探尋中國患者的降脂之路課件

僅供醫(yī)藥專業(yè)人士參考探尋中國患者的降脂之路審批號：405672.022有效期至2021年6月24日目錄LDL-C在ASCVD防治中的重要性及中國治療現(xiàn)狀1國內(nèi)外權(quán)威指南血脂管理推薦2強效他汀類藥物的優(yōu)化選擇3WHO：全球CVD死亡率〔2021年〕HealthstatisticsandinformaticsDepartment,WorldHealthOrganization,Geneva,Switzerland.ReportinMay2021.傳染病非傳染性疾病〔NCD〕創(chuàng)傷CVD–30.5%

缺血性心臟病–12.8%

腦血管疾病–10.8%2.癌癥–13.33.呼吸系統(tǒng)疾病–7.4%4.消化系統(tǒng)疾病–3.9%5.糖尿病

–2.2%63.5%27.5%9%未來中國的CVD發(fā)病率持續(xù)升高MoranA,GuD,ZhaoD,etal.CircCardiovascQualOutcomes.2021May;3(3):243-52.缺血性卒中的根本情況缺血性卒中的危險因子趨勢CHD根本情況CHD的危險因子趨勢出血性卒中的根本情況出血性卒中的危險因子趨勢男性女性年份中國35–84歲男性和女性的情況動脈粥樣硬化性心血管疾病〔ASCVD〕的主要危險因素NarulaJ,etal.JAmCollCardiol.Mar12,2021;61(10):1041–1051.動脈粥樣硬化性心血管疾病〔ASCVD〕

LDL-C或Lp(a)

HDL-C高血壓糖尿病吸煙年齡性別CVD家族史LDL-C在ASCVD開展過程中起核心作用LDL-C粘附因子巨噬細胞泡沫細胞氧化的

LDL-C平滑肌細胞斑塊破裂血栓形成LDL-CCRP=C反響蛋白；LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇1.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372.2.RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.*LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇心肌梗死或其他急性冠脈綜合征冠脈或其他血運重建短暫性腦缺血發(fā)作缺血性卒中外周動脈粥樣硬化性疾病：包括踝肱指數(shù)<0.90頸動脈斑塊狹窄≥50%冠狀動脈粥樣硬化腎動脈粥樣硬化繼發(fā)于動脈粥樣硬化的主動脈瘤LDL-C水平每升高30mg/dL，

冠心病風險增加30%CIRCS研究(n=8,131)ImanoH,etal.PrevMed.2021May;52(5):381-386.CIRCS研究入組了8,131名年齡為40-69歲的、無卒中或CHD病史的日本男性和女性，在1975年-1987年完成基線危險因素的監(jiān)測，隨訪至2003年，共155例受試者發(fā)生CHD，評估基線時LDL-C水平與CHD發(fā)生風險的相關(guān)性LDL-C是ASCVD最重要的危險因素1-22021年中國膽固醇教育方案血脂異常防治建議專家組.中華心血管病雜志.2021;42(8):633-7.JacobsonTA,etal.JournalofClinicalLipidology.2021;8(5):473–488《2014年CCEP血脂異常防治專家建議》1以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）增高為主要表現(xiàn)的高膽固醇血癥是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）最重要的危險因素?！?014年NLA以患者為中心的血脂異常管理建議》2致動脈粥樣硬化性脂蛋白（LDL-C和non-HDL-C）水平升高是動脈粥樣硬化的根本原因，是導致大多數(shù)臨床ASCVD重要的潛在過程。中國血脂異?；颊咚≈委熉实?，僅為37%GaoF,etal.PLoSOne.2021Apr9;8(4):e47681.REALITY-CHINA調(diào)查〔n=12,040〕一項全國性的回憶性分析，對12040例血脂異常患者的降脂治療的用藥情況和達標率進行分析，以了解當前中國血脂異?；颊叩闹委煬F(xiàn)狀。DYSIS-China：中國極高?；颊哌_標情況堪憂WeiY,etal.IntJCardiol2021;182C:469-475.一項橫斷面觀察性研究入組中國27個省市、122家醫(yī)院共計8965例服用他汀治療的CAD患者，其中33.3%患者診斷為糖尿病?；贓SC血脂異常管理指南及中國成人血脂異常預防治療指南脂質(zhì)標準，比較糖尿病與非糖尿病患者LDL-C、HDL-C、TG達標率，其中合并/不合并糖尿病的極高?；颊呋颊呶吹竭_LDL-C<1.8mmol/L患者比率分別為71.9%和72.8%。*根據(jù)2021年ESC/EAS血脂異常管理指南，極高?；颊週DL-C達標值應為<1.8mmol/L中國極高危患者每10人中就有7人LDL-C未達標*小結(jié)心血管疾病可造成嚴重的疾病負擔LDL-C是公認的ASCVD最關(guān)鍵的危險因素中國患者的治療率低、達標率低，亟待改善目錄LDL-C在ASCVD防治中的重要性及中國臨床現(xiàn)狀1國內(nèi)外權(quán)威指南血脂管理推薦2強效他汀類藥物的優(yōu)化選擇3重要脂質(zhì)研究顯示：

