藥理學(xué)課件：作用于血液及造血系統(tǒng)的藥物

第31章

作用于血液及造血系統(tǒng)的藥物一、抗凝血藥二、抗血小板藥三、纖維蛋白溶解藥

與纖維蛋白溶解抑制藥四、促凝血藥五、抗貧血藥及造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子六、血容量擴(kuò)充藥凝血過(guò)程內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)凝血因子：12個(gè)，前激肽釋放酶（Pre-K），激肽釋放酶（Ka），高分子量激肽原（HMWK）,血小板磷脂（PL或PF3）Ⅰfibrinogen纖維蛋白原ⅡProthrombin凝血酶原ⅢTissuethromboplastin組織凝血活素ⅣCa2+鈣離子Ⅴproaccelerin加速因子ⅦProconvertin轉(zhuǎn)化因子ⅧAntihemophilicglobulin抗血友病球蛋白ⅨChristmasfactor克里斯馬斯因子ⅩStuartfactor斯圖爾特因子ⅪPlasmathromboplastin

compnent血漿凝血活素前質(zhì)ⅫHagemanfactor接觸因子X(jué)IIIFibrinstabilizingfactor纖維蛋白穩(wěn)定因子PL血小板磷脂血液凝固過(guò)程示意圖一、抗凝血藥肝素低分子量肝素香豆素類(lèi)肝素heparin呈強(qiáng)酸性，帶有大量陰電荷，高極性大分子，不易通過(guò)生物膜，口服不吸收，靜脈給藥。肝素【作用特點(diǎn)】直接抗凝血作用；體內(nèi)體外均有抗凝作用；作用迅速；靜脈注射給藥，口服無(wú)效。肝素的生物活性依賴(lài)于抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ,AT-Ⅲ），AT-Ⅲ與凝血酶、因子Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa、Ka及纖溶酶緩慢結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制其活性?！舅幚碜饔谩?/p>

1.抗凝作用

體內(nèi)、體外均有抗凝作用，延長(zhǎng)凝血時(shí)間。

2.降血脂作用釋放脂蛋白酶到血液中，水解乳靡微粒和VLDL。3.抗炎作用抑制炎癥介質(zhì)活性和白細(xì)胞游走、粘附、趨化。4.抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，抗血管內(nèi)皮增生5.抑制血小板聚集：繼發(fā)于抑制凝血酶【應(yīng)用】1.防治血栓形成和栓塞；2.各種原因所致的DIC（彌散性血管內(nèi)凝血）肝素主要用于抑制凝血酶、抑制難溶性纖維蛋白的形成，對(duì)已經(jīng)形成的血栓無(wú)效；3.心梗、腦梗、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓的防治；4.體外抗凝心導(dǎo)管手術(shù)，血液透析等?！静涣挤磻?yīng)】1.自發(fā)性出血老年婦女、腎衰者易發(fā)生；嚴(yán)重出血的特效解救藥：硫酸魚(yú)精蛋白。2.長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，短期脫發(fā)，偶有過(guò)敏。

禁用于出血傾向、肝腎功能低下、高血壓者。低分子量肝素LMWH

分子量低于6.5kDa。作用特性：選擇性對(duì)抗凝血因子Ⅹa活性，對(duì)其他因子影響小。

與肝素比較，不同處：

1)抗凝血因子Ⅹa活性/抗凝血活性＝1.5～4，肝素為1，保持抗血栓作用而出血的不良反應(yīng)小。

2）肝素通過(guò)AT-Ⅲ滅活因子Ⅱa、ⅨaⅩa時(shí)，必須同時(shí)與AT-Ⅲ及因子結(jié)合；低分子量肝素滅活Ⅹa時(shí)，只需與AT-Ⅲ結(jié)合即可。3）抗Ⅹa活性的t1/2長(zhǎng)，i.v.約12h，皮下注射約24h，生物利用度大；相同處：出血，血小板減少，過(guò)敏，禁忌證，過(guò)量解救藥，應(yīng)用。常用制劑：依諾肝素、替地肝素等香豆素類(lèi)coumarins（口服抗凝血藥）

華法林warfarin

雙香豆素

dicoumarol

醋硝香豆素

acenocoumarol【作用機(jī)制】拮抗Vit.K

的作用，間接抑制維生素K依賴(lài)的凝血因子II,VII,IX,X?！倔w內(nèi)過(guò)程】

華法林：口服吸收完全，99%以上和血漿蛋白結(jié)合，t1/240h。雙香豆素：口服吸收緩慢，不規(guī)則，幾乎全部與血漿蛋白結(jié)合?！咀饔锰攸c(diǎn)】

