抑郁癥講演稿課件

抑郁癥的現(xiàn)狀、臨床與

治療新進(jìn)展上海市交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院袁訓(xùn)初抑郁癥的流行病學(xué)和現(xiàn)狀抑郁癥的臨床特點(diǎn)和診斷抑郁癥的藥物治療和開展抑郁癥治療的新理念一、抑郁癥的流行病學(xué)和現(xiàn)狀〔1〕WHO資料1、抑郁癥是目前世界上最易致殘疾的疾病之一；2、是所有疾病中自殺率最高的疾??；3、終生患病率居高不下；4、90%的病人呈反復(fù)發(fā)作；5、年疾病負(fù)擔(dān)比較高。————————————GredenJF，2001；FrankE，2001抑郁癥的流行病學(xué)和現(xiàn)狀(2)研究說(shuō)明：1、抑郁癥的誤診率高達(dá)50%；2、40~80%的抑郁癥不尋求治療；3、40%的病人治療期小于6個(gè)月；4、社會(huì)功能受到明顯影響；5、生活質(zhì)量比正常人差?！狣emyttenaereK，2001；FrankE，2001抑郁癥的流行病學(xué)和現(xiàn)狀(3)臨床事實(shí)：1、1/3的病人會(huì)成為難治性病人；2、至少20%的病人可出現(xiàn)藥物性躁狂；3、臨床痊愈率不理想，50%有殘留病癥；4、不是所有的抑郁癥病人具有自知力；5、治療的依從性相當(dāng)不理想。抑郁癥的流行病學(xué)和現(xiàn)狀(4)

