分子靶向治療與中醫(yī)抗腫瘤機理探討

分子靶向治療與中醫(yī)抗腫瘤機理探討

分子精準(zhǔn)治療是對腫瘤發(fā)展過程中重要受體、基因和活性物質(zhì)的調(diào)節(jié)和治療，以糾正其病理和生理過程。近年來分子靶向治療迅速發(fā)展,加之2006年WHO正式將腫瘤確定為“慢性可控性疾病”,使臨床腫瘤治療策略發(fā)生了本質(zhì)的改變。分子靶向治療在治療理念、治療策略、療效評價等方面,均有別于傳統(tǒng)的放療和化療。有趣的是,它與中醫(yī)藥理論頗有相通之處。中醫(yī)藥源遠(yuǎn)流長,博大精深,對疾病的診療攝護獨具特色,如能在腫瘤學(xué)領(lǐng)域與分子靶向治療相互參鑒、會通,將會為腫瘤的綜合治療辟一蹊徑。1向治療的內(nèi)涵及特點分子靶向治療的基本原則是“辨靶論治”,即選擇與腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)或其他生物學(xué)行為密切相關(guān)的基因、分子、受體作為治療靶點,用特異性小分子抑制劑或單克隆抗體阻斷或抑制其生理功能。分子靶向藥物不同于傳統(tǒng)的化療藥物,沒有直接的細(xì)胞毒性,而是對腫瘤細(xì)胞起到“調(diào)控”或“穩(wěn)定”的作用,逐步糾正腫瘤破壞的人體微環(huán)境,抑制或逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為。從本質(zhì)上講,分子靶向治療是一種病理生理治療。因其作用機制明確,作用位點清晰,故被稱為“精確治療”。中醫(yī)診斷和治療疾病的基本原則是“辨證論治”。所謂“辨證”,是通過望、聞、問、切四診搜集患者的癥狀、體征、病程等資料,運用“八綱辨證”等理論進行綜合分析,辨明疾病的原因、性質(zhì)、部位以及邪正之間的關(guān)系,概括和判斷為某種性質(zhì)的“證”的過程;“論治”,則是根據(jù)辨證的結(jié)果,確定相應(yīng)的治療原則和治療方法,對病證具體施治的過程?！氨孀C”與“辨靶”既有區(qū)別又有聯(lián)系。中醫(yī)的“證”,即證候,是機體在疾病發(fā)展過程中某一階段的病理概括。它包括了病因、病性、病位以及正邪關(guān)系,反映出疾病發(fā)展過程中某一階段病理變化的本質(zhì)。而靶向治療所針對的“靶”,廣義上講,包括了參與腫瘤細(xì)胞生長、分化、周期、凋亡、遷移、浸潤、轉(zhuǎn)移、血管生成等過程的任何DNA或蛋白/酶水平的亞細(xì)胞分子。“證”是宏觀概念,“靶”是微觀概念;“辨證論治”著眼于辨別疾病的“證型”,明確治療方向,中醫(yī)藥抗腫瘤的特點類似于發(fā)射“散彈”;“辨靶治療”則著眼于分清腫瘤的“靶點”,實施精確打擊,分子靶向治療的特點類似于發(fā)射“導(dǎo)彈”。關(guān)于二者的聯(lián)系,孫燕院士指出:分子靶向治療在某種意義上體現(xiàn)了中醫(yī)“辨證論治”的思路,但辨的是受體、基因和其他可能的靶。2分子靶向治療的理念中醫(yī)臨床治療中,同一種疾病可以出現(xiàn)幾種不同的證候,而不同的疾病在發(fā)展過程中也可以出現(xiàn)同一類型的證。對此情況所采取的“辨證論治”,則須依照“同病異治、異病同治”的方略處理,這也是中醫(yī)臨床整體觀念與靈活治則的具體表現(xiàn)之一?！巴‘愔巍敝竿环N疾病由于發(fā)病的時間、地區(qū)以及患者反應(yīng)性不同,或處于不同的發(fā)展階段,其表現(xiàn)出的證候不同,因而應(yīng)采取不同的治法加以治療;“異病同治”指不同的疾病,在其發(fā)展過程中,出現(xiàn)相同的病機,表現(xiàn)為相同的證候,則應(yīng)采用相同的方法進行治療。這種治療方略對疾病發(fā)展過程中不同質(zhì)的矛盾,相應(yīng)地采取不同方法去解決,充分展現(xiàn)了辨證論治的精神實質(zhì)。分子靶向治療中也包含著“同病異治、異病同治”的思想。腫瘤的異質(zhì)性決定了不同的患者即使患有同一種腫瘤,但由于其體內(nèi)的分子靶點可能存在顯著差異,故而對同一種分子靶向藥物的反應(yīng)性可能大相徑庭。因此,應(yīng)用分子靶向治療需要“同病異治”。這種治療理念從吉非替尼在非小細(xì)胞肺癌上的應(yīng)用得到了充分詮釋。