藥品上市后安全性研究方法學(xué)進展詹思延課件

藥品上市后平安性研究方法學(xué)進展詹思延

藥品上市后平安性研究中心匯報提綱上市后監(jiān)測方法從被動走向主動研究設(shè)計和分析方法針對藥品平安研究的特殊性,設(shè)計方法不斷創(chuàng)新針對觀察性研究的混雜問題,統(tǒng)計分析技術(shù)不斷開展面臨的挑戰(zhàn)2上市前臨床試驗局限性觀察對象樣本量有限觀察時間短病種單一多數(shù)情況下排除老人、孕婦和兒童

罕見的不良反響、遲發(fā)反響和發(fā)生在某些特殊人群的不良反響難以發(fā)現(xiàn)需要開展上市后風(fēng)險評估上市后監(jiān)測方法:從被動到主動被動監(jiān)測〔passivesurveillance〕基于自發(fā)報告的ADR監(jiān)測主動監(jiān)測〔activesurveillance〕重點藥物/醫(yī)院監(jiān)測處方-事件監(jiān)測專題調(diào)查平安警戒方案(Mini)SentinelInitiativeOMOP〔ObservationalMedicalOutcomesPartnership〕

4上市后監(jiān)測方法被動監(jiān)測5生產(chǎn)企業(yè)藥品重點監(jiān)測工作指南

4.研究設(shè)計研究設(shè)計應(yīng)根據(jù)重點監(jiān)測的目標、藥品使用特點和不良反響發(fā)生特點來確定。常用的流行病學(xué)研究設(shè)計均可作為重點監(jiān)測的研究手段，推薦采用觀察性研究，如病例系列、隊列研究、病例對照研究等，也可以在整體的設(shè)計中嵌入一些子研究作為其組成局部。按照研究數(shù)據(jù)的收集方法，可采用前瞻性研究或回憶性研究，藥品重點監(jiān)測推薦采用前瞻性研究，但為盡可能全面的收集數(shù)據(jù)，也可將前瞻性研究和回憶性研究相結(jié)合。文獻研究可作為重點監(jiān)測手段的必要補充，但不應(yīng)作為主要的研究方法。上市后監(jiān)測方法主動監(jiān)測專題調(diào)查:傳統(tǒng)流行病學(xué)方法隊列研究病例對照研究病例系列生態(tài)學(xué)研究8ADR發(fā)生率需觀察的病例數(shù)1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,000欲發(fā)現(xiàn)1,2,3例ADR需觀察病例數(shù)

(95%把握度)上市后監(jiān)測方法主動監(jiān)測大數(shù)據(jù)時代〔Bigdata〕哨點方案〔SentinelInitiative〕FDA發(fā)起并支持的高效、可持續(xù)的監(jiān)測系統(tǒng)利用多種來源的電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫進行藥物和醫(yī)療器械產(chǎn)品的主動平安監(jiān)測多方面合作：大學(xué)、研究機構(gòu)、保險公司等20個單位30億個處方記錄、24億個就醫(yī)記錄、4000萬個急性住院記錄、1300萬人化驗數(shù)據(jù)等9:///10上市后監(jiān)測方法主動監(jiān)測大數(shù)據(jù)時代〔Bigdata〕迷你哨點方案〔MiniSentinelInitiative〕藥物平安性研究應(yīng)用實例：血管緊張素受體阻斷藥與腹腔疾病戒煙藥與心臟疾病口服降糖藥與過敏反響治療帕金森病藥物與心血管栓塞或中風(fēng)直接凝血酶抑制藥/華法林和出血非典型抗精神病藥物與過敏反響11上市后監(jiān)測方法主動監(jiān)測大數(shù)據(jù)時代〔Bigdata〕OMOP:FDA、學(xué)術(shù)界、數(shù)據(jù)公司、制藥行業(yè)等參與的公共和私營部門的合作工程,以企業(yè)的投入為主,接受美國國家衛(wèi)生研究院基金會管理完善現(xiàn)有觀察性醫(yī)療數(shù)據(jù)的使用，最大限度提高藥品效益，減少藥品風(fēng)險，改善上市后藥品平安監(jiān)測分布式網(wǎng)絡(luò)研究伙伴：Humana,Regenstrief,SDIHealth,VAcenterforMedicineSafety,PartnersHealthCare數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)統(tǒng)一和標準化：通用數(shù)據(jù)模型〔CommonDataModel〕12:///OMOP13OMOPExtendedConsortiumOMOPResearchCoreDistributedNetworkHumana