WHO(1996)調(diào)查綜合醫(yī)院就診者的心理障礙,發(fā)現(xiàn)精神與行為障礙患者，占就診總數(shù)24%，最常見(jiàn)的為抑郁癥、驚恐障礙、廣泛性焦慮癥、神經(jīng)衰弱及酒濫用問(wèn)題，抑郁癥和惡劣心境達(dá)12.5%通科醫(yī)師對(duì)上述疾病的識(shí)別率僅為15.9%，對(duì)抑郁癥的識(shí)別率為21%。對(duì)抑郁、焦慮等病主要是用鎮(zhèn)靜劑治療(78.9%)，而沒(méi)有1例使用抗抑郁藥或轉(zhuǎn)診干預(yù)治療國(guó)內(nèi)調(diào)查：抑郁癥的流行病學(xué)和現(xiàn)狀(5)3.抑郁癥有軀體化者達(dá)32%，而在焦慮障礙(主要在驚恐障礙)中有軀體化者達(dá)23.4%4.葉維菲等(1998)在綜合醫(yī)院中進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)內(nèi)科380例中有心理障礙者達(dá)29.5%，外科430例中達(dá)21.8%。內(nèi)外科病人心理障礙增加了臨床判斷的困難，甚至有誤治或發(fā)生自殺危險(xiǎn)5.綜合醫(yī)院醫(yī)師由于缺少評(píng)估心理障礙的訓(xùn)練，容易漏診，這種偏向迫切需要改變抑郁癥的誘發(fā)因素Brow等〔1978年〕曾報(bào)道抑郁癥婦女發(fā)病前一年所經(jīng)理的生活事件頻度是正常人的3倍。與精神分裂癥相比，抑郁癥發(fā)病前92%有促發(fā)疾病的生活事件，而分裂癥僅為53%。Sarason〔1978年〕認(rèn)為負(fù)性生活事件如喪偶、離婚、人際關(guān)系不協(xié)調(diào)、失業(yè)、嚴(yán)重軀體疾病，均可導(dǎo)致抑郁癥的產(chǎn)生。抑郁癥的性別年齡因素女性應(yīng)付能力低于男性，女性更易患抑郁癥為25%，男性10%.最近幾年來(lái)，美國(guó)國(guó)家精神衛(wèi)生檢查所〔NIMH〕資料說(shuō)明，抑郁平均發(fā)病年齡已降至24-26歲。約有6%-8%的青少年被診斷為抑郁。有案可查，約3%的6-12歲兒童被診斷為抑郁。抑郁癥的遺傳因素至今尚未明確，是一個(gè)基因還是多基因攜帶抑郁的易感性，但是與追蹤調(diào)查提示：父或母+同胞=25%父+母+同胞=40%祖輩抑郁起病越早，遺傳可能性就越大，后代年齡越小，抑郁的易感性就越大。不同人群抑郁障礙的患病率： 一般人群 5.8% 慢性疾病人群 9.4% 住院病人 33% 年老住院病人 36% 癌癥門診病人 33% 住院病人42% 腦卒中病人 47% 帕金森病人 39% 心肌梗死病人 45%Koenig等(1978)報(bào)道軀體疾病患者伴有抑郁高達(dá)25%-45%不同人群抑郁障礙的患病率抑郁障礙是常見(jiàn)的心理障礙，主要抑郁心境、思維緩慢和思維內(nèi)容障礙以及意志活動(dòng)減退為主，多數(shù)病人還存在各種軀體病癥。二、抑郁癥的臨床特點(diǎn)及診斷1.抑郁心境——抑郁障礙特征性病癥(90%)主要表現(xiàn)自我感覺(jué)差、心煩意亂、苦惱、悲傷、絕望；可出現(xiàn)焦慮、激越(約60%)2.喪失興趣——不能體驗(yàn)樂(lè)趣，喪失既往生活的熱忱和樂(lè)趣3.精力喪失——感到精力缺乏、疲乏、無(wú)力、喪失積極性和主動(dòng)性抑郁癥的主要臨床表現(xiàn)〔1〕抑郁癥的主要臨床表現(xiàn)〔2〕4.自我評(píng)價(jià)低——過(guò)分貶低自己(約占75%)，有無(wú)用、無(wú)價(jià)值、無(wú)望、無(wú)助感，伴強(qiáng)烈內(nèi)疚和自責(zé)5.精神運(yùn)動(dòng)性遲滯——精神活動(dòng)呈顯著、持久、普遍的抑制，集中注意力困難、記憶力減退，思維緩慢、言語(yǔ)和動(dòng)作減少6.自殺觀念和行為——抑郁障礙的自殺率比一般人群約高20倍，長(zhǎng)期追蹤抑郁障礙因自殺身亡者約為15%-25%。在自殺人群中約有45%~75%患有抑郁障礙。世界范圍內(nèi)致殘性疾病排列中抑郁癥位居第四。自殺的特點(diǎn)：在疾病的早期或突然“好轉(zhuǎn)〞期無(wú)征兆，突然發(fā)生采取十分意外的形式，用需忍受極大的痛苦的方式來(lái)自殺有擴(kuò)大自殺傾向抑郁癥的主要臨床表現(xiàn)〔3〕7.晝夜節(jié)律——晝重夜輕的變化是抑郁障礙典型病癥，發(fā)生率約54%8.軀體或生物學(xué)病癥——主要表現(xiàn)為食欲下降、體重減輕、性欲減退、早醒9.其他精神病癥伴有焦慮、強(qiáng)迫或驚恐發(fā)作有幻覺(jué)及自罪、貧窮、虛無(wú)、疑病等妄想，幻覺(jué)內(nèi)容與妄想?yún)f(xié)調(diào)抑郁癥的主要臨床表現(xiàn)〔4〕抑郁癥的治療目標(biāo)減輕/消除病癥、體征恢復(fù)社會(huì)功能〔工作、學(xué)習(xí)、生活〕最大限度減少?gòu)?fù)發(fā)治療的針對(duì)性自始至終、全面改善抑郁的核心病癥三、抑郁癥藥物治療的開展治療藥物的選擇抗抑郁藥物的開展五、六十年代：TCAs,MAOIs丙咪嗪,苯乙肼七十年代：四環(huán)類、雜環(huán)類抗抑郁藥物馬普替林，曲唑酮八十年代：SSRIs氟西汀，賽樂(lè)特，舍曲林，氟伏沙明，西肽普蘭九十年代：文拉法辛、米他扎平、尼法唑酮近年來(lái)：米氮平、度洛西汀、鹽酸坦度羅酮、鹽酸安非他酮、鹽酸曲唑酮、鹽酸丁羅環(huán)酮〔一〕單胺氧化酶抑制劑

通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的氧化代謝而提高神經(jīng)元突觸元間隙濃度，單胺氧化酶有MAO-A和MAO-B兩個(gè)亞型，因其與多種藥物和食物相互作用，易導(dǎo)致高血壓危象和肝損害，目前已不用于臨床。此藥仍不宜與其他類型的抗抑郁藥和抗精神病藥物合用。換用其他抗抑郁藥需停藥2周以上。

