抗抑郁癥藥物帕羅西汀的合成研究進展

抗抑郁癥藥物帕羅西汀的合成研究進展

paro-xylit是美國glal在線公司開發(fā)的抗高血壓藥物。自1992年批準以來，它已被用作藥物。其鹽酸鹽可用于增加或分解中5-羥色胺（5-ht）的濃度，并發(fā)揮抗抑郁作用。它對其他代謝物質(zhì)和心血管系統(tǒng)的影響較小。為了將5-羥色胺（5-ht）的選擇性中樞神經(jīng)結(jié)合起來，以治療臨床癥狀，也可治療焦慮、焦慮障礙或社交焦慮障礙。同時，它也被稱為世界三大抗高血壓藥物。由于抗高血壓藥物苯魯西坦在國內(nèi)外廣泛流行，其合成方法也受到世界的高度重視。在這種背景下，本文總結(jié)了國內(nèi)外抗高血壓藥物苯魯西坦合成的發(fā)展概況。1帕羅西林的合成1.1-2-甲基-2-paroxetenPastre等利用4-氟苯基重氮四氟硼酸作芳基化劑,在Pb(OAc)2的催化作用下,發(fā)生Heck反應(yīng),得到產(chǎn)率為87%的中間體1,后經(jīng)過還原等常規(guī)方法得到總產(chǎn)率為20%的(±)paroxetine.此法克服了以往要求無氧等苛刻的操作條件,步驟較少,但不足之處是未對兩種異構(gòu)體拆分,所以原料耗費較大,而且最后脫保護基也比較困難.Cossy等報道了利用手性輔助劑的作用,能有效改善反應(yīng)中的立體選擇性.1.2-s-甲基芐胺s-甲基芐胺Yu等用豬肝臟酯酶選擇性水解二元羧酸酯2,可使消旋體去對稱化,后經(jīng)還原,得到所需的δ-羥基酯異構(gòu)體3,再與芐胺作用得到重要的中間體4,后再經(jīng)過?；炔襟E即可得到目標產(chǎn)物.這種酶催化一鍋法,有效提高了反應(yīng)中的立體選擇性和降低了操作難度,立體選擇性好,避免了因反應(yīng)條件苛刻而導(dǎo)致的消旋化,而且較早的得到所需的手性異構(gòu)體,提高了原料的利用率.有的文獻用類似的過程,通過3-戊二酸和(S)-甲基芐胺反應(yīng)引進不對稱性,得到重要的非對稱酰胺中間體.1.3-位酰基化反應(yīng)Chen等利用α,β-不飽和酯5,通過與酰胺作用得到3-磺?；於啺?,而磺酰基能有效控制區(qū)域選擇性,這種利用分子自身官能團對反應(yīng)區(qū)域選擇性控制,降低了反應(yīng)中的操作難度和原料成本,最后得到δ-內(nèi)酰胺7.Niddam等用類似的方法直接得到3-位?；漠a(chǎn)物.1.4銅鹽催化劑的制備Hughes等用3-氯-對氟苯丙酮8為原料,經(jīng)三步得到α,β-不飽和內(nèi)酰胺9,再通過銅鹽催化,在聚甲基氫化硅氧烷的介質(zhì)中通過對映選擇性還原雙鍵,能得到高產(chǎn)率的反式對映體10,然后酰基化,再經(jīng)五步得到目標產(chǎn)物.Ito等用Cp*Ru(PN)作催化劑,對酰亞胺進行化學(xué)選擇性還原,并將此催化劑用于帕羅西汀的不對稱合成中,取得了良好的效果.1.5z-烯氨基甲酸酯的合成Johnson等通過鷹爪豆堿為介質(zhì),烯丙胺11在n-BuLi作用下,與硝基烯烴的共軛加成,以高的對映選擇性和非對映選擇性得到Z-烯氨基甲酸酯12,后經(jīng)過還原、環(huán)化等四步即可得到產(chǎn)物.1.6化合物的合成Koech等用烯酮13作為潛在的烯醇化物,在三丁基膦與N,N-二異丙基乙胺介質(zhì)中芳基化,后經(jīng)過修飾得到烯醇14,后用(i-PrO)Me2SiCH2Cl發(fā)生反式取代反應(yīng),此法巧妙地利用分子的相互轉(zhuǎn)化來合成目標產(chǎn)物,克服了反應(yīng)中的難度,能提高產(chǎn)物的立體選擇性.這種方法補充了傳統(tǒng)的用鈀催化烯醇化物的芳基化,能夠產(chǎn)生區(qū)域?qū)Ｒ恍缘南┐蓟?2氟苯基-3-羥甲基-1-取代哌啶的合成在合成帕羅西汀的過程當中,均要經(jīng)過4-(4-氟苯基)-3-羥甲基-1-取代哌啶(Aminoalcohol),故該類化合物是合成帕羅西汀的重要中間體.其合成的方法有以下幾種.2.1-哌啶酮的合成日本學(xué)者利用α,β-不飽和酰胺15與不飽和酯為原料,兩者發(fā)生分子間的aza-doubleMichael反應(yīng),得到2-哌啶酮16,然后還原,再經(jīng)過拆分可得到產(chǎn)率為47%的反式產(chǎn)品.2.2哌啶衍生物的制備Yamada等利用煙酰胺17中吡啶大π鍵與硫原子的相互作用,在銅鹽作用下,親核試劑苯基鋰便會從位阻較小的另一面進攻,得到反式3,4取代的哌啶衍生物18,后經(jīng)還原得到產(chǎn)物.此法同樣利用分子自身官能團對反應(yīng)立體選擇性控制,得到預(yù)期的目標產(chǎn)物,提高了原料的利用率,不足之處是反應(yīng)條件較為苛刻.2.3制備高產(chǎn)率的擴環(huán)產(chǎn)物Cossy等利用吡咯(型)谷氨酸19為原料,在擴環(huán)的過程中,得到高產(chǎn)率的立體選擇產(chǎn)物20,后依次經(jīng)過n-Bu3SnH和LiAlH4還原得到目標產(chǎn)物.2.4meoch2c2的合成Igarashi等以取代環(huán)戊烯21為原料,利用(i-PrO)Me2SiCH2MgCl作為反式SN2′反應(yīng)的親核試劑,在CuCN的介質(zhì)中MeOCH2CO2表現(xiàn)出良好的反應(yīng)活性,得到的3,4-取代環(huán)戊烯22,通過4步轉(zhuǎn)化得到哌啶環(huán).3手性試劑合成由于帕羅西汀的分子中只有trans-(3S,4R)是所需的產(chǎn)品,故在合成的過程當中應(yīng)盡量提高反式產(chǎn)品的產(chǎn)率,目前主要有兩類方法.第一,在合成的過程中加入手性試劑,使得反應(yīng)生成所期望的立體異構(gòu)體.第二,利用酶催化在手性藥物合成中應(yīng)用的優(yōu)勢,通過酶催化水解得到中間體醇,利用Candidaantarctica中的脂肪酶B可選擇性將(±)-trans-23中的(3R,4S)-異構(gòu)體酰化得到(3R,4S)-24,而(3S,4R)-23(93%ee)得以保留.隨著不對稱合成的進一步研究,可能會有更多的拆分手段和方法不斷出現(xiàn).4抗抑郁藥帕羅西汀的合成方法帕羅西汀在治療抑郁癥方面發(fā)揮了重要作用,是目前抗抑郁藥研究開發(fā)的重要藥物