藥理學(xué)課件：鎮(zhèn)痛藥

第19章鎮(zhèn)痛藥疼痛：是機(jī)體受到傷害性刺激后發(fā)出的一種保護(hù)性反應(yīng)，常伴有不愉快的精神和情緒的改變，甚至誘發(fā)休克，危及生命。精神和情緒改變：緊張、焦慮、煩躁、恐懼、失眠、惡夢(mèng)。沒(méi)有疼痛行不行？概述無(wú)痛人癥狀：無(wú)痛人的痛閾很高，常常感覺(jué)不到疼痛，會(huì)不知不覺(jué)受到各種傷害，如皮膚破損、關(guān)節(jié)扭傷、骨骼折斷等，以至全身經(jīng)常鮮血淋淋，疤痕累累，關(guān)節(jié)病變。發(fā)病機(jī)理感受器、傳入神經(jīng)、神經(jīng)中樞功能異常，多由基因突變引起。疼痛是自我保護(hù)機(jī)制，促使我們逃避傷害。我們都享受著“痛苦”的幸福！按疼痛的部位分類(lèi)軀體痛、內(nèi)臟痛、神經(jīng)痛按疼痛的級(jí)別分類(lèi)不痛、微痛、輕度、中度、重度、劇痛按疼痛的性質(zhì)分類(lèi)銳痛、鈍痛、絞痛疼痛分類(lèi)軀體痛（Somaticpain）由機(jī)械性、化學(xué)性、炎癥性、溫度性刺激引起。內(nèi)臟痛（Visceralpain）由牽張、炎癥刺激引起。神經(jīng)痛（Neuropathicpain）由神經(jīng)損傷或興奮性增高引起，呈發(fā)作性或持續(xù)性，一般鎮(zhèn)痛藥無(wú)效。按疼痛的部位分類(lèi)不痛、微痛、輕度、中度、重度、劇痛按疼痛的級(jí)別分類(lèi)主：銳痛、鈍痛、絞痛輔：酸痛、脹痛、悶痛、刺痛、灼痛、切割痛按疼痛的性質(zhì)分類(lèi)按疼痛的形式分類(lèi)跳動(dòng)痛、撕裂痛、牽拉痛、壓扎痛、爆裂痛鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）又稱成癮性鎮(zhèn)痛藥或麻醉性鎮(zhèn)痛藥。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、緩解疼痛作用強(qiáng)，用于劇痛，如嚴(yán)重外傷、心肌梗塞、癌癥晚期疼痛?？蓽p少不愉快情緒，且意識(shí)清醒，其它感覺(jué)不受影響，通過(guò)激動(dòng)阿片受體發(fā)揮作用，久用成癮。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（NSAIDs）又稱非甾體抗炎藥，主要作用在外周，緩解疼痛作用弱，用于鈍痛，如頭痛、牙痛。通過(guò)抑制PG合成酶發(fā)揮作用。同時(shí)具有解熱和抗炎作用。阿片生物堿類(lèi)菲類(lèi)：?jiǎn)岱取⒖纱?/p>

異喹啉類(lèi)：罌粟堿2.人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶、噴他佐辛、芬太尼鎮(zhèn)痛藥分類(lèi)

阿片生物堿類(lèi)鎮(zhèn)痛藥阿片（opium）是罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物，含有生物堿20余種。嗎啡是其中含量最高的，約為10%。其次是可待因0.5%，罌粟堿。阿片生物堿類(lèi)未成熟蒴果漿汁溢出