〔二〕三環(huán)類抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥的主要藥理作用是對(duì)突觸前單胺類神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制，使突觸間隙NE和5-HT含量升高從而到達(dá)治療目的。三環(huán)類抗抑郁藥對(duì)上述兩種神經(jīng)遞質(zhì)的作用選擇性不高，此外對(duì)突觸后α1、H1、M1受體的阻斷作用?？蓪?dǎo)致低血壓、鎮(zhèn)靜、口感和便秘等不良反響。三環(huán)類抗抑郁藥不良反響較多，耐受性差，過(guò)量服用導(dǎo)致嚴(yán)重心律失常，有致死性。因其臨床療效較好，起效相對(duì)較快，對(duì)伴焦慮的抑郁患者、嚴(yán)重病例，特別是住院患者仍可選用?！踩尺x擇性5-HT再攝取抑制劑〔SSRIs〕主要藥理作用是選擇性抑制5-HT再攝取，使突觸間隙5-HT含量升高而到達(dá)治療目的。對(duì)急性期和長(zhǎng)期治療的療效與TCAs相當(dāng)，與TCAs比較具有高度平安性和耐受性，心血管系統(tǒng)的平安性高。對(duì)焦慮病癥的療效好，對(duì)老年患者耐受性好和平安性高，成為全球公認(rèn)的的一線抗抑郁藥物。此類藥物包括：氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明、舍曲林和西肽普蘭。氟西汀Fluoxetine帕羅西汀Paroxetine舍曲林Sertraline氟伏沙明Flovoxamine西酞普蘭CitalopramSSRIs〔5-HT再攝取抑制劑〕SSRIs的藥用特點(diǎn)主要藥理作用是選擇性抑制5-HT再攝取，使突觸間隙5-HT含量升高而到達(dá)治療目的有效率均在60％-79％之間；一年復(fù)發(fā)率在13％-26％之間特點(diǎn)是抗膽堿能不良反響小，對(duì)心血管等臟器影響小，鎮(zhèn)靜作用較輕，患者耐受性好，服用方便白天服藥，常在早餐后服藥；如出現(xiàn)倦睡、乏力可改在晚上服。年老體弱者宜從半量或1/4量開始，酌情緩慢加量SSRIs的不良反響不良反響：主要為胃腸道反響、頭疼、失眠、皮疹和性功能障礙，抗膽堿能不良反響和心血管不良反響比TCAs輕神經(jīng)系統(tǒng)：頭疼、頭暈、焦慮、緊張、失眠、乏力、困倦、口干、多汗、震顫、痙攣發(fā)作、興奮、轉(zhuǎn)為狂躁發(fā)作胃腸道：常見(jiàn)惡心、嘔吐、厭食、腹瀉、便秘過(guò)敏反響：皮疹性功能障礙：陽(yáng)痿、射精延緩、性感缺失其它：罕見(jiàn)有低鈉血癥、白細(xì)胞減少

左洛復(fù)?文拉法辛西酞普蘭左旋西酞普蘭帕羅西汀氟伏沙明氟西汀CYP1A2CYP2D6CYP2C9/10CYP2C19CYP3A3/4?????+++?++++++++?+++??????+++?????+++++?????+++?無(wú)或極小的影響(<20%)*；+輕度影響(20%-50%)*；++中度影響(50%-150%)*；+++重大影響(>150%)**該抗抑郁藥與經(jīng)此CYP酶代謝的藥物合用時(shí)，增加后者血漿濃度水平的百分比％美國(guó)門診抑郁診治指南第二版中對(duì)于抗抑郁藥對(duì)P450酶影響的比較SecondEdition:OutpatientManagementofDepression:AGuideforthePrimary-CarePractitionerSSRIs對(duì)P450酶的影響氟西汀〔百優(yōu)解〕

唯一能拮抗5HT2C的SSRI5-HT

StahlSM.JClinPsychiatry2002;63:1.5HT2c5HT2c

5HT2cNEDANENEDADANEDAGABA5HT2c受體百優(yōu)解5-HT

需要加用非典型抗精神病藥:

當(dāng)希望快速起效時(shí)

當(dāng)患者因缺乏療效而心灰意冷時(shí)

當(dāng)平安性是首要考慮的問(wèn)題時(shí)

當(dāng)社會(huì)心理功能極度受損時(shí)KitnerGI,RyanCE,SolomonDA.Realisticexpectationsandadiseasemanagementmodelfordepressedpatientswithpersistentsymptoms.JClinPsychiatry.2006;67:1412-1421e對(duì)治療困難和〔或〕難治性抑郁癥患者，在抗抑郁藥的根底上加用非典型藥物，是合理的，當(dāng)希望更快的產(chǎn)生療效時(shí)，尤其如此。SheltonR,TollefsonGB,TohenM,etal.Anovelaugmentationstrategyfortreatingresistantmajordepression.AmJPsychiatry.2001;158:131-134.研究證據(jù)支持低劑量使用一種抗精神病藥物進(jìn)行為期2—4周的治療。

當(dāng)同時(shí)合用抗抑郁藥時(shí)，選擇抗精神病藥物時(shí)應(yīng)依據(jù)患者以前對(duì)藥物的反響、主要不良反響、患者的喜好以及額外經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)來(lái)考慮。

