多發(fā)性骨髓瘤伴腎功能不全的診治解析

多發(fā)性骨髓瘤伴腎功效不全的診治解析近年來(lái)，隨著多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）診治的不停發(fā)展，多發(fā)性骨髓瘤伴腎功效不全的患者也獲得了較好的療效。6月30日晚，“多發(fā)性骨髓瘤MDT研討會(huì)”有幸邀請(qǐng)到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院侯健專(zhuān)家、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院陳楠專(zhuān)家、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院鐘華專(zhuān)家、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床研究中心黃湘華專(zhuān)家，就多發(fā)性骨髓瘤伴腎功效不全的臨床診治問(wèn)題進(jìn)行全方面解析和交流。下列是具體內(nèi)容。討論病例一多發(fā)性骨髓瘤伴腎損害患者，老年男性，68歲，病程8個(gè)月，起病隱匿。腎臟：中檔量蛋白尿，無(wú)鏡下血尿，伴血肌酐升高，雙腎體積不小，構(gòu)造欠清晰。夜尿增多。血液：血M蛋白陽(yáng)性（Lambda輕鏈型），IgA、IgG、IgM減少，kappa/lambda比值明顯下降，輕度貧血。骨髓細(xì)胞學(xué)：漿細(xì)胞19%皮膚活檢：輕鏈型淀粉樣變普通狀況：乏力、納差，體重下降5kg以上。有關(guān)病史：高血壓，房顫2年，長(zhǎng)久吸煙，飲酒史。臨床診療：多發(fā)性骨髓瘤腎損害（DS分期II期B組，ISS分期III期，R-ISS分期II期）；急性腎損傷3期；系統(tǒng)性淀粉樣變性；陣發(fā)性房顫；支氣管炎治療通過(guò)：入院后行持續(xù)性腎臟替代治療（ContinuousRenalReplacementTreatment，CRRT）治療，但因血壓偏低提前停止。后行4周期BD方案（硼替佐米1.3mg/m2+地塞米松20mg/d，1周2次），復(fù)查尿蛋白減少，肌酐減少，Lambda輕鏈下降，IgG，IgA逐步回升。4周期BD方案后改為RD方案（來(lái)那度胺10mg/d+地塞米松20mg/周），肌酐降至2mg左右，拔除透析導(dǎo)管。療效評(píng)價(jià)：VGPR近期隨訪：RD方案治療一年余，后因疫情影響，沒(méi)有準(zhǔn)時(shí)隨訪，近期出現(xiàn)尿蛋白和肌酐升高，MRI顯示腰椎骨質(zhì)破壞，血FLC升高，漿細(xì)胞比例升高，考慮疾病進(jìn)展。黃湘華專(zhuān)家提問(wèn)：多發(fā)性骨髓瘤伴腎損害患者，老年男性，溢出性蛋白尿，管型腎病可能性大，皮膚活檢提示淀粉樣變性，那么腎臟與否考慮管型腎病合并淀粉樣變性？陳楠專(zhuān)家：近年來(lái)，多發(fā)性骨髓瘤伴腎損害的病例越來(lái)越多，從臨床體現(xiàn)來(lái)講，首先需要明確患者的免疫球蛋白類(lèi)型，多發(fā)性骨髓瘤重要有下列幾個(gè)分型：IgG型、IgA型、IgM型、IgD型、IgE型，Lambda輕鏈型等。其中，IgD型和Lambda輕鏈型所造成的腎臟受累最為嚴(yán)重，且更容易合并淀粉樣變。即使在臨床上皮膚活檢確實(shí)能夠協(xié)助我們?cè)\療淀粉樣變，但現(xiàn)在來(lái)看只能起到參考性的作用。另外，對(duì)于這類(lèi)患者，需要注意的一種很重要的指標(biāo)，即IgG。如果IgG偏低，對(duì)于推測(cè)輕鏈型淀粉樣變有一定的協(xié)助作用，但同樣也不是確診的根據(jù)。我們醫(yī)院更主張使用腎臟活檢來(lái)進(jìn)行確診。值得注意的是，患者若出現(xiàn)急性腎損傷（AKI），可能是一定的人為或客觀誘因造成的，例如與否存在感染（發(fā)熱），與否存在藥品作用，之前與否使用過(guò)抗生素，或在脫水的狀況下使用過(guò)利尿劑等。