美國疼痛學(xué)會、加拿大疼痛學(xué)會第2屆聯(lián)席會議會議紀要

美國疼痛學(xué)會、加拿大疼痛學(xué)會第2屆聯(lián)席會議精華2004年，5月，加拿大，溫哥華目錄根底研究組織酸中毒與慢性疼痛產(chǎn)生的機制與基因芯片的“游戲〞外用鎮(zhèn)痛藥治療神經(jīng)病理性疼痛兒童疼痛研究進展聯(lián)席會議－“倡導(dǎo)—比較疼痛治療方法，學(xué)習(xí)疼痛相關(guān)經(jīng)驗〞組織酸中毒與慢性疼痛產(chǎn)生的機制組織酸中毒與其他介質(zhì)在慢性痛的產(chǎn)生過程中起重要作用組織損傷部位釋放復(fù)雜的細胞因子引起炎癥手術(shù)后切口部位的組織損傷機制與炎癥類似在組織損傷部位有不同介質(zhì)參與疼痛的產(chǎn)生受損細胞產(chǎn)生ATP和質(zhì)子肥大細胞釋放5-羥色胺、前列腺素巨噬細胞釋放細胞因子和新的生長因子傳導(dǎo)傷害感受信號的離子通道和受體可通過質(zhì)子激活、敏化受損神經(jīng)纖維通過釋放降鈣素基因相關(guān)肽、P物質(zhì)誘發(fā)炎癥這些神經(jīng)肽類物質(zhì)誘發(fā)外周的神經(jīng)源性反響，逐步放大，引起系統(tǒng)反響，產(chǎn)生慢性疼痛TissueAcidosisandPersistentPainMechanismsMichaelCostigan,PhD

酸性條件下誘導(dǎo)傷害感受的激活和敏化受損組織周圍pH值下降TimothyBrennan觀察術(shù)后切口周圍的pH值pH值從術(shù)前的7.2下降到術(shù)后的6.9，并且維持至術(shù)后1周人類pH值的變化與此類似〔pH值7.0或稍低〕，心源性疼痛〔pH=7.1-6.7)酸中毒與疼痛酸相關(guān)的通道ASIC3是心源性疼痛的介質(zhì)心絞痛缺血模型中受損組織乳酸水平顯著升高乳酸作用于ASIC3通道誘導(dǎo)后續(xù)反響TPRV1受體是有害熱能的感受性受體，可以被辣椒素激活，通過質(zhì)子調(diào)節(jié)，在該受體缺失的變異大鼠模型中，醋酸引起的扭體反響顯著降低在相對酸性環(huán)境中〔pH=6.1-5.2)坐骨神經(jīng)的降鈣素基因相關(guān)肽表達顯著增加TPRV1敲除后大鼠該反響完全消失TPRV1缺失的動物皮膚、硬膜、食管、心臟等組織均沒有質(zhì)子誘導(dǎo)的降鈣素基因相關(guān)肽表達增加TPRV1是神經(jīng)源性炎癥的重要介質(zhì)，質(zhì)子水平可以介導(dǎo)該過程的發(fā)生酸中毒與疼痛酸中毒與慢性痛了解組織酸中毒的過程有助于開發(fā)慢性痛相關(guān)的治療藥物，例如ASIC3通道抑制劑，對于心絞痛的患者可能沒有副作用而心絞痛僅僅在美國就影響大約6百萬人與基因芯片的“游戲〞使用微陣列分析基因表達的研究快速開展基因組分析細胞基因的表達特征，從全新的角度闡述各生物系統(tǒng)的特性對于傷害感受分子機制的研究，針對機制專門設(shè)計的鎮(zhèn)痛藥物成為可能微陣列技術(shù)和“基因芯片〞鑒別疼痛傳導(dǎo)路徑中關(guān)鍵的分子信息微陣列技術(shù)中少量的關(guān)鍵信息可能被掩蓋Gold博士介紹使用激光捕獲技術(shù)使RNA從單個細胞中別離，與微陣列技術(shù)聯(lián)合使用Michael博士：寡核苷酸陣列分析技術(shù)神經(jīng)免疫學(xué)領(lǐng)域分子機制的研究進展細胞結(jié)構(gòu)中基因表達的水平免疫細胞、炎癥對于相關(guān)基因的激活作用神經(jīng)傳導(dǎo)過程中基因的下調(diào)作用GamblingWithGeneChipsMichaelCostigan,PhD