在罌粟果未完全成熟時(shí)，將其漿果劃破，收集漿汁，曬干后即為阿片（opium）

，又稱鴉片、大煙。阿片、鴉片、大煙（劃破漿果，收集漿汁，曬干后得到。）嗎啡（阿片提純后得到）opiummorphine嗎啡(morphine)體內(nèi)過(guò)程口服易吸收，首關(guān)消除多，生物利用度低。常注射給藥。血漿蛋白結(jié)合率1/3。僅少量通過(guò)血腦屏障和胎盤(pán)屏障。在肝臟代謝，與葡萄糖醛酸結(jié)合，一部分轉(zhuǎn)化為活性更強(qiáng)的嗎啡-6-單葡萄糖醛酸苷，另一部分失去活性。嗎啡及其代謝物經(jīng)腎排出體外。嗎啡-藥理作用一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用1.鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大。不影響意識(shí)，有明顯的鎮(zhèn)靜和欣快感?？上o張，焦慮，煩躁，恐懼等情緒。易誘導(dǎo)入睡，且易喚醒。2.呼吸抑制使呼吸頻率減慢，潮氣量降低。嗎啡急性中毒時(shí)，呼吸頻率可降至每分鐘3次。降低呼吸中樞對(duì)CO2敏感性，抑制呼吸中樞。呼吸抑制是嗎啡致死的主要原因。嗎啡-藥理作用一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用3.鎮(zhèn)咳作用于延腦孤束核的阿片受體。抑制咳嗽中樞，減輕咳嗽反射。嗎啡易成癮，臨床多用可待因代替。4.催吐

興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ），惡心嘔吐。思考：哪個(gè)藥物對(duì)CTZ有強(qiáng)大的抑制作用？（P134）5.縮瞳興奮動(dòng)眼神經(jīng)縮瞳核。表現(xiàn)為針尖樣瞳孔。嗎啡-藥理作用-縮瞳正常瞳孔針尖樣瞳孔（嗎啡）縮小瞳孔（M+）針尖樣瞳孔為嗎啡特有！用于判斷嗎啡中毒！嗎啡-藥理作用二、心血管系統(tǒng)1.擴(kuò)張外周血管導(dǎo)致體位性低血壓。作用于孤束核阿片受體使中樞交感張力下降。促進(jìn)組胺釋放。2.擴(kuò)張腦血管

由呼吸抑制引起腦內(nèi)CO2潴留，腦血流量增加，腦脊液壓力升高。顱損傷者禁用。三、影響平滑肌興奮胃腸平滑肌、括約?。何父]部及十二指腸上部肌張力提高，胃排空延長(zhǎng)。腸推進(jìn)性蠕動(dòng)減慢，腸內(nèi)容物停留時(shí)間延長(zhǎng)。思考：M(+)對(duì)胃腸平滑肌的作用？（P53，P65）

A興奮B收縮C張力提高D運(yùn)動(dòng)性增強(qiáng)

E腺體分泌增加F有利于消化吸收

思考：?jiǎn)岱葘?duì)胃腸平滑肌的作用？

A興奮B收縮C張力提高D運(yùn)動(dòng)性增強(qiáng)

E腺體分泌增加F有利于消化吸收嗎啡-藥理作用三、影響平滑肌興奮胃腸平滑肌、括約?。何父]部及十二指腸上部肌張力提高，胃排空延長(zhǎng)。腸推進(jìn)性蠕動(dòng)減慢，腸內(nèi)容物停留時(shí)間延長(zhǎng)。思考：M(+)對(duì)胃腸平滑肌的作用？（P53，P65）

A興奮B收縮C張力提高D運(yùn)動(dòng)性增強(qiáng)

E腺體分泌增加F有利于消化吸收

思考：?jiǎn)岱葘?duì)胃腸平滑肌的作用？

A興奮B收縮C張力提高

D運(yùn)動(dòng)性增強(qiáng)