加用非典型藥物能夠增加15％至40％的緩解率。

除了接受藥物治療之外，患者也需要學(xué)會(huì)如何對(duì)待自己的疾病以及以何種方式改善其社會(huì)職業(yè)功能和生活質(zhì)量。KeitnerGI,RyanCE,SolomonDA.Realisticexpectationsandadiseasemanagementmodelfordepressedpatientswithpersistentsymptoms.JClinPsychiatry.2006;67:1412-1421帕羅西汀〔賽樂(lè)特〕抗抑郁作用與TCA相似，副反響小。目前研究用于情感性障礙和肌陣攣綜合征的治療。適用于各種抑郁癥以及伴有明顯焦慮病癥、睡眠障礙的抑郁癥。對(duì)重型抑郁自殺意念的消除和預(yù)防作用較好。本藥心血管副反響小，不良反響主要有口干、惡心、嘔吐、食欲減退。其他尚有失眠、嗜睡、乏力、多汗、性欲減退、頭痛、眩暈、震顫。賽樂(lè)特是目前唯一被SFDA批準(zhǔn)用于治療抑郁障礙和多種焦慮障礙的SSRISSFDA批準(zhǔn)的SSRIs治療譜由于抑郁癥和焦慮障礙相關(guān)的精神疾病共病程度高，醫(yī)師在無(wú)法確定有綜合病癥的患者是患抑郁或焦慮癥時(shí)，應(yīng)盡可能采用既能治療抑郁也能治療焦慮的抗抑郁藥物。**JohnP.Feighner,OverviewofAntidepressantsCurrentlyUsedtoTreatAnxietyDisorders,JClinPsychiatry1999;60:(suppl22):18-22*DavidJ.Nutt,CareofdepressedpatientswithAnxietySymptoms,JClinPsychiatry1999;60:(suppl22):23-27賽樂(lè)特與其它藥物的相互作用少賽樂(lè)特只對(duì)CYP450酶系中2D6有抑制作用,與其他CYP酶系無(wú)作用,藥物相互作用較少NemeroffCB,DeVaneCL,PollockBG.NewerantidepressantsandthecytochromeP450system.AmJPsychiatry,1996;153(3):311-320.

幾種常用抗抑郁藥對(duì)CYP450酶系的影響賽樂(lè)特具有良好的平安性，不良反響少70歲及以上病人每1000人月不良反響事件的最高發(fā)病密度Fiona等關(guān)于比較氟伏沙明，氟西汀，舍曲林和帕羅西汀有效性和平安性的觀察隊(duì)列研究顯示：總體上來(lái)說(shuō)，賽樂(lè)特、舍曲林和氟西汀具有相似的不良反響事件發(fā)生密度，明顯低于氟伏沙明FionaJ.MackayBM,MRCGP,NicholasR.DunnMA,BM,MRCGP,LyndaV.WiltonBSc,PhD,AComparisonofFluvoxamine.Fluoxetine,SertralineandParoxetineExaminedbyObservationalCohortStudies,PharmacoepidemiologyandDrugSafety,Vol.6:235-246(1997)舍曲林〔左洛復(fù)〕5-HT能神經(jīng)選擇性抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對(duì)5-HT再攝取，增加突觸部位有效5-HT，從而增強(qiáng)興奮傳導(dǎo)效力選擇性好：對(duì)膽堿能，組織胺能，腎上腺能受體沒(méi)有直接作用；對(duì)多巴胺的再攝取有一定抑制作用作用強(qiáng)度高：阿米替林的200倍，氟西汀的36倍體內(nèi)代謝為去甲舍曲林后就幾乎沒(méi)有抗抑郁作用作用機(jī)制：A：5-HT合成B：5-HT釋放C：5-HT吸收D：5-HT能神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)E：5-HT再攝取F：5-HT代謝左洛復(fù)通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前神經(jīng)元對(duì)5-HT再攝取而調(diào)整突觸間隙的5-HT的有效濃度ABCDEFSSRIs：5-羥色胺再攝取抑制劑5-HT：5-羥色胺左洛復(fù)是強(qiáng)效和高選擇性的SSRIs左洛復(fù)中文說(shuō)明書.IC50

值越小，對(duì)5-HT再攝取的抑制能力越強(qiáng)HyttelJ.IntClinPsychopharmacol,1994;9(suppl1):19-26.抑郁情緒焦慮驚恐發(fā)作恐怖癥貪食強(qiáng)迫癥5-HT功能缺乏可導(dǎo)致的病癥IC50：半數(shù)抑制濃度常數(shù)左洛復(fù)是對(duì)5-HT再攝取抑制作用最強(qiáng)的SSRIsSSRIs對(duì)5-HT再攝取抑制作用的IC50值比較藥品名稱IC50值左洛復(fù)0.19帕羅西汀0.29西酞普蘭1.8氟伏沙明3.8氟西汀6.8DA：多巴胺SSRI類藥物中，左洛復(fù)對(duì)DA的再攝取具有抑制作用左洛復(fù)中文說(shuō)明書.41Bolden-Watson&Richelson.LifeSci.1993;52(12):1023-1029.不同抗抑郁藥對(duì)DA再攝取抑制作用的比較與DA受體的親和力(1/Ki×100)拮抗5-HT引起的催乳素水平升高不影響注意力改善認(rèn)知功能增加突觸間隙DA水平左洛復(fù)對(duì)DA具有獨(dú)特的再攝取抑制作用舍曲林適應(yīng)癥

