，外觀呈褐色實(shí)質(zhì)樣變，質(zhì)地較硬，重量增加，Virchow稱之為“棕色硬肺”（brownlunginduration）。6.2顯微鏡檢查肺泡上皮腫脹、變性、脫落和增生，肺泡腔內(nèi)可見(jiàn)含有紅細(xì)胞或含鐵血黃素的吞噬細(xì)胞肺，泡壁彈性纖維變性、毛細(xì)血管增生，基底膜增厚，肺內(nèi)小動(dòng)脈彈性纖維變性，含鐵血黃素從容；HE和普魯士染色可見(jiàn)肺泡腔內(nèi)含大量含鐵血黃素細(xì)胞，Masson染色可見(jiàn)肺泡壁彈性纖維變性，但肺泡及血管上皮基底膜完整。7診療對(duì)IPF來(lái)說(shuō)診療相稱重要，47%的患者初步診療需2個(gè)月，14.5%的患者確診需要6個(gè)月以上，在ChinCIC[13]等人的研究中，從癥狀發(fā)作到明確診療的平均時(shí)間為30個(gè)月，約63%的患者會(huì)被誤診，可能被誤診為貧血、胃腸道出血、肺炎、哮喘，因此說(shuō)IPH確實(shí)診非常重要。IPH的診療重要基于下列幾點(diǎn)：①出現(xiàn)肺內(nèi)出血的有關(guān)臨床體現(xiàn)，如咳嗽、咯血、呼吸困難等；②影像學(xué)上體現(xiàn)為彌漫性斑片影及毛玻璃影，無(wú)特異性；③病理學(xué)上在痰液、胃液、肺泡灌洗液中找到大量紅細(xì)胞和含鐵血黃素從容癥；④IPH的診療重要是診療排除。IPH的診療基于排除肺內(nèi)出血和全身性疾病及其它因素，當(dāng)患者出現(xiàn)因素不明的貧血和雙肺浸潤(rùn)時(shí)，應(yīng)懷疑有肺出血；另外，應(yīng)排除本身免疫性疾病和凝血功效障礙?？紤]到IPH與乳糜瀉和牛奶蛋白過(guò)敏之間的關(guān)聯(lián)，應(yīng)當(dāng)在全部患者中進(jìn)行這些狀況的篩查。診療IPH的金原則是肺活檢，但這是一種侵入性的辦法，另一種診療IPH的特異性和敏感性較高辦法是支氣管肺泡灌洗，該辦法能夠看到明顯的含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞以明確診療。有學(xué)者建議，當(dāng)貧血的嚴(yán)重程度與影像學(xué)檢查成果不符時(shí)，即使沒(méi)有胃腸道癥狀，也能夠進(jìn)行胃腸道內(nèi)鏡檢查及活檢，通過(guò)對(duì)胃液檢測(cè)分析，同樣能夠明確診療，這是一項(xiàng)簡(jiǎn)樸而可靠的辦法，可用于小朋友[8]。8鑒別診療8.1心功效不全左心衰時(shí)可致肺水腫，有咯粉紅色泡沫樣痰，與IPH不同的是左心衰可有勞力性呼吸困難、端坐呼吸等癥狀，雙肺可聞及濕啰音，實(shí)驗(yàn)室檢查BNP升高，肌鈣蛋白可升高，心臟超聲可見(jiàn)心臟變化。8.2肺出血腎炎綜合征肺出血腎炎綜合征即Goodpasture綜合征，本綜合征的呼吸系統(tǒng)癥狀與IPH相似，多體現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難和咯血，也常有貧血，不同的是可有血尿、蛋白尿；胸部X線典型體現(xiàn)為雙側(cè)彌漫性對(duì)稱性肺門周邊浸潤(rùn)。Goodpasture綜合征和特發(fā)性肺含鐵血黃素從容在肺超微構(gòu)造的差別，在Goodpasture綜合征重要體現(xiàn)為彌漫性血管損傷，內(nèi)皮細(xì)胞間隙增寬，免疫熒光觀察可見(jiàn)相稱典型清晰的IgG線性沉積，有時(shí)可見(jiàn)毛細(xì)血管袢周邊IgM沉積，偶可見(jiàn)IgA沉積[14]。8.3Wegener肉芽腫Wegener肉芽腫是（WG）是一種壞死性小血管血管炎，肺部受累是此病的特性之一，約50%的患者起病時(shí)即有肺部癥狀，80%以上的患者在整個(gè)疾病過(guò)程中也會(huì)出現(xiàn)肺部體現(xiàn)[15]。臨床體現(xiàn)上會(huì)出現(xiàn)咳嗽、咯血，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生彌漫性肺泡內(nèi)出血，出現(xiàn)呼吸困難、呼吸衰竭，肺部影像學(xué)可見(jiàn)肺部陰影。