LDL-C降低和CHD風險降低成線性量化關(guān)系RaymondC,etal.

CleveClinJMed.2021Jan;81(1):11-9.302520151050406080100120140160180200POSCH-con4S-pboLIPID-pbo4S-RxALLIANC-pboHPS-pboWOSCOPS-pboAFCAPS-pboMEGA-pboWOSCOPS-rxMEGA-prv10-20ASCOT-pboCARDS-pboMIRACL-pboCARE-pboLIPID-rxTNT-Atv.10POSCJ-surgAFCAPS-rxSHARP-pboASCOT-rxJUPITER-pboJUPITER-Ros20CARDS-Atv10SHARP-S20+ezPROVE-IT-Atv80MIRACL-Atv80IDEAL--Atv80TNT--Atv80PROVE--IT--Atv40ALLIANCE-rxHPS-rxCARE-rxAtoZ-S20AtoZ-S40-80IDEAL-Sim20-40

二級預防

一級預防LDL-Cmg/dL(mmol/L)事件率

(%)IMPROVE-IT研究為強效降脂再添證據(jù)IMPROVE-IT研究:

一項隨機、對照研究,入組了18,144例ACS后穩(wěn)定患者(10天內(nèi))、LDL-C50-125mg/dL(或50-100mg/dl如已接受降脂治療)的患者,隨機分組,對照組僅接受辛伐他汀40mg治療,試驗組接受辛伐他汀+依折麥布治療,最少隨訪2.5年,目標事件數(shù)5250例,主要評估依折麥布(非他汀類藥物)降低LDL-C能否降低心血管事件風險.主要復合終點:心血管死亡,非致死性MI,非致死性卒中,因UA再次住院和冠脈血運重建(隨機分組后≥30天)40302010001234567隨機化后的時間(年)事件發(fā)生率,%HR0.936(0.887-0.988)P=0.016依折麥布/辛伐他汀32.7%2572例事件辛伐他汀34.7%2742例事件NNT=507年內(nèi)事件發(fā)生率NNT:為了預防1例不良事件而需要治療的患者數(shù)CannonCPetal,NEnglJMed2021;372:2387-239710090706050R4122448728496604080QE816361隨機化后的時間(月)平均LDL-C(mg/dl)中位時間平均值69.5vs.53.7mg/dl依折麥布/辛伐他汀辛伐他汀LDL-C進一步降低17%IMPROVE-IT研究再次證實

降低LDL-C是減少事件發(fā)生的關(guān)鍵CannonCP,etal.NEnglJMed.2021Jun18;372(25):2387-97.LDL-C降幅(mmol/L)事件發(fā)生率的等比例降幅(SE)50%40%30%20%10%0%-10%0.51.01.52.0IMPROVE-ITLDL-C降低與心血管終點事件降低顯著相關(guān)CholesterolTreatmentTrialists'(CTT)Collaboration.Lancet.2021;376(9753):1670–1681長期降LDL-C治療帶來更大心血管獲益MRLaw,NJWald,ARRudnicka.BMJ.2003;326:1423對一項涉及58項隨機臨床研究，148,321例患者的薈萃分析顯示：LDL-C水平每下降1

mmol/L，缺血性心臟病事件風險第1年下降11%，第3~5年可下降達33%。第1年第2年第3-5年第6年以后ReinerZ,etal.EuropeanHeartJournal.2021;32:1769–18182021年ESC/EAS血脂異常治療指南重要推薦,