1.口服有效；

2.體內(nèi)有效、體外無(wú)效；3.顯效慢，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，不易控制?！緫?yīng)用】

防治血栓栓塞性疾病，預(yù)防術(shù)后血栓發(fā)生?！静涣挤磻?yīng)】

1.過(guò)量出血；應(yīng)用大量Vit.K

或輸新鮮血解救。2.致胎兒畸形。【藥物相互作用】1.增強(qiáng)其作用藥：

1)口服大量廣譜抗生素，抑制腸道細(xì)菌，使

Vit.K生成減少；

2)保泰松與血漿蛋白結(jié)合率高，將香豆素置換出來(lái)，游離型增多；

2.減弱其作用藥肝藥酶誘導(dǎo)劑（苯巴比妥、苯妥英、利福平等），加速香豆素的代謝。

使纖溶酶原→纖溶酶→降解纖維蛋白和纖維蛋白原→限制血栓增大和溶解血栓，也稱(chēng)血栓溶解藥（thrombolytics）。二、纖維蛋白溶解藥

（SK+纖維蛋白溶酶原）復(fù)合物UK

激活血中纖維蛋白表面的纖溶酶原

纖溶酶

鏈激酶streptokinaseSK

與纖溶酶原結(jié)合成復(fù)合物，促使其轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶→迅速水解血栓中纖維蛋白→血栓溶解。尿激酶urokinase

UK

可直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）是第二代溶栓藥激活內(nèi)源性纖溶酶原→纖溶酶。對(duì)阻塞血管的再通率高于鏈激酶，出血并發(fā)癥也少，不良反應(yīng)小。單鏈尿激酶型纖溶酶原激活物（scu-PA）是第三代溶栓藥。三、抗血小板藥抑制血小板代謝的藥物阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物凝血酶抑制藥

GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥（一）抑制血小板代謝藥環(huán)氧酶抑制藥阿司匹林aspirin2.TXA2合成酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥利多格雷ridogrel，匹可托安picotamide3.磷酸二酯酶抑制藥

細(xì)胞膜磷脂花生四烯酸脂氧酶磷脂酶A2白三烯環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物前列腺素F2a前列腺素E2血栓素A2前列腺素I2環(huán)氧酶COX抑制PLT聚集擴(kuò)張血管致炎,發(fā)熱致痛收縮血管收縮支氣管PLT聚集血管收縮非甾體抗炎藥TXA2合酶PGI2合酶血管內(nèi)皮血小板環(huán)氧化酶TXA2合成酶阿司匹林（－）利多格雷花生四烯酸PG過(guò)氧化物TXA2ATP

cAMP

5’-AMP腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶雙嘧達(dá)莫（－）（－）具有強(qiáng)烈聚集血小板的作用抑制血小板聚集（二）阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化藥物

噻氯匹定

ticlopidine

氯吡格雷

clopidogrel

抑制ADP誘導(dǎo)的α-顆粒分泌;抑制ADP誘導(dǎo)的GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合位點(diǎn)的暴露；不可逆的抑制血小板活化、聚集和粘附。主要用于腦中風(fēng)、心梗及外周血管栓塞性疾病的復(fù)發(fā)。（三）凝血酶抑制藥

阿加曲斑

argatroban

抑制凝血酶的蛋白水解作用，→阻礙纖維蛋白原的裂解和凝塊形成，→抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集和分泌作用，→最終抑制纖維蛋白交聯(lián)并促使溶解。安全范圍窄。過(guò)量無(wú)對(duì)抗劑。

水蛭素

hirudin

直接與凝血酶的催化點(diǎn)和陰離子外位點(diǎn)結(jié)合，抑制其活性。基因重組水蛭素lepirudin

預(yù)防術(shù)后血栓形成，再阻塞，血液透析等。（四）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥

血小板聚集的最終通路

---GPⅡb/Ⅲa受體的配體有纖溶酶原、血管性血友病因子和內(nèi)皮誘導(dǎo)因子。血小板之間借助這些配體聯(lián)結(jié)，形成聚集。

GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥阻礙血小板同上述配體聯(lián)結(jié)，從而抑制血小板聚集。GPⅡb/Ⅲa受體單克隆抗體：阿昔單抗（abciximab，c7E3Fab，ReoPro）非肽類(lèi)GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥：……抑制血小板聚集作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少。六、血容量擴(kuò)充藥

高分子化合物，維持血漿膠體滲透壓、體內(nèi)消除慢、無(wú)抗原性。臨床用于治療休克、輸液。右旋糖酐

dextran

中分子量（7.5萬(wàn)）右