急性期治療

長(zhǎng)期治療抑郁癥

月經(jīng)前焦慮障礙 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD) 驚恐 強(qiáng)迫 社交恐怖 兒童強(qiáng)迫癥 第一個(gè)被批準(zhǔn)用于6歲以上兒童的SSRI第一個(gè)被批準(zhǔn)治療PTSD的藥物第一個(gè)被批準(zhǔn)用于社交恐懼癥長(zhǎng)期治療的藥物【解讀】左洛復(fù)很少引起鎮(zhèn)靜作用、抗膽堿作用(如口干、便秘等)和心臟毒性(如心率、血壓的變化等)，是平安性很高的抗抑郁藥左洛復(fù)中文說(shuō)明書.左洛復(fù)卓越的平安性也與其藥理作用有關(guān)舍曲林的耐受性特征耐受性:焦慮,激越或神經(jīng)質(zhì)發(fā)生率低體重穩(wěn)定因不良反響導(dǎo)致的治療中斷發(fā)生率低因病癥導(dǎo)致治療中斷發(fā)生率低藥物之間相互作用小用于心肌梗死后與不穩(wěn)定性心絞痛的研究與撫慰劑相比，

舍曲林維持治療耐受良好05101520253035頭痛失眠性功能障礙出汗增加體重增加腹瀉口干惡心眩暈疲乏消化不良疼痛Patients(%)舍曲林(n=77)安慰劑(n=84)****p<0.01**p<0.05KellerMDetal.JAMA1998;280:1665–72.惡心，嘔吐，腹瀉震顫，眩暈，失眠，嗜睡，口干性功能障礙低劑量發(fā)生率低老年與青年相似與其他SSRI類藥物相比，舍曲林不良反響小主要不良反響：服用舍曲林出現(xiàn)的陽(yáng)萎及性功能障礙的比率低0510152025303540%發(fā)生率(n=200)性功能障礙*p<0.05和其它SSRIs相比Montejo-Gonzalezetal(1997)16%*34%9%16%氟西汀帕羅西汀氟伏沙明舍曲林長(zhǎng)期應(yīng)用舍曲林治療對(duì)體重的影響小0102030從基線體重增加7kg的患者%25.5%4.2%6.8%帕羅西汀氟西汀舍曲林舍曲林對(duì)老年人有較好的耐受性舍曲林臨床研究說(shuō)明，盡管老年人腎臟去除率較年輕人下降40％，但在老年人所觀察到的不良反響形式卻同在年輕患者中觀察到的一樣老年人到達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)間在2-3周左右舍曲林可改善老年患者的認(rèn)知功能

〔12周，>60歲的抑郁癥患者，數(shù)字替代試驗(yàn)〕0246810024681012周Numbercorrect(meanchangefrombaseline)舍曲林50–100mg/d(n=117)

氟西汀20–40mg/d(n=119)*p<0.05**Newhouseetal(2000)51使用方法：每日一次，早晚均可，可與食物同服，也可單獨(dú)服用初始治療：每日服用一片(50mg)劑量范圍：50-200mg/d劑量調(diào)整：因左洛復(fù)具有線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，療效不佳而對(duì)藥物耐受性較好的患者可增加劑量，劑量的調(diào)整時(shí)間間隔不應(yīng)短于1周，服藥7日內(nèi)可見(jiàn)療效左洛復(fù)說(shuō)明書.左洛復(fù)說(shuō)明書推薦治療劑量藥品名稱范圍(mg/d)低劑量中位劑量高劑量舍曲林50-200<7575-125>125Lancet研究中舍曲林推薦的中位劑量為75-125mg/d

舍曲林的禁忌證禁忌證：舍曲林過(guò)敏慎用：MAOI鋰鹽癲癇53氟伏沙明〔蘭釋〕蘭釋是于1984年上市的全球第一個(gè)SSRIs藥物，也是第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于強(qiáng)迫癥治療的SSRIs藥物。蘭釋于2000年在中國(guó)上市，上市以來(lái)得到了國(guó)內(nèi)精神科領(lǐng)域?qū)＜业膹V泛認(rèn)可，被廣泛地用于強(qiáng)迫癥和抑郁癥的治療。2021年進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄。54氟伏沙明對(duì)Sigma-1受體的親和力最強(qiáng)

11)NaritaNetal,1996.2)LangaFetal,2003.3)MamiyaTetal,2000.4)MauriceTetal,1999.5)MauriceTetal,1996.