首先,按照“辨靶論治”的原則,肺癌中目前只有非小細(xì)胞肺癌才可行靶向治療,而小細(xì)胞肺癌因缺少有效的治療靶點而仍以放化綜合治療為主;其次,非小細(xì)胞肺癌中EGFR突變的患者服用小分子抑制劑吉非替尼后有效率高;再次,臨床觀察到腺癌、東方人、女性、不吸煙患者服用吉非替尼療效優(yōu)于其他患者,進一步分析發(fā)現(xiàn)此四類患者中EGFR突變率較高?！爱惒⊥巍卑船F(xiàn)代醫(yī)學(xué)語言可解讀為:不同的腫瘤形成機制方面的共同點決定了治療靶點的相同,因而對同一種靶向治療藥物都可能有效。例如,頭頸部鱗癌與大腸癌無論從病因、病理、轉(zhuǎn)移、預(yù)后等方面均不相同,但由于兩者癌細(xì)胞表面高表達(dá)EGFR-EGFR單克隆抗體共同的治療靶點,故患者都能從西妥昔單抗的治療中獲益。HER-2受體單抗——曲妥珠最早用于乳腺癌HER-2陽性患者,近年來用于HER-2陽性的胃癌患者也取得了良好的效果。3循證醫(yī)學(xué)與分子靶向治療個體化治療是指根據(jù)不同的病情分別討論最佳的治療方案,即使同樣的情況下也可能有多種治療方案可供選擇。個體化治療的意義在于使最合適的患者得到最合適的治療。其核心內(nèi)容是治療在具體情況下的收益/風(fēng)險比。循證醫(yī)學(xué)是21世紀(jì)醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢,循證醫(yī)學(xué)背景下的個體化治療也越來越受到重視。DavidSackett教授將循證醫(yī)學(xué)定義為:“慎重、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最佳研究證據(jù),同時結(jié)合臨床醫(yī)生個人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗,考慮患者的價值和愿望,將三者完美地結(jié)合,判定出患者的治療措施。”從定義中可以看出,循證醫(yī)學(xué)并非僵化地執(zhí)行治療規(guī)范,而是將科學(xué)研究證據(jù)、醫(yī)師個人臨床經(jīng)驗與患者個體因素有機結(jié)合在一起,制定出個性化的治療方案。循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的個體化治療,實現(xiàn)了規(guī)范化與個體化、科學(xué)化與人性化的統(tǒng)一。它不僅符合中醫(yī)“以人為本”、“天人合一”、“三因制宜”的思想,也是循證醫(yī)學(xué)背景下臨床決策的發(fā)展方向。中醫(yī)雖然遵循“辨證論治”的原則診病用藥,但其個體化治療的傾向十分明顯,尤其是表現(xiàn)在“三因制宜”的治療思想中?！叭蛑埔恕?即“因人、因時、因地制宜”。因時制宜,是根據(jù)不同季節(jié)的氣候特點來考慮治療用藥;因地制宜,是根據(jù)不同地域特點來考慮用藥;因人制宜,是根據(jù)病者的年齡、性別、體質(zhì)、生活習(xí)慣等不同特點來考慮治療用藥?！叭蛑埔恕睂⒒颊叩捏w質(zhì)、年齡、發(fā)病時令氣候、所處地理環(huán)境以及社會心理因素和生活習(xí)慣等納入辨證論治范疇,從整體上考察并制定出相應(yīng)的治療方法,既重“共性”又講“個性”。從中醫(yī)辨證論治的基本原則來說,個體化是疾病治療效果提高的必然途徑?！皞€體化”也是分子靶向治療的基本特征之一。分子靶向治療目前雖無法取代傳統(tǒng)的手術(shù)和放化療,但其重大意義在于可以使治療更具靶向性,更好地實現(xiàn)治療個體化。一方面,分子靶向治療的“精確性”決定了治療的“個體化”,即由于個體差異,分子靶向藥物并非適用于所有腫瘤患者,只有符合治療適應(yīng)證,即具備相應(yīng)的特異性分子靶點的患者才可能起效;另一方面,分子靶向治療的實施也需要“因人而宜”,根據(jù)患者的病情變化和藥物不良反應(yīng)的程度,參照患者的耐受情況,權(quán)衡收益/風(fēng)險比后,相應(yīng)調(diào)整用藥劑量或修正治療計劃,以期最大程度地使患者從治療中獲益。如上所述,個體化治療在不違背治療原則的基礎(chǔ)上,考慮到患者的個體特征而開展治療,順應(yīng)了生物-心理-社會新醫(yī)學(xué)模式的要求,既有原則性又有靈活性,是中醫(yī)藥和分子靶向治療抗腫瘤的特點和優(yōu)勢。4和平共處的穩(wěn)態(tài)分子靶向治療既是一種新的腫瘤治療方法,也是一種新的抗腫瘤理念,它強調(diào)通過分子水平的