E腺體分泌增加F有利于消化吸收嗎啡-藥理作用嗎啡-藥理作用三、影響平滑肌興奮胃腸平滑肌、括約肌提高回盲瓣及肛門(mén)括約肌張力，延遲排便。激動(dòng)腸道阿片受體，便意遲鈍，引起便秘。膽道平滑肌痙攣，膽囊括約肌收縮，膽汁分泌減少，膽內(nèi)壓升高，引發(fā)膽絞痛。抑制消化液分泌，延遲食物消化。收縮輸尿管，引發(fā)腎絞痛。提高膀胱括約肌張力，導(dǎo)致尿潴留。收縮支氣管平滑肌，誘發(fā)哮喘。降低子宮收縮的張力、頻率和幅度，延長(zhǎng)產(chǎn)程。嗎啡-臨床應(yīng)用

鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、用于急性銳痛。因易成癮，僅用于其它鎮(zhèn)痛藥無(wú)效的疼痛。用于嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)后傷口痛、骨折、晚期腫瘤等。注：在疾病尚未確診之前，不應(yīng)濫用鎮(zhèn)痛藥，以免掩蓋病情。2.心源性哮喘輔助治療心源性哮喘：由心臟病變導(dǎo)致的哮喘。肺循環(huán)：右心室肺動(dòng)脈肺靜脈左心房左心室心臟病變：左心室病變，無(wú)法正常泵血，左心室負(fù)荷加重，血壓升高，影響至左心房、肺靜脈，使肺內(nèi)水腫。哮喘引發(fā)：肺水腫造成換氣障礙，體內(nèi)缺氧，CO2潴留，CO2分壓上升，呼吸變得淺而急促，引發(fā)哮喘。嗎啡-臨床應(yīng)用

2.心源性哮喘輔助治療

嗎啡的作用：強(qiáng)心苷的輔助用藥。鎮(zhèn)靜，消除患者焦慮恐懼情緒。擴(kuò)張血管，降低外周阻力，減少回心血量，減輕心臟負(fù)擔(dān)。降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，使急促淺表的呼吸得以緩解。嗎啡也可用于治療肺水腫。嗎啡-臨床應(yīng)用

3.止瀉常選用阿片酊制劑，用于急、慢性消耗性腹瀉（非細(xì)菌引起）。如細(xì)菌引起腹瀉應(yīng)用抗菌藥治療，嗎啡易引起嚴(yán)重的耐受性、成癮性。嗎啡-臨床應(yīng)用

疼痛有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)致痛遞質(zhì)P物質(zhì)、神經(jīng)激肽、ACh鎮(zhèn)痛遞質(zhì)阿片肽類(lèi)腦啡肽：甲硫氨酸腦啡肽、亮氨酸腦啡肽內(nèi)啡肽：α-內(nèi)啡肽、