HSRCPartners

HealthCareRegenstriefSDIHealthCentralizeddataGEResearchLabThomsonReutersVA上市后監(jiān)測方法—OMOP14數(shù)據(jù)源1數(shù)據(jù)源2數(shù)據(jù)源3OMOP分析結(jié)果分析方法轉(zhuǎn)換成OMOP通用數(shù)據(jù)模型通用數(shù)據(jù)模型在OMOP數(shù)據(jù)分析中的作用15研究設(shè)計和分析方法信號識別與數(shù)據(jù)挖掘〔signaldetection&datamining〕比值失衡測量法(MeasuresofDisproportionality)預(yù)測模型法(PredictiveModeling)聚類分析法(ClusteringorDatabaseSegmentation)處方序列分析〔prescriptionsequenceanalysis〕MaxSPRT等方法16比值失衡測量法可疑事件所有其他事件可疑藥物AB所有其他藥物CD報告比值比(reportingoddsratio,ROR)=AD/BC荷蘭比例報告比(proportionalreportingratio,PRR)=[A/(A+C)]/[B/(B+D)]英國信息成分〔informationcomponent,IC〕貝葉斯判別可信區(qū)間遞進神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型〔BCPNN〕--WHO相比照值比(RelativeRate,RR)--FDA信號的挖掘眼葡萄膜炎與利福布丁比例報告比(PRR)= (41/55)/(754/592712)=586 Chi-Square(1df)=22740,P＝0.0000報告比值比(ROR)= (41*591958)/(754*14)=2299Chi-Square(1df)=22187,P＝0.0000數(shù)據(jù)來源：UKYellowCarddatabasePRR或ROR>10提示高度相關(guān)眼葡萄膜炎所有其他事件合計利福布丁411455所有其他藥物754591958592712信號的挖掘處方序列分析〔PSA〕基于現(xiàn)有的、完備的處方記錄數(shù)據(jù)庫某些藥物的不良反響本身是其他藥物使用的指征根本思想：在大量處方記錄數(shù)據(jù)庫中，藥物使用及先后順序表現(xiàn)出特定的頻率分布藥物A是最初處方藥，可以引起特定的不良反響不良反響需要藥物B來治療數(shù)據(jù)庫中A、B兩藥的使用頻率發(fā)生變化研究設(shè)計和分析方法—信號檢驗19處方序列對稱分析〔PPSA〕通過評價某種特定藥物在服用前和服用后事件分布的對稱性，來評價藥物與事件是否存在關(guān)聯(lián)研究設(shè)計和分析方法—信號檢驗處方序列數(shù)據(jù)庫提取出研究的隊列人群〔聯(lián)合處方了指示藥和標簽藥的個體〕“causal〞組〔先處方指示藥，后處方標簽藥〕“non-causal〞組〔先處方標簽藥，后處方指示藥〕20處方序列分析研究設(shè)計和分析方法—信號檢驗21研究設(shè)計和分析方法信號檢驗隊列研究〔Cohortstudy〕病例對照研究(Case-controlstudy)巢式病例對照〔Nestedcase-control〕病例-時間-對照〔Case-time-control〕病例交叉〔Case-crossover〕實驗研究〔RCT〕22雌激素替代療法(HRT)是否可以降低發(fā)生冠心病(CHD)的風(fēng)險