MichaelJ.Iadarola,PhD神經(jīng)病理性疼痛大鼠模型：

神經(jīng)病理性疼痛過程中基因的短暫表達神經(jīng)病理性疼痛的三種模型神經(jīng)病理性疼痛的三種模型神經(jīng)病理性疼痛不伴神經(jīng)損傷脊神經(jīng)結(jié)扎慢性縮窄性損傷模型背根神經(jīng)節(jié)中的125種基因和脊髓背角中55種基因的功能性特征分析為神經(jīng)病理性疼痛的研究機制提供良好的根底GamblingWithGeneChipsMichaelCostigan,PhD

MichaelJ.Iadarola,PhD“我們能否描述疼痛相關(guān)的轉(zhuǎn)錄基因組？〞疼痛相關(guān)的轉(zhuǎn)錄基因組〔paintranscriptome〕包括背根神經(jīng)節(jié)、脊髓背角疼痛傳導(dǎo)過程中所有的基因急性痛、慢性痛激活過程中所有可能表達的基因組織損傷、炎性反響過程中的基因傷害感受器感受異常環(huán)境時的基因變化外周組織相應(yīng)狀態(tài)下基因的表達疼痛相關(guān)的轉(zhuǎn)錄基因組

〔paintranscriptome〕

對于疼痛的起源分析〔外周組織〕、轉(zhuǎn)導(dǎo)分析、傳導(dǎo)分析以及傷害感受過程中最初的突觸過程〔脊髓〕中相關(guān)基因的分析進一步針對軸突的解剖學(xué)、功能性分型分析將較難研究內(nèi)容與意義Ladarola博士使用“現(xiàn)有的〞微陣列分析慢性痛、無痛狀態(tài)下表達上調(diào)的基因：早期〔2小時〕、持續(xù)狀態(tài)下〔72小時〕的基因水平傳導(dǎo)過程中近端、遠端相關(guān)水平相關(guān)部位基因表達的水平和變化情況以此為根底為下一步研究提供研究方向：為進一步的研究提供特異的套組分析芯片和數(shù)據(jù)庫外用鎮(zhèn)痛藥治療神經(jīng)病理性疼痛

外用鎮(zhèn)痛藥外用鎮(zhèn)痛藥的優(yōu)點：局部鎮(zhèn)痛作用強，全身副作用小尤其適用于老年人外用鎮(zhèn)痛藥與經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的區(qū)別經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的目的是將藥物導(dǎo)入體內(nèi)使藥物起全身作用，而非局部作用目前常用的外用鎮(zhèn)痛藥包括：0.75%辣椒素,利多卡因/丙胺卡因(EMLA),5%利多卡因皮貼劑心理因素對于疼痛治療的作用：