β-內(nèi)啡肽、γ-內(nèi)啡肽強(qiáng)啡肽非肽類(lèi)阿片樣物質(zhì)：?jiǎn)岱?、可待?/p>

嗎啡-作用機(jī)制1.內(nèi)源性2.外源性

嗎啡、可待因、罌粟堿、哌替啶內(nèi)啡肽肽類(lèi)阿片樣物質(zhì)（嗎啡樣多肽，阿片肽）腦啡肽強(qiáng)啡肽非肽類(lèi)阿片樣物質(zhì)嗎啡可待因嗎啡-作用機(jī)制鎮(zhèn)痛遞質(zhì)阿片受體種類(lèi)及作用腦內(nèi)阿片受體m：欣快、成癮、鎮(zhèn)痛k：鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛d：欣快、精神活動(dòng)s：欣快e：幻覺(jué)、譫（zhan）妄嗎啡-作用機(jī)制痛覺(jué)信號(hào)傳至痛覺(jué)傳入神經(jīng)元末梢，神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)。P物質(zhì)作用于痛覺(jué)接受神經(jīng)元的P物質(zhì)受體。將痛覺(jué)傳至中樞，引起疼痛。嗎啡-作用機(jī)制-痛覺(jué)的產(chǎn)生痛覺(jué)神經(jīng)元—P物質(zhì)阿片肽神經(jīng)元—阿片肽嗎啡-作用機(jī)制嗎啡-作用機(jī)制內(nèi)源性鎮(zhèn)痛機(jī)制阿片肽神經(jīng)元釋放阿片肽，激動(dòng)痛覺(jué)神經(jīng)元阿片受體。關(guān)閉Ca2+通道，Ca2+內(nèi)流減少，興奮性遞質(zhì)釋放減少。開(kāi)放K+通道，引起突觸后膜超極化，神經(jīng)元興奮性降低。抑制痛覺(jué)神經(jīng)元釋放P物質(zhì)，阻斷痛覺(jué)傳遞。外源性鎮(zhèn)痛機(jī)制嗎啡與阿片肽發(fā)揮的作用相同。嗎啡-作用機(jī)制阿片受體存在部位（P160）脊髓羅氏膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)：與疼痛傳導(dǎo)、整合、感受有關(guān)。邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核：與精神情緒有關(guān)，藍(lán)斑核也是嗎啡產(chǎn)生成癮和戒斷癥狀的關(guān)鍵部位。腦干孤束核：與呼吸抑制、咳嗽有關(guān)。腦干極后區(qū)：與胃液分泌、惡心嘔吐有關(guān)。阿片受體也存在于腸道、輸精管。嗎啡-作用機(jī)制治療劑量眩暈、惡心、嘔吐、嗜睡、便秘、尿潴留、膽絞痛過(guò)量中毒呼吸抑制（3次/分），血壓下降，針尖樣瞳孔，昏迷，可由呼吸抑制至死。中毒解救對(duì)抗劑－納洛酮耐受性、依賴性、成癮性、戒斷癥狀嗎啡-不良反應(yīng)

精神依賴性

藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用產(chǎn)生的一種精神活動(dòng)，如欣快、心情舒暢，情緒高漲，飄飄欲仙等，這些精神活動(dòng)迫使患者繼續(xù)尋覓、反復(fù)服用藥物。身體依賴性機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生的一種適應(yīng)性改變，這時(shí)必須有足夠量的藥物，才能維持機(jī)體的正常功能狀態(tài)，若突然斷藥，生理功能就會(huì)發(fā)生紊亂，出現(xiàn)戒斷癥狀，如流淚、流涕、出汗、嘔吐、腹瀉等。亦稱生理依賴性。嗎啡-不良反應(yīng)精神依賴性和身體依賴性的關(guān)系早期產(chǎn)生精神依賴性，而后是身體依賴性，身體依賴性又可加重精神依賴性。成癮性

藥物依賴性使人產(chǎn)生一種內(nèi)在的強(qiáng)迫感，為了享受用藥后的“欣快感”和避免斷藥所引起的戒斷癥狀，用藥者不顧一切地尋覓和使用藥品或毒品。嗎啡-不良反應(yīng)成癮性：一般劑量嗎啡反復(fù)應(yīng)用一周即引起成癮！嗎啡-不良反應(yīng)嗎啡成癮原因（P161）現(xiàn)象生理情況：內(nèi)源性阿片肽調(diào)節(jié)阿片受體，維持痛閾。連續(xù)服用嗎啡：?jiǎn)岱扰c內(nèi)源性阿片肽共同調(diào)節(jié)阿片受體，負(fù)反饋調(diào)節(jié)內(nèi)源性阿片肽，使其釋放減少或停止。停用嗎啡：阿片受體得不到激動(dòng)，出現(xiàn)戒斷癥狀。機(jī)制腦內(nèi)藍(lán)斑核，密集分布阿片受體和NA受體，內(nèi)源性阿片肽抑制藍(lán)斑核放電。嗎啡成癮者藍(lán)斑核放電代償性增加。成癮者停用嗎啡，藍(lán)斑核的過(guò)度放電得不到抑制，刺激NA能神經(jīng)元，NA功能亢進(jìn)，出現(xiàn)戒斷癥狀。戒斷綜合癥狀