此病最重要的診療是依靠病理學(xué)，顯微鏡下，WG的特性是實(shí)質(zhì)性壞死、血管炎、肉芽腫性炎癥，大多數(shù)肺活檢顯示此特性，其中最重要的是實(shí)質(zhì)壞死。與IPH的鑒別可見(jiàn)：①實(shí)驗(yàn)室檢查：ANA、ANCA等免疫指標(biāo)可為陽(yáng)性；②組織活檢：特點(diǎn)是血管炎、肉芽腫和壞死。8.4系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種累及多系統(tǒng)、多器官并有多個(gè)本身抗體出現(xiàn)的本身免疫性疾病，50%～70%的患者會(huì)有肺部癥狀。此病與IPF不同，為全身性的疾病，90%以上有關(guān)節(jié)痛者，常為先發(fā)癥狀，80%的病例可出現(xiàn)皮膚損害，特性性體現(xiàn)為蝶形紅斑；85%以上的患者于病程中可有不同程度發(fā)熱，多伴有ANA陽(yáng)性。此病還會(huì)累及心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等。8.5其它因素所致的肺泡出血性疾病如其它免疫系統(tǒng)有關(guān)疾病、過(guò)敏所致疾病、感染性疾病及外傷所致肺泡出血。某些支氣管內(nèi)出血雖不是肺泡出血，但可吸入肺泡內(nèi)，出現(xiàn)類似肺泡出血的有關(guān)體現(xiàn)，有其原發(fā)病的特性。9治療現(xiàn)在尚無(wú)特異性的治療方案，總體而言，控制疾病急性發(fā)作、避免肺間質(zhì)纖維化是治療的核心。盡管有諸多成功使用免疫克制劑、血漿置換術(shù)或靜脈注射免疫球蛋白的綜合報(bào)道，但是這些治療辦法的理論根據(jù)仍不清晰，另外不同的患者治療療效也并不擬定?，F(xiàn)在最重要的治療以下。9.1普通治療若是有牛奶、麩麥過(guò)敏，應(yīng)停止食用；急性發(fā)作需臥床休息，必要時(shí)予以吸氧以及止血治療，防止咯血及窒息。對(duì)于貧血可補(bǔ)充鐵劑等補(bǔ)血治療，也可應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素。9.2糖皮質(zhì)激素是現(xiàn)在控制IPH急性期癥狀療效最為必定的藥品，糖皮質(zhì)激素能夠增加細(xì)胞膜穩(wěn)定性和減少血管滲出，可快速改善出血癥狀。全身性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用能夠減少急性發(fā)作肺泡出血的發(fā)病率和死亡率，并控制肺纖維化的進(jìn)展，推薦劑量為潑尼松<2mg/（kg·d），持續(xù)2個(gè)月，然后逐步減少劑量。在一項(xiàng)研究中[16]，開(kāi)始予以患者潑尼松80mg（1.5mg/kg）治療，1個(gè)月后逐步減量至48mg/d，并在第6個(gè)月末停藥，患者的治療效果較好，血象及肺功效均恢復(fù)至正常，且之后每年咯血的次數(shù)減少至1～2次，每次咯血量減少至1ml左右。也有研究表達(dá)[17]，在患者癥狀緩和后2～3周后逐步減量[<1mg/（kg·d）]，并維持治療1～2年，小劑量激素長(zhǎng)久維持治療能夠減少風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后；但是仍有部分人認(rèn)為長(zhǎng)久低劑量糖皮質(zhì)激素維持治療對(duì)于疾病的整體療效與預(yù)后沒(méi)有明顯的影響。LiYT[18]等曾報(bào)道了2例IPH小朋友患者在病情危及生命的狀況下應(yīng)用大劑量激素沖擊[10mg/（kg·d）]3d后，劑量降至2mg/（kg·d），1周后患兒病情明顯好轉(zhuǎn)。9.3免疫克制劑免疫克制治療已被廣泛使用，特別是在激素依賴或耐藥的狀況下，對(duì)于IPH的治療，糖皮質(zhì)激素與免疫克制劑聯(lián)合使用被認(rèn)為是最佳的治療方案。