結(jié)局

RCT

觀察性研究結(jié)直腸癌 0.63(0.43-0.92) 0.66(0.59-0.74)股骨骨折 0.66(0.45-0.98) 0.75(0.68-0.84)腦卒中 1.41(1.07-1.85) 1.45(1.10-1.92)肺栓塞 2.13(1.39-3.25) 2.1(1.2-3.8)CHD 1.29(1.02-1.63) 0.61(0.45-0.82)NewEnglJMed2003;348:645研究設(shè)計和分析方法—RCTV.S.Cohort23WhatiswronginObs?“HighersocioeconomicstatusisassociatedwithlowerratesofcardiovasculardiseaseandhigherratesofHRT.〞“Thus,ratherthanHRTkeepingwomenhealthy,healthywomenweretakingHRT.〞AnnInternMed2002;137;290NotadjustedforsocioeconomicstatusAdjustedforsocioeconomicstatusBMJ2004:329;869研究設(shè)計和分析方法—RCTV.S.Cohort24Dotheresultsofwell-designedobservationalstudiessystematicallydifferfromresultsofRCT?

Conclusion:“Contrarytoprevailingbeliefs,resultsfromwell-designedobservationalstudiesdidnotsystematicallyoverestimatethemagnitudeofassociationsbetweenexposureandoutcome,comparedwithrandomized,controlledtrials.〞NewEnglJMed2000;342:1887研究設(shè)計和分析方法—信號檢驗25研究設(shè)計和分析方法—信號檢驗巢式病例對照研究26病例交叉設(shè)計1991年由MaclureM提出?？捎糜谘芯慷虝罕┞秾币娂毙约膊“l(fā)生的作用。研究設(shè)計和分析方法—信號檢驗28(TohS,etal.Contraception,2021,83(5):418–425)研究設(shè)計和分析方法—信號檢驗病例交叉設(shè)計舉例：抗生素使用與口服避孕失敗29病例-時間-對照設(shè)計、研究設(shè)計和分析方法—信號檢驗31研究設(shè)計和分析方法控制混雜偏倚的分析方法分層分析〔stratifiedanalysis〕多因素模型〔multipleregression〕傾向評分〔propensityscore〕工具變量〔instrumentvariable〕33多因素模型Outcome結(jié)果變量的性質(zhì)StatisticalModels

統(tǒng)計模型Continue,連續(xù)性指標血壓下降，減少體重，膽固醇降低Multiplelinearregression多元線性模型Dichotomous,二分類指標有效率、治愈率、死亡率

MultiplelogisticregressionLogistic回歸模型Time-to-even,生存時間開始治療至治愈（死亡）的時間CoxproportionalhazardsmodelCox比例風(fēng)險模型〔FChen，2021〕研究設(shè)計和分析方法34傾向評分〔PPS〕Rosenbaum和Rubin(1984)年首次提出的，其主要目的是均衡各比照組間各個特征變量的可比性。傾向評分：是指在一定協(xié)變量條件下，一個觀察對象可能接受某種處理〔或暴露〕因素的可能性。傾向評分是協(xié)變量的一個綜合指標，但是不能校正未知的協(xié)變量?？梢宰鳛閰f(xié)變量調(diào)整可以作為匹配的因素也可以用于分層研究設(shè)計和分析方法35SeegerJD,etal.AmJCardiol2003;92:1447-1451

109%RiskIncrease(RR=2.09,1.58-2.76)StatinNon-InitiatorsStatinInitiators31%RiskReduction(RR=0.69,0.52-0.93)StatinNon-InitiatorsStatinInitiatorsUseofPropensityScoreTechniquetoAccountforExposure-RelatedCovariates:AnExampleandLesson

研究設(shè)計和分析方法—PPS36SeegerJD,etal.AmJCardiol2003;92:1447-1451

研究設(shè)計和分析