流淚、流涕、嘔吐、腹痛、腹瀉、出汗煩躁不安、失眠、虛脫、意識(shí)喪失禁用于分娩止痛和哺乳期婦女止痛：可對(duì)抗催產(chǎn)素興奮子宮的作用，延長(zhǎng)產(chǎn)程?？赏ㄟ^(guò)胎盤(pán)屏障抑制新生兒呼吸?？赏ㄟ^(guò)乳汁抑制嬰兒呼吸。支氣管哮喘患者：抑制呼吸顱腦外傷患者：擴(kuò)張腦血管肝功能低下者：肝代謝嗎啡-禁忌癥

肺源性心臟病是由肺部病變?cè)斐傻男呐K疾病。肺循環(huán)：右心室肺動(dòng)脈肺靜脈左心房左心室由支氣管炎或肺血管病變所致的肺動(dòng)脈高壓，進(jìn)而使右心肥厚、增大，常伴有右心功能衰竭的心臟病。嗎啡-禁忌癥

嗎啡禁用于：支氣管哮喘、肺源性心臟病、肺氣腫嗎啡可用于：心源性哮喘、肺水腫收縮支氣管舒張血管成癮的危害成癮者常不擇手段地強(qiáng)迫覓藥，造成人格喪失，道德淪陷，危害極大。戒毒過(guò)程脫毒：同類(lèi)藥物逐漸減量的替代療法?？祻?fù)后續(xù)照管可待因codeine藥理作用在體內(nèi)約10%轉(zhuǎn)化為嗎啡發(fā)揮作用。各種作用均較嗎啡弱，成癮性也較低。應(yīng)用止痛，鎮(zhèn)咳：用于干咳（如氨酚待因片）注意本藥仍具成癮性！哌替啶（pethidine，度冷丁dolantin）藥理作用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，強(qiáng)度為嗎啡的1／10。作用時(shí)間短，約為嗎啡的一半。抑制呼吸，強(qiáng)度與嗎啡相同。鎮(zhèn)咳作用輕，可催吐，無(wú)縮瞳作用。可引起體位性低血壓。有抗M膽堿受體作用。心動(dòng)過(guò)速者不宜用。對(duì)胃腸平滑肌、括約肌作用與嗎啡相似，但較弱。不引發(fā)便秘，無(wú)止瀉作用。不對(duì)抗催產(chǎn)素作用，不延長(zhǎng)產(chǎn)程。鎮(zhèn)痛：替代嗎啡用于各種劇痛（創(chuàng)傷、癌癥）、絞痛（與解痙藥阿托品合用）、分娩痛（抑制新生兒呼吸，產(chǎn)前2-4h不用）。麻醉前給藥：鎮(zhèn)靜、消除緊張情緒、誘導(dǎo)麻醉。人工冬眠：與氯丙嗪、異丙嗪合用組成冬眠合劑。氯丙嗪可加強(qiáng)哌替啶的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、呼吸抑制和血管擴(kuò)張作用。心源性哮喘和肺水腫。哌替啶-臨床應(yīng)用耐受性和成癮性，不應(yīng)連續(xù)應(yīng)用。眩暈、出汗、口干、惡心、嘔吐。心動(dòng)過(guò)速、體位性低血壓。抑制呼吸，肌肉震顫，驚厥。中毒解救：巴比妥類(lèi)哌替啶-不良反應(yīng)羅通定rotundine由罌粟科植物延胡索提取而得，現(xiàn)已人工合成。與阿片受體無(wú)關(guān)?？赡芡ㄟ^(guò)阻斷腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)發(fā)揮作用。羅通定rotundine鎮(zhèn)痛作用弱于哌替啶，強(qiáng)于解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。主要用于慢性鈍痛和內(nèi)臟痛。對(duì)創(chuàng)傷性疼痛、手術(shù)后疼痛和晚期癌癥疼痛效果差。無(wú)成癮性。曲馬多

tramadol阿片受體的激動(dòng)藥。較弱的激動(dòng)