三環(huán)類抗抑郁藥物的作用動物模型中，研究人員在大鼠的后爪注射福爾馬林，誘發(fā)舔噬行為傷側(cè)注射三環(huán)類抗抑郁藥物阿米替林緩解疼痛相關(guān)行為，對側(cè)后爪注射無效局部使用三環(huán)類抗抑郁藥物也可以緩解熱敏性疼痛右美沙芬與三環(huán)類抗抑郁藥物聯(lián)合使用可以緩解局部疼痛，但是對辣椒素誘導(dǎo)的疼痛無效心理因素對于疼痛治療的作用臨床研究中，雙盲、隨機研究觀察局部阿米替林2%乳膏、局部氯胺酮1%乳膏以及二者聯(lián)用和撫慰劑對照4組，每日3次、連續(xù)觀察3周主要評價指標：自發(fā)痛、誘發(fā)痛次要評價指標次要評價指標：疼痛過程中的事情后果災(zāi)難化〔paincatastrophizing〕、病人滿意度、病人報告的總體療效疼痛過程中的事情后果災(zāi)難化評測使用PCS量表，包括三個方面：程度、反復(fù)考慮、無助感疼痛過程中的事情后果災(zāi)難化與疼痛程度直接相關(guān)，是疼痛相關(guān)殘障的主要預(yù)測指標治療組疼痛均有所改善如果排除PCS評分上四份位數(shù)的病人，聯(lián)合應(yīng)用組疼痛顯著改善研究結(jié)果顯示疼痛病人心理因素嚴重影響病人的疼痛感覺，建議疼痛相關(guān)的隨機對照研究中應(yīng)當設(shè)立心理因素的檢查，以排除混雜因素慢性痛對兒童、青少年的影響兒童疼痛的發(fā)生情況GoodmanandMcGrath觀察700名兒童的一周日志，出現(xiàn)性別差異Mikkelsson發(fā)現(xiàn)3-4年級的孩子32%有肌肉骨骼疼痛Perquin將慢性痛定義為持續(xù)3月以上慢性痛隨年齡增長而增加女性慢性、嚴重的疼痛發(fā)作次數(shù)高于男性尤其在青春期性別差異明顯Roth-Isigkeit報道700名10-18歲的兒童，近2/3有頭痛，超過1/2腹痛80名5-11歲的慢性痛兒童中，Hunfeld等報道1/3輕度腹痛的兒童大約有34%的時間有疼痛，白天疼痛頻率增加，母親通常能觀察到相關(guān)的功能障礙和對日常生活的負面影響，尤其對社會功能的限制Perquin觀察254名18歲以下的兒童，48%的疼痛兒童1年后仍然疼痛，30%2年后仍然疼痛青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)功能的殘障18%關(guān)節(jié)腔狹窄的程度相關(guān)33%與疼痛相關(guān)5%與醫(yī)生的分級相關(guān)從以上數(shù)據(jù)我們應(yīng)當了解什么？疼痛類型與性別、年齡以及其他因素的關(guān)系疼痛程度、頻度對活動和社會功能的影響，心理因素對這些相關(guān)因素的影響疼痛的早期表現(xiàn)能否預(yù)測未來的持續(xù)痛？疼痛相關(guān)的創(chuàng)傷和開展程序是否影響慢性痛的易感性？父母親的行為是否影響兒童的慢性痛？性別在慢性痛的產(chǎn)生過程中扮演多重要的角色？疼痛治療對于慢性痛的開展有多大影響？從以上數(shù)據(jù)我們應(yīng)當了解什么？兒童疼痛中未解決的問題了解兒童慢性痛的影響包括功能狀態(tài)、入學(xué)情況、學(xué)校功課完成情況、家庭生活、精神狀態(tài)、與朋友的互動、喜好的活動，睡眠、食欲影響需要考慮疼痛的相關(guān)因素：疾病嚴重程度、心理成熟度、性別、性情與個性、情感狀態(tài)、疼痛行為等疼痛影響:認知功能、情感發(fā)育、社會功能、學(xué)習(xí)情況、亞疾病狀態(tài)、與家庭和社會的相處美國和加拿大疼痛學(xué)會的這次聯(lián)席會議中提出：“倡導(dǎo)—比較疼痛治療方法，學(xué)習(xí)疼痛相關(guān)經(jīng)驗〞加拿大疼痛學(xué)會主席JohnClark的發(fā)言該會議提出不同組織間應(yīng)加強協(xié)作對于職業(yè)醫(yī)生、患者、政策制定人員的培訓(xùn)和教育增加疼痛治療必要性的公眾認知度、政策行為的實施，以及爭取對于疼痛有效持續(xù)的治療加拿大將推出疼痛認知周，并且成為每年的必備活動，期望使公眾更加了解疼痛，更好的控制疼痛聯(lián)邦政府衛(wèi)生系統(tǒng)的重要性名義上是“私人的〞，實際得到了聯(lián)邦政府的大力資助超過4千萬人沒有私人保險，但是政府決策直接影響研究、教育、臨床護理以及覆蓋的病人疼痛護理聯(lián)合組織〔ThepainCareCoalition(CPC)〕，成立于1988年，保證聯(lián)邦衛(wèi)生政策疼痛護理福利的實施美國疼痛學(xué)會主席RichardPayne的發(fā)言疼痛護理聯(lián)合組織〔ThepainCareCoalition(CPC)〕的工作“疼痛控制與研究十年規(guī)劃〞〔2021年結(jié)束〕把疼痛的治療和控制當作一種特殊的醫(yī)學(xué)來重視建議“疼痛護理相關(guān)的行動〞，由美國國立健康研究院擔(dān)負疼痛和相關(guān)護理的研究倡導(dǎo)更多的大型學(xué)會、協(xié)會共同參與疼痛的治療控制活動PFUP

–PartersforUnderstandingPain美國、加拿大工作的共同點對于病人、職業(yè)工作者的教育工程組織間資源的整合與共享、利用與其他組織、人員的聯(lián)合行動加拿大樹立了“慢性疼痛公眾發(fā)言人的形象〞美國雖然沒有這樣的形象，但是認為這是一種提高公眾認知度最好的方法美國鎮(zhèn)痛藥物學(xué)會〔AAPM)年會2004，March,Orlando,Florida美國疼痛藥物學(xué)會年會第20屆美國鎮(zhèn)痛藥物學(xué)會年會成立于1983年該組織的使命為：“通過科研、教育、建議以及相關(guān)藥物的開展提高疼痛護理的質(zhì)量〞會議內(nèi)容阿片類藥物治療的進展非阿片類藥物治療的進展疼痛的非藥物治療阿片類藥物相關(guān)的治療進展阿片類藥物疼痛治療的細調(diào)盡管阿片類藥物已經(jīng)成為疼痛治療的主流藥物，但是新的給藥技術(shù)、新的阿片類藥物、以及新的治療策略在不斷地開展新的芬太尼給藥系統(tǒng)

