海洋天然藥物

第十章海洋天然藥物1整理ppt第一節(jié)概述一、海洋知多少？2整理ppt海洋占地球外表積的71.2%；海洋生物量占地球總生物量的87%；海洋生物種類達(dá)1000多萬(wàn)種；我國(guó)海岸線長(zhǎng)1.8萬(wàn)多公里，海域面積約500萬(wàn)平方公里；海洋藥用資源蘊(yùn)藏十分豐富，涉及海洋生物5個(gè)生物界、44個(gè)生物門、20278種。3整理ppt二、海洋生物的特點(diǎn)生活環(huán)境與陸生生物迥然不同：有一定的水壓、高鹽度、小溫差、有限的溶解氧、有限的光照及化學(xué)緩沖海水體系；較陸生生物獨(dú)特新穎：新陳代謝、生存繁殖方式、適應(yīng)機(jī)制具有顯著特性；次生代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)獨(dú)特、生物活性多樣。海洋生物在樣品采集、前處理、提取與別離等方面都有別于陸生生物。4整理ppt三、海洋藥物的研究概況國(guó)外概況

1964年日本學(xué)者研究河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)為開(kāi)端，1968年美國(guó)NCI對(duì)海洋生物資源的抗癌活性篩選使海洋藥物的研究成為一個(gè)獨(dú)立的領(lǐng)域。NCI每年研究、檢測(cè)的上萬(wàn)個(gè)天然產(chǎn)物中，1/4來(lái)自海洋生物。5整理ppt頭孢菌素鈉(cephalosporinnatrium)：第一個(gè)“海洋新抗〞，開(kāi)創(chuàng)了開(kāi)發(fā)海洋新抗生藥的先例。阿糖