對(duì)Sigma-1受體的親和力（Ki比值）

帕羅西汀西酞普蘭氟西汀舍曲林蘭釋SSRI對(duì)Sigma受體的親和力(Ki比值σ1/σ2)(1).蘭釋是對(duì)Sigma-1受體親和力最強(qiáng)的SSRI藥物

55Sigma-1受體

Sigma受體于1976被發(fā)現(xiàn)Sigma-1受體于1996被克隆出,是一種具有動(dòng)態(tài)活性的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)狀膜蛋白。該蛋白為一個(gè)單鏈氨基酸，含有223個(gè)氨基酸，和疏水性區(qū)域，顯示該蛋白具有兩個(gè)穿膜區(qū)Sigma-1受體通過(guò)腦內(nèi)NMDA受體調(diào)節(jié)谷氨酸系統(tǒng)Sigma-1受體和與腦內(nèi)多個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)(DA,5-HT,NE,ACh等)具有相互作用Sigma-1受體在病理生理學(xué)和神經(jīng)心理學(xué)方面起著重要作用(Duncan&Wang,ExpEyeRes2005)56Sigma1受體的臨床意義Langeretal.,2003;Mauriceetal.,1996,1999;Uranietal.,2001

Mamiyaetal.,2000,Kamei,etal.,1998;Egashiraetal.,20071受體沖動(dòng)劑，改善抑郁、焦慮病癥，治療強(qiáng)迫，改善認(rèn)知功能，恢復(fù)患者正常的工作和生活能力?？菇箲]減少應(yīng)激抗OCD提高學(xué)習(xí)能力改善記憶改善攻擊行為抗抑郁精神病性病癥57激活Sigma-1受體的神經(jīng)傳遞，蘭釋帶來(lái)的獨(dú)特臨床意義保護(hù)認(rèn)知功能治療強(qiáng)迫病癥抗精神病作用〔精神病性抑郁癥〕抗焦慮作用(抑郁癥伴焦慮〕減少可卡因?yàn)E用〔濫用藥物〕西肽普蘭〔喜普妙〕雙相抑郁〔BD〕，為雙相精神障礙的抑郁相，是情感性精神障礙的一種。雙相精神障礙的藥物治療的首要目標(biāo)是阻止躁狂或是抑郁的再發(fā)生，然而對(duì)于雙相精神障礙的患者，抑郁引起的后果往往要比躁狂嚴(yán)重，所以治療抑郁尤為重要。臨床上應(yīng)用的Ads種類越來(lái)越多，不同類別Ads出現(xiàn)的轉(zhuǎn)躁率也各不相同。西肽普蘭在SSRIs中轉(zhuǎn)躁率低：西肽普蘭在SSRIs中選擇性最高，對(duì)去甲腎上腺素能系統(tǒng)沒(méi)有作用，不易引起躁狂發(fā)作。優(yōu)點(diǎn)西肽普蘭有效改善卒中后抑郁患者的認(rèn)知、神經(jīng)功能和日常生活能力。西肽普蘭具有潛在的心肌保護(hù)機(jī)制。西肽普蘭40mg/日治療顯著改善伴心血管疾病患者的血管性抑郁病癥。CREATE研究顯示：西肽普蘭有利于治療合并心血管疾病〔包括冠心病、卒中、外周動(dòng)脈疾病、糖尿病〕的血管性抑郁。受體選擇性高會(huì)更少出現(xiàn)心腦血管副作用?！菜摹?-HT與NE再攝取抑制劑〔SNRIs〕代表藥物為文拉法辛和度洛西汀，具有5-HT和NE雙重再攝取抑制作用，在高劑量時(shí)還產(chǎn)生對(duì)DA再攝取抑制作用。此藥物特點(diǎn)是療效與劑量有關(guān)，低劑量時(shí)作用譜和不良反響與SSRIs類似，劑量增高后作用譜加寬，不良反響也相應(yīng)增加。文拉法辛的受體模式圖SRIDRINRISNRISerotonin-NoreinphrineReuptakeInhibitor主要阻斷去甲腎上腺素和五羥色胺的再攝取作用機(jī)制抑制5-HT再攝取抑制NE再攝取溫和抑制DA再攝取文拉法辛〔怡諾思?〕

——雙重作用機(jī)制，全面治療抑郁焦慮NE=去甲腎上腺素；5-HT=5羥色胺警覺(jué)性降低工作記憶下降精力下降注意力受損動(dòng)機(jī)減少驚恐/恐怖沖動(dòng)食欲降低強(qiáng)迫攻擊抑制情緒易激惹認(rèn)知功能受損焦慮疼痛NE不足5-HT不足傳統(tǒng)SSRIs5-HT不足怡諾思?治療抑郁障礙的

臨床治愈率顯著高于SSRIsThaseME,etal.BrJPsychiatry2001;178:234-241.+10%45%臨床治愈率(%)(HAM-D17≤7)*怡諾思?vs.SSRIsP<0.005**怡諾思?vs.SSRIsP<0.00135%怡諾思?起效快：一周緩解抑郁/焦慮病癥Guelfiet.al,Clin.Neuropharmacol,1992*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001vsplacebo-20-15-10-50基線4天1周2周3周4周撫慰劑怡諾思(n=47)(n=46)***********撫慰劑(n=123)怡諾思(n=115)周10121416182022242601234681216202428***********HAM-A評(píng)分(焦慮〕MADRS評(píng)分〔抑郁〕怡諾思?治療抑郁焦慮共病的