硫唑嘌呤聯(lián)合皮質(zhì)激素可能是最佳的治療方案，特別是在防止IPH惡化中巰唑嘌呤最慣用，推薦劑量為1.5mg/（kg·d），成人用量50～100mg/d，療程普通1年以上，可有效控制癥狀及防止急性發(fā)作，長(zhǎng)久小劑量使用[1.5mg/（kg·d）]可能對(duì)長(zhǎng)久治療與預(yù)后有益處。免疫克制劑的應(yīng)用可減少糖皮質(zhì)激素的用量，甚至有報(bào)道小朋友IPH能夠?qū)崿F(xiàn)使用6MP至無(wú)激素長(zhǎng)久緩和[19，20]。10預(yù)后IPH最常見(jiàn)的死因是大量肺出血所致的急性呼吸衰竭或嚴(yán)重肺纖維化引發(fā)的慢性呼吸衰竭和肺心病。普通來(lái)說(shuō)，小朋友的預(yù)后較成人差，小朋友的平均生存期為2.5～3年，成人急性期的死亡率為14%[3]。隨著激素及免疫克制劑的應(yīng)用，5年生存率有明顯的提高，研究發(fā)現(xiàn)激素的使用使得IPH患者5年生存率升高到為86%[18]。11總結(jié)特發(fā)性肺含鐵血黃素從容癥是一種因素不明的肺出血性疾病，典型的體現(xiàn)為咳嗽、氣促、咯血及缺鐵性貧血，影像學(xué)上普通體現(xiàn)為肺浸潤(rùn)影，HRCT對(duì)于早期診療有一定價(jià)值，常體現(xiàn)為磨玻璃影及小葉間隔增厚。最有效地診療辦法是痰液、肺泡灌洗液或胃液等病理學(xué)上觀察到明顯的含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞。多次行HRCT、支氣管鏡檢查有助于IPH的早期診療。現(xiàn)在尚無(wú)特異性的治療方案，重要治療是使用激素及免疫克制劑治療。參考文獻(xiàn)：[1]NationalClinicalGuidelineCentre（UK）.DiagnosisandManagementofSuspectedIdiopathicPulmonaryFibrosis：IdiopathicPulmonaryFibrosis[J].AmericanFamilyPhysician，（10）：2527.[2]KokerSA，GozmenS，OymakY，etal.IdiopathicPulmonaryHemosiderosisMimickingIronDeficiencyAnemia：ADelayedDiagnosis[J].HematologyReports，，9（2）：7048.[3]ChenXY，SunJM，HuangXJ.IdiopathicPulmonaryHemosiderosisinAdults：ReviewofCasesReportedintheLatest15Years[J].ClinRespirJ，，11（6）：677-681.[4]CastellazziL，PatriaMF，F(xiàn)ratiG，etal.Idiopathicpulmonaryhaemosiderosisinpaediatricpatients：howtomakeanearlydiagnosis[J].ItalianJournalofPediatrics，，42（1）：86.[5]PandaPK，SrirangaR，KaurK，etal.LaneHamiltonSyndrome[J].IndianJPediatr，，85（8）：699.[6]AfzalN，MushtaqA，RahmanA，etal.Idiopathicpulmonaryhaemosiderosispresentingassevereirondeficiencyanaemia——acasefromPakistan[J].JPakMedAssoc，，62（8）：845-847.[7]SiuKK，LiR，LamSY.Unexplainedchildhoodanaemia：idiopathicpulmonaryhemosiderosis[J].HongKongMedJ，，21（2）：172-174.[8]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