因此，腎臟科的醫(yī)生需要謹(jǐn)記，對(duì)于中老年MM患者，出現(xiàn)蛋白尿以及不明因素的腎功效受累，需要行血和尿的免疫蛋白電泳、本身免疫性指標(biāo)等檢測(cè)。另外，我們除了明確腎臟損傷，明確單克隆免疫球蛋白的分型，一定要評(píng)判腎功效受累的狀況，及時(shí)進(jìn)行腎臟活檢。需要補(bǔ)充的是，對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤合并淀粉樣變的患者，我們也主張?jiān)缫稽c(diǎn)開(kāi)始透析并結(jié)合化療，由于通過(guò)高通量的透析，可能能夠洗掉部分輕鏈，從而使患者的腎功效有所好轉(zhuǎn)。腎臟科醫(yī)生在早期診療方面含有一定的優(yōu)勢(shì)，但是在后期的治療、誘導(dǎo)、維持方面仍存在欠缺，因此此后也需要同血液科醫(yī)生共同窗習(xí)交流，不停提高本身的診療技能。侯健專(zhuān)家：我非常同意陳楠專(zhuān)家的觀點(diǎn)，真對(duì)的診與否存在腎臟淀粉樣變的最直接方式是腎臟活檢，然而有部分患者并不接受腎臟活檢，因此在臨床上皮膚活檢也能夠作為重要的參考原則。那么如何判斷腎功效受損與輕鏈的增加有關(guān)，普通有下列幾個(gè)因素：首先是輕鏈造成腎功效損傷持續(xù)的時(shí)間，另首先是輕鏈造成腎功效損傷的嚴(yán)重程度（肌酐，腎小球?yàn)V過(guò)率等），另外尚有在短期內(nèi)與否能夠通過(guò)治療使輕鏈量下降。然而，由于客觀因素，腎功效損傷持續(xù)的時(shí)間和程度都無(wú)法定量明確，因此我們唯一能解決的問(wèn)題就是通過(guò)治療使輕鏈量下降，從而起到抗腫瘤治療的效果。國(guó)外有關(guān)研究對(duì)100多例由骨髓瘤輕鏈造成的腎功效損傷的患者結(jié)局進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，成果發(fā)現(xiàn)：有1/3的患者部分緩和，1/3的患者緩和良好，1/3的患者疾病進(jìn)展。鐘華專(zhuān)家提問(wèn)：多發(fā)性骨髓瘤腎功效不全腎臟活檢的必要性？全部患者都需要行腎臟活檢嗎？陳楠專(zhuān)家：腎臟活檢在臨床診療多發(fā)性骨髓瘤腎功效不全患者與否伴有淀粉樣變非常重要，沒(méi)有腎臟活檢就無(wú)法做出明確的診療。腎臟活檢有幾個(gè)重要的意義：確診淀粉樣變。淀粉樣變是唯一在電鏡下會(huì)顯示剛果紅染色陽(yáng)性的免疫球蛋白沉積?。∕IDD）。鑒別輕鏈沉積?。↙ightchaindepositiondisease，LCDD）。LCDD在臨床比較常見(jiàn)，能夠是腎病綜合征，或是腎小球腎炎。在電鏡下能夠看到腎小球毛細(xì)血管襻基底膜內(nèi)側(cè)、腎小球系膜區(qū)及腎小管基底膜外側(cè)帶狀電子致密顆粒，似細(xì)砂樣，伴有廣泛的足突融合。鑒別重鏈沉積?。℉eavychaindepositiondisease，HCDD）。HDCC在臨床相對(duì)比較少見(jiàn)，在電鏡下，沿腎小球，腎小管和血管基底膜存在細(xì)顆粒至粉狀沉積物，其中腎小球病變較為清晰。如顯微鏡腎小球腎炎，免疫觸須樣的腎小球腎炎的這類(lèi)患者的臨床體現(xiàn)就是腎臟受損，大量蛋白尿，因此需要腎臟活檢，并依靠電鏡進(jìn)行診療。因此，在一系列單克隆免疫球蛋白疾病中，腎臟活檢能夠協(xié)助我們判斷疾病、鑒別診療、指導(dǎo)治療、預(yù)測(cè)預(yù)后，含有十分重要的臨床意義和價(jià)值。然而，并不是全部病人都需要行腎臟活檢，若患者為單純骨髓瘤，即使有腎臟損害，但蛋白尿較少或不明顯，且高度推測(cè)是管型腎病，則不一定要做腎臟活檢。若是小球病變的患者，則需要行腎臟活檢。鐘華專(zhuān)家提問(wèn)：腎臟活檢的時(shí)機(jī)？陳楠專(zhuān)家：對(duì)于腎臟活檢的時(shí)機(jī)選擇，臨床上只要排除了反指征，腎臟活檢在任何時(shí)候都是有必要的。反指征重要涉及：近期使用過(guò)抗凝類(lèi)或含有活血作用的藥品；存在出凝血問(wèn)題（PTA,PTT異常）；血壓較高；腎臟偏小等。需要注意的是，高齡并不屬于反指征。