療效顯著優(yōu)于SSRIsSilverstonePH,etal.InternationalClinicalPsychopharmacology2002;17:273-280.抑郁焦慮癥狀消除的患者比例(%)*怡諾思?vs.SSRIsP<0.05通常發(fā)生在治療早期，繼續(xù)治療將減輕常見(jiàn)不良反響：惡心、口干、出汗、乏力、焦慮、震顫、陽(yáng)痿和射精障礙不良反響的發(fā)生存在劑量相關(guān)性，大劑量時(shí)血壓可能輕度升高〔藥量高于200mg/d〕個(gè)別病人出現(xiàn)肝酶、血清膽固醇升高耐受良好，不良反響溫和文拉法辛的不良反響怡諾思適應(yīng)證美國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)證〔FDA〕：抑郁癥〔1994〕廣泛性焦慮障礙〔1997〕預(yù)防抑郁癥的復(fù)燃和復(fù)發(fā)〔2001〕社交焦慮障礙〔2001〕驚恐障礙〔2006〕中國(guó)唯一獲得GAD適應(yīng)證的抗抑郁藥中國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)證〔SFDA〕：各種類型抑郁癥，包括伴有焦慮的抑郁癥廣泛性焦慮癥說(shuō)明書中用法用量75mg/d起始，最快第四天加至150mg/d早晨或晚間相對(duì)固定的時(shí)間和食物同服每日一次膠囊應(yīng)整體服下也可以仔細(xì)翻開膠囊，將內(nèi)容物放于一勺蘋果沙司中用水服下總結(jié)：首選怡諾思?，抑郁焦慮早治愈臨床治愈率超過(guò)40%快速消除3大軀體病癥：疼痛、睡眠障礙、疲乏同時(shí)解決抑郁、焦慮2種情緒1周起效

度洛西汀-平衡高效的5HT/NE再攝取抑制劑SNRI被阻滯的NE再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體5-HTNE被阻滯的5HT再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體根據(jù)臨床前研究：能平衡地抑制5-HT和NE再攝取與5HT/NT轉(zhuǎn)運(yùn)體有高度親和力與其它神經(jīng)遞質(zhì)沒(méi)有顯著親和力度洛西汀的臨床前研究數(shù)據(jù)總結(jié)與5-HT和NE再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體有高度親和力；在體外與DA轉(zhuǎn)運(yùn)體有較弱的親和力1,2度洛西汀與其它神經(jīng)遞質(zhì)位點(diǎn)無(wú)顯著親和力：阿片類、腎上腺素能、組胺能、毒蕈堿、谷氨酸鹽、GABA、Na,K,Ca通道2有效作用于各種臨床前持續(xù)性疼痛模型3Wongetal.Neuropsychopharmacol1993;8:23-33 Bymasteretal.Neuropsychopharmacol2001;25(6):871-880Iyengaretal.JPharmExpTher2004;311:576-584 臨床研究中常見(jiàn)的不良反響(40-120mg/day)以上所列是自發(fā)報(bào)告的、度洛西汀組發(fā)生率>5%并且至少2倍于撫慰劑組的不良反響。HudsonJI,etal.HumPsychopharmacolClinExp.2005;20:327-341.***p<.001vs.安慰劑