-病人自控、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)630名病人，術(shù)后中重度疼痛，需要胃腸外阿片類藥物鎮(zhèn)痛，484名患者使用病人控制的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)給予鹽酸芬太尼。該系統(tǒng)無針頭、每小時給予40mg藥物研究結(jié)果包含至少經(jīng)過3小時隨機治療的病人86%的患者認為該系統(tǒng)方便62%的患者對鎮(zhèn)痛效果非常滿意〔對照組32%〕5-10分鐘起效主要用于癌痛、慢性痛相關(guān)的爆發(fā)痛病人自控、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的補充可以作為手術(shù)前的預(yù)備藥物使用新的芬太尼給藥系統(tǒng)

-頰粘膜給藥系統(tǒng)神經(jīng)調(diào)節(jié)與疼痛鞘內(nèi)注射阿片類藥物緩解急性痛、慢性痛已經(jīng)應(yīng)用20余年300mg嗎啡口服、100mg嗎啡靜脈注射、1mg嗎啡鞘內(nèi)注射的鎮(zhèn)痛效果是一致的鞘內(nèi)注射由于劑量小，副作用最低鞘內(nèi)藥物的選擇、濃度優(yōu)化、

劑量指南Dr.SamuelHassenbusch,co-chairsDr.RussellPortenoyandDr.MichaelCousins經(jīng)過詳盡的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分析，針對鞘內(nèi)阿片類藥物治療提出相應(yīng)的指南，發(fā)表在2004年6月的theJournalofPainandSymptomManagement雜志上該指南的要點鞘內(nèi)注射的一線治療藥物為：氫嗎啡酮、嗎啡，從這2種藥物開始選取，出現(xiàn)副作用，可換用芬太尼如果一線藥物的使用已經(jīng)到達最大劑量，二線鞘內(nèi)藥物注射的選擇為嗎啡〔或氫嗎啡酮〕與布比卡因或可樂定的混合，尤其在神經(jīng)病理性疼痛中有用。布比卡因由于副作用低于可樂定，優(yōu)先選擇，可樂定可引起低血壓齊考諾肽可作為二線、三線、四線藥物使用芬太尼、舒芬太尼、巴氯芬、咪達唑侖作為四線藥物使用植入裝置植入裝置中含有程序控制的泵，通過皮下導(dǎo)管將藥物導(dǎo)入腦脊液，該方法已經(jīng)被證明平安有效，但是如何選擇適宜的藥物、相關(guān)劑量、以及不同的藥物，平安考慮值得進一步探討Cox-2選擇性非甾類抗炎藥效益風(fēng)險評價—大花費是否值得？非甾類抗炎藥是處方藥中副作用后果嚴重的一類藥物美國107000入院人數(shù)每年16500例相關(guān)的死亡藥物花費超過2.5億，4億元用于控制副作用非阿片類藥物相關(guān)的治療進展急性術(shù)后痛-2顆磨牙拔除后的鎮(zhèn)痛研究組：羅非昔布50mg對照組：羥考酮/對乙酰氨基酚10/650mg，每6小時給予5/325mg，共觀察24小時單次劑量的羅非昔布優(yōu)于羥考酮/對乙酰氨基酚復(fù)合、屢次劑量伐地考昔40mg與羅非昔布50mg效果相當急性關(guān)節(jié)痛艾托考昔120mg與吲哚美辛50mg，8天療程，每日3次療效相當尚未得出Cox-2能夠大規(guī)模使用的證據(jù)未證明減少胃腸道出血引起死亡的證據(jù)需要注意心血管預(yù)防作用的阿司匹林與Cox-2聯(lián)合應(yīng)用的情況建議選擇適宜的病人給予Cox-2慢性痛的抗抑郁治療20年前就已經(jīng)證明阿米替林可以治療三叉神經(jīng)痛但是新的5-羥色胺再攝取抑制劑的鎮(zhèn)痛證據(jù)缺乏該會議提出很多度洛西汀治療疼痛的證據(jù)-尤其神經(jīng)病理性疼痛的證據(jù)糖尿病神經(jīng)病理性疼痛：不伴焦慮病癥度洛西汀60mg每日1次，