設立更積極的降LDL-C目標心腦外周其它確診的CVD陳舊性心梗冠脈血運重建缺血性卒中周圍動脈疾病其它動脈血運重建術(shù)2型糖尿病1型糖尿病伴靶器官損害中-重度慢性腎臟疾病10年風險評分≥10%極高危患者高?；颊週DL-C<1.8mmol/L或降幅≥50%LDL-C<2.5mmol/L(100mg/dL)根據(jù)患者心血管風險危險分層設立LDL-C目標降LDL-C是首要血脂干預目標他汀是首選降脂藥物擴大極高危人群更積極的降脂目標堅持2021年ACC/AHA膽固醇治療指南,

以LDL-C降幅定義他汀強度ASCVD定義心腦外周急性冠脈綜合征心肌梗死病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠脈或其他動脈血運重建動脈粥樣硬化性缺血性卒中/

TIA外周動脈粥樣硬化性疾病他汀強度的推薦高強度他汀:每日劑量平均約降低LDL-C≥50%中強度他汀:每日劑量平均約降低LDL-C30%~50%降LDL-C是首要血脂管理目標他汀是首選降脂藥物堅持以LDL-C降幅而非藥物劑量定義他汀強度ASCVD作為整體治療理念被提出StoneNJ,etal.Circulation.2021Jun24;129(25Suppl2):S1-45.并非所有他汀都是高強度他汀瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀(40)*80mg瑞舒伐他汀(5)-10mg辛伐他汀20–40mg普伐他汀40(80)mg洛伐他汀40mg氟伐他汀XL80mg氟伐他汀40mgbid匹伐他汀2–4mg阿托伐他汀10(20)mg2021年ACC/AHA降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病指南推薦的他汀強度*僅來自一項RCT的證據(jù)：IDEAL研究中假設無法耐受阿托伐他汀80mg劑量那么減量為40mg高強度他汀每日劑量平均約降低LDL-C≥50%中強度他汀每日劑量平均約降低LDL-C30%~50%StoneNJ,etal.Circulation.2021Jun24;129(25Suppl2):S1-45.Jacobson,TA,etal.JournalofClinicalLipidology.2021;8(5):473–488.2021年中國膽固醇教育方案血脂異常防治建議專家組.中華心血管病雜志.2021;42(8):633-7中國專家共識推薦：

ASCVD患者應降低LDL-C達標18502021年中國膽固醇教育方案血脂異常防治建議專家組.中華心血管病雜志.2021;42(8):633-7.2021年中國膽固醇教育方案血脂異常防治專家建議：應用他汀類藥物將ASCVD患者的LDL-C控制于<1.8mmol/L〔非HDL-C<2.6mmol/L〕假設經(jīng)他汀類藥物治療后患者LDL-C不能到達此目標值，可將基線LDL-C水平降低50%作為替代目標。*：心血管極高?；颊週DL-C目標<1.8mmol/L和/或降幅≥50%ASCVD患者LDL-C目標LDL-C<1.8mmol/LLDL-C降幅≥50%或國內(nèi)外權(quán)威指南/共識:

推薦方式雖有不同但核心理念一致1-5強化降低LDL-C被一致推薦他汀是首選降脂藥物適宜的LDL-C目標:LDL-C<1.8mmol/L或降幅≥50%對于動脈粥樣硬化性心血管疾病〔ASCVD*〕患者指南／共識2011年ESC/EAS血脂異常治療指南12013年ACC/AHA膽固醇治療指南22014年NLA血脂異常管理建議32014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議41.ReinerZ,etal.EurHeartJ.2021;32(14):1769-818;2.StoneNJ,etal.Circulation.2021Jun24;129(25Suppl2):S1-45.3.Jacobson,TA,etal.JournalofClinicalLipidology.2021;8(5):473–488.4.2021年中國膽固醇教育方案血脂異常防治建議專家組.中華心血管病雜志.2021;42(8):633-7.小結(jié)降低LDL-C水平可顯著減少心血管事件發(fā)生率長期降LDL-C治療可帶來更大的心血管獲益中外指南一致推薦降LDL-C是血脂干預的首要靶點ASCVD患者應降低LDL-C<1.8mmol/L或降幅≥50%他汀是指南一致推薦的首選降LDL-C藥物目錄LDL-C在ASCVD防治中的重要性及中國臨床現(xiàn)狀1國內(nèi)外權(quán)威指南血脂管理推薦2強效他汀類藥物的合理選擇3來自大自然的禮物：他汀的誕生1973年，AkiraEndo教授及其同事從桔青霉菌中別離出康白丁〔compactin〕1974年，Endo教授等在動物實驗及人體中證實了compactin的降膽固醇作用“他汀之父”