8個(gè)研究的匯總數(shù)據(jù)%發(fā)生率0510152025度洛西汀40-120mg/day(n=1139)安慰劑(n=777)*********************食欲減退多汗嗜睡乏力便秘口干惡心〔五〕NE能和特異性5-HT能抗抑郁藥〔NaSSA〕米氮平為此類藥物代表。另一藥物米安舍林有類似的作用機(jī)制。NaSSA主要通過(guò)阻斷中樞突觸前去甲腎上腺素能神經(jīng)元α2自身受體及異質(zhì)受體，增強(qiáng)NE、5－ＨＴ從突觸前膜的釋放，增強(qiáng)ＮＥ、５－ＨＴ傳遞及特異性阻滯５－ＨＴ２、５－ＨＴ３受體，此外對(duì)Ｈ１受體也有一定的親和力，同時(shí)對(duì)外周去甲腎上腺素能神經(jīng)元突觸α2受體也有中等程度的拮抗作用。結(jié)論在抗抑郁治療中，經(jīng)過(guò)急性期治療到達(dá)病性穩(wěn)定后的長(zhǎng)期維持治療是必要的瑞美隆作為具有ＮＡ和５－ＨＴ雙重作用機(jī)制的新型抗抑郁藥ＮａＳＳＡ類抗抑郁藥，其作為抑郁癥的長(zhǎng)期維持治療具有良好的效果，患者復(fù)發(fā)率低、療效穩(wěn)定難治性抑郁的概念在精神病學(xué)臨床工作中，界定難治性抑郁障礙目前至少應(yīng)該滿足一下幾個(gè)條件：①使用過(guò)兩種或兩種以上不同類型的抗抑郁劑②足劑量和足療程地用藥③患者對(duì)于治療的依從性良好在這幾種條件滿足的情況下如果仍然收效不佳〔ＨＡＭＤ減分率＜２０％－３０％〕，就可以稱之為“難治性抑郁障礙〞。瑞美隆能有效治療SSRI治療失敗的重癥抑郁研究目的：研究對(duì)ＳＳＲＩ治療無(wú)效或無(wú)法耐受的抑郁患者更換米氮平治療的有效性與平安性研究方法：開放標(biāo)記、８周研究１０３名ＳＳＲＩ〔氟西汀、帕羅西汀、舍曲林〕治療失敗的抑郁患者被納入研究。主要有效指標(biāo)為ＨＡＭ－Ｄ－１７．研究結(jié)果：對(duì)于ＳＳＲＩ治療無(wú)效的抑郁患者來(lái)說(shuō)，立即更換為米氮平治療是有效平安的無(wú)論是否經(jīng)過(guò)清洗期，從ＳＳＲＩ更換為米氮平均可有效治療ＳＳＲＩ無(wú)效的抑郁患者結(jié)論瑞美隆作為新型抗抑郁藥，其單一用藥可以有效改善抑郁病癥，且對(duì)于使用其他抗抑郁藥療效不佳或無(wú)法耐受的患者也有很好療效，且可以立即換藥瑞美隆在與其他抗精神病藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的療效比單一用藥更好且耐受性良好瑞美隆不僅僅是抑郁患者的一線選擇，同時(shí)為醫(yī)生治療難治性抑郁提供了更好的選擇1.Kessleretal.ArchGenPsychiatry,19952.DSM-IV3.Rasmussen.PsychopharmacolBull,19884.VanAmeringenetal.JAffectDisord,19915.Brawman-Mintzer,LydiardRB.JClinPsychiatry,19966.Steinetal,AmJPsychiatry,2000抑郁癥創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙〔PTSD)社交恐怖〔SP)強(qiáng)迫癥(OCD)驚恐障礙(PD)廣泛性焦慮障礙(GAD)8％-39％與GAD共病567％與強(qiáng)迫癥共病334％－70％與社交恐怖癥共病4,648％的患者與PTSD共病150％－60％的患者與驚恐障礙共病2四、抑郁癥治療的新理念

〔1〕抑郁焦慮共病終生共病率１、更重的功能損害２、更明顯慢性趨勢(shì)３、更高的自殺風(fēng)險(xiǎn)４、更大的疾病負(fù)擔(dān)５、更大的治療難度6、更加不良的預(yù)后抑郁與焦慮共病較單病障礙80

四、抑郁癥治療的新理念

〔2〕痊愈治療

1960s1980s1990sTCAsSSRIsSNRIs治療作用治療靶病癥

廣譜作用

選擇作用

多重作用強(qiáng)化治療情緒病癥抑郁/焦慮病癥抑郁/焦慮/軀體病癥抑郁癥治療的進(jìn)展81HAM-D17

總分157抑郁有效：比基線HAM-D17分值減少50% 或HAMD-17≤15臨床治愈：HAM-D17≤7，癥狀消失HAM-D17

評(píng)分

(可能的最高分=52)NierenbergAA,WrightEC.JClinPsychiatry.1999;60(suppl22):7-11抑郁癥和治療的進(jìn)展抑郁癥的治療目標(biāo)已經(jīng)從有效提高到臨床治愈821.FrankE,etal.ArchGenPsych.1991;48(9):851-855.2.MontgomerySA,etal.BrJPsych.1979;134:382-389.3.JuddLL,etal.JAffectDisord.1998;50:97-108.4.KellerMB.JClinPsych.2004;65(S4):53-59抑郁癥的臨床治愈臨床病癥根本消失HAM-D

71MADRS

102功能恢復(fù)臨床治愈復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降至最低83KellerMB,etal.ArchGenPsychiatry1992;49(10):809-816.痊愈率隨抑郁癥發(fā)作時(shí)間的延長(zhǎng)而降低54%16%11%6%1%02040606月1年2年4年5年%痊愈率〔%RecoveryRate〕100痊愈(Recovery)=精神狀態(tài)評(píng)定量表(PSR)評(píng)分1或2分，持續(xù)8周痊愈(Recovery)=持續(xù)的臨床治愈(Remission)N=43184殘留病癥可以預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)JuddLL,etal.JAffectDisord.1998;50:97-108.預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的最強(qiáng)指征是有無(wú)殘留病癥050100150200250300無(wú)