因此，只要患者的普通狀況可，沒(méi)有出凝血問(wèn)題，血壓正常，腎臟不小，現(xiàn)在在B超下進(jìn)行腎臟定位穿刺都是非常安全的。黃湘華專(zhuān)家提問(wèn)：對(duì)于透析的MM患者的治療方案應(yīng)如何選擇？侯健專(zhuān)家：現(xiàn)在，Daratumumab（達(dá)雷妥尤單抗，Dara）作為CD38單抗藥品，針對(duì)MM進(jìn)展后患者能在短期內(nèi)減低腫瘤負(fù)荷及輕鏈量，達(dá)成較好的療效，并且該藥對(duì)腎功效的規(guī)定相對(duì)較小，使患者能夠脫離血透，同時(shí)控制骨髓瘤的進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量。因此，優(yōu)先推薦使用Dara+硼替佐米+地塞米松（DVd）聯(lián)合治療。需要注意的是，地塞米松事實(shí)上存在水鈉潴留的作用，因此該方案在用于65周歲以上的患者時(shí)，需要嚴(yán)格控制地塞米松的劑量。對(duì)于那些經(jīng)濟(jì)條件并不允許使用Dara的患者，由于在使用來(lái)那度胺和伊沙佐米時(shí)，均需要調(diào)節(jié)藥品劑量并親密監(jiān)測(cè)腎功效的變化狀況，且透析使得血藥濃度無(wú)法確保。因此，還是應(yīng)首先考慮硼替佐米為基礎(chǔ)的治療。陳楠專(zhuān)家：現(xiàn)在Dara的臨床應(yīng)用范疇相稱廣闊，特別在MM和淀粉樣變領(lǐng)域也有多項(xiàng)杰出的研究數(shù)據(jù)。Dara與硼替佐米，地塞米松等藥品的聯(lián)合使用成果優(yōu)秀，為提高患者生存期，減少患者死亡率做出了巨大的奉獻(xiàn)。另外補(bǔ)充一點(diǎn)，MM患者進(jìn)展后的維持治療也非常重要，需要主動(dòng)解決，重視支持治療，例如骨病治療，雙膦酸鹽的應(yīng)用，貧血治療等一系列有關(guān)問(wèn)題，都要親密跟進(jìn)。討論病例二老年女性，66歲，主訴疲勞感5個(gè)月腎臟：尿蛋白6409mg/24h，無(wú)鏡下血尿，伴血肌酐升高。血液：Hgb69g/L，PLT42x109/L，血M蛋白陽(yáng)性（Lambda輕鏈型），LambdaFLC8910mg/L，kappa/lambda：0.001，IgA、IgG、IgM減少。骨髓細(xì)胞學(xué)：漿細(xì)胞5.5%臨床診療：多發(fā)性骨髓瘤？淀粉樣變性？治療通過(guò)：IRD方案化療（伊沙佐米+來(lái)那度胺+地塞米松）一周期后，患者因感染逐步出現(xiàn)水腫，尿量減少至無(wú)尿，腎功效進(jìn)行性惡化，LambdaFLC明顯升高，行血液透析（TIW）替代治療。隨即換用VCD方案（硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松）治療7個(gè)周期，LambdaFLC明顯減少，療效評(píng)定為PR。隨即，使用Dara+VCD方案2周期治療，Dara+地塞米松2周期治療，LambdaFLC繼續(xù)下降，貧血改善。療效評(píng)價(jià)：VGPR鐘華專(zhuān)家提問(wèn)：對(duì)于病例二的患者，與否能夠確診多發(fā)性骨髓瘤？或淀粉樣變性？侯健專(zhuān)家：與否能夠確診為多發(fā)性骨髓瘤，事實(shí)上是人為的原則。檢測(cè)人員通過(guò)涂片或活檢來(lái)檢測(cè)漿細(xì)胞的比例，來(lái)確診骨髓瘤（克隆性漿細(xì)胞≥10%）。但是由于人為或客觀因素，如涂片不均勻、檢測(cè)人員的不同，就可能造成一定的誤差。國(guó)際骨髓瘤工作組將PET/CT顯示超出0.5cm的骨質(zhì)破壞作為診療原則，而彌漫性的代謝增高并不能作為診療骨髓瘤的原則。因此，我認(rèn)為該患者并不能確診為骨髓瘤。對(duì)于淀粉樣變性，如果有腎臟活檢的證據(jù)，就能夠確診。然而，骨髓瘤和淀粉樣變性終究哪個(gè)在前，哪個(gè)在后，是諸多臨床醫(yī)生都疑惑的問(wèn)題。針對(duì)這個(gè)病例，由于漿細(xì)胞并未達(dá)成10%，且有活檢確診的狀況下，我認(rèn)為是淀粉樣變性在前。如果該患者延誤治療，造成漿細(xì)胞超出了10%，就應(yīng)