AkiraEndo教授Endo,A.NatMed.2021;14(10):1050-1052.他汀降脂的作用機制StancuC,SimaA.JCellMolMed.2001Oct-Dec;5(4):378-87.乙酸肝臟HMG-CoA復原酶抑制劑抑制作用HMG-CoA復原酶膽固醇膽汁酸LDL受體上調(diào)受體數(shù)量及活性LDLVLDL減少VLDL的合成和釋放血液強化降低LDL-C的需求促進了他汀的開展TobertJA.NatRevDrugDiscov.2003;2(7):517-26.瑞舒伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀1987年1988年1989年1997年2003年1994年氟伐他汀辛伐他汀↓LDL-C*38%親水性NO不依賴CYP4503A4代謝NO1988年辛伐他汀——第一個“重量級〞的他汀SchachterM.FundamClinPharmacol.2005;19(1):117-25.JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60.3.://*20mg/d時的效應1個部位與HMGCoA結(jié)合1989年普伐他汀——藥代動力學特性明顯改善普伐他汀↓LDL-C*38%親水性YES不依賴CYP4503A4代謝YES*40mg/d時的效應SchachterM.FundamClinPharmacol.2005;19(1):117-25.JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60.3.://1997年阿托伐他汀——推動他汀強化降脂治療阿托伐他汀↓LDL-C*41%親水性NO不依賴CYP4503A4代謝NO*20mg/d時的效應SchachterM.FundamClinPharmacol.2005;19(1):117-25.JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60.3.://與HMGCoA結(jié)合部位到達3個不同他汀在療效及藥理學特性上或多或少存有缺憾辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀↓LDL-C38%（20mg時效益）38%（40mg時效益）41%（20mg時效應）親水性NOYESNO不依賴CYP4503A4代謝NOYESNOSchachterM.FundamClinPharmacol.2005;19(1):117-25.JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60到底有沒有一種他汀

能夠療效與安全性兼顧，

更好滿足臨床需求？療效和平安能否兼得？2003年瑞舒伐他汀——

療效和藥理學特性進一步完善瑞舒伐他汀↓LDL-C*5mg：41%10mg：47%20mg：55%親水性YES不依賴CYP4503A4代謝YES*20mg/d時的效應SchachterM.FundamClinPharmacol.2005;19(1):117-25.JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60.3.://與HMGCoA結(jié)合部位高達4個可定?10mg強效降LDL-C達46%，

20mg降LDL-C療效超過50%STELLAR研究是一項為期6周、多中心、隨機開放、平行研究，共納入2431例輕中度高膽固醇血癥患者，比較各劑量瑞舒伐他汀與阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀降低LDL-C水平的療效與平安性。JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92:152-60.***：p<0.001，與可定?

10mg比^^^：p<0.002，與可定?

20mg比*********LDL-C自基線變化

(%)0-1020-30-40-50-6010mg-5-15-25-35-45-5520mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg***^^^^^^******^^^***可定?阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀可定?

10mg：-46%STELLAR研究〔n=2431〕可定?

20mg：-52%可定?更多部位與HMG-CoA復原酶結(jié)合，

強效抑制HMG-CoA復原酶1.McTaggartF,etal.AmJCardiol.2001;87(suppl):28B–32B.2.IstvanES,etal.Science.2001;292(5519):1160-4.他汀類藥物與HMG-CoA復原酶的結(jié)合位點1,2辛伐他汀阿托伐他汀可定?IC50值：抑制HMG-CoA復原酶一半活性所需要的藥物濃度No.1、2、3、4：與HMGCoA復原酶結(jié)合部位美國FDA網(wǎng)站公布數(shù)據(jù)明確了

可定?具有強效的降LDL-C效果LDL-C降幅%瑞舒伐他汀

阿托伐他汀

辛伐他汀

氟伐他汀匹伐他汀

洛伐他汀

普伐他汀

30%----------10mg40mg1mg20mg20mg38%-----10mg20mg80mg2mg40/80mg40mg41%5mg20mg40mg-----4mg80mg80mg47%10mg40mg80mg---------------55%20mg80mg--------------------FDA公告顯示：瑞舒伐他汀20mg降LDL-C達50%以上，而達同等降幅阿托伐他汀需要80mg，瑞舒伐他汀10mg降LDL-C的效果與阿托伐他汀40mg、辛伐他汀80mg相似。://2021年中國膽固醇教育方案血脂異常防治建議專家組.中華心血管病雜志.2021;42(8):633-7可定?極高危患者1850*達標率高一項大型薈萃分析中，對25,075例接受不同劑量瑞舒伐他汀、阿托伐他汀或者辛伐他汀治療的心血管高危患者進行分析，基于2021年ESC/EAS血脂異常治療指南推薦的LDL-C目標:LDL-C降幅≥50%和/或LDL-C＜1.8mmol/L(70mg/dl)，以了解這些患者的LDL-C達標情況KarlsonBW,etal.Atherosclerosis.2021;228(1):265-9.因瑞舒伐他汀40mg在中國未注冊故原文中40mg瑞舒伐他汀相關(guān)數(shù)據(jù)在該圖表中被刪去*:LDL-C<1.8mmol/L(70mg/dl)或降幅≥50%VOYAGER薈萃分析P<0.001P<0.001可定?

細胞色素CYP450介導的藥物相互作用少11.可定中國說明書2.阿托伐他汀〔原研〕中國說明書3.辛伐他汀中國說明書體外和體內(nèi)研究的資料都顯示，瑞舒伐他汀既非細胞色素P450同工酶的抑制劑，也不是酶誘導劑……因此，估計不存在由細胞色素P450介導的代謝所致的藥物相互作用可定?說明書1阿托伐他?。ㄔ校┩ㄟ^細胞色素P4503A4（CYP3A4）代謝?！c細胞色素P4503A4（CYP3A4）強抑制劑聯(lián)合用藥可引起阿托伐他汀血漿濃度升高?！?lián)合用藥可增加肌病或橫紋肌溶解癥的風險阿托伐他汀說明書2辛伐他汀通過CYP3A4代謝，

與CYP3A4抑制劑(伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制劑或萘法唑酮)合用可增加肌病/橫紋肌溶解危險辛伐他汀說明書3不同他汀藥理特性有差異，可定?為親水性他汀1McTaggartF,etal.AmJCardiol.2001;87(suppl):28B-32B.親脂性增加親水性增加甲磺酰氨基*親水基團可定?肝臟、肌肉、腎臟平安性與撫慰劑相當2-4BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.AlbertonM,etal.QJM.2021Feb;105(2):145-57.SteinEA,etal.Atherosclerosis.2021Apr;221(2):471-7.RidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2021;55(12):1266-73.一項meta分析，對72項阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀用于預防心血管事件的隨機臨床研究，共159458例患者進行分析，以確定不同他汀的不良事件。結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀與撫慰劑相比，不增加肝酶異常、橫紋肌溶解、肌酶異常的風險。2021年2月發(fā)表了一篇包含36項研究40,600例患者的回憶性分析，這些患者無進展性或已有的腎臟疾病。其中比照了使用瑞舒伐他汀及撫慰劑的局部患者腎損害或腎衰事件的發(fā)生率。結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀不影響腎功能不全和腎衰進展的風險。一項隨機、雙盲、撫慰劑對照、多中心研究，研究入組了17802名近似健康〔LDL-C<130mg/dL〕的受試者，分別給予瑞舒伐他汀20mg或撫慰劑治療，中位隨訪1.9年。其中3267例受試者基線時eGFR<60ml/min/1.73m2。平安性數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀組的eGFR與撫慰劑組相當。AlbertonM,etal.進行的一項meta分析結(jié)果顯示：可定?肝酶異常發(fā)生率與安慰劑相當2可定?vs.安慰劑（0.44%vs.0.37%），P=0.43√AlbertonM,etal.進行的一項meta分析結(jié)果顯示：可定?橫紋肌溶解發(fā)生率與安慰劑相當2可定?vs.安慰劑（0.05%vs.0.10%），P=0.67√AlbertonM,etal.進行的一項meta分析結(jié)果顯示：可定?肌酶異常發(fā)生率與安慰劑相當2可定?vs.安慰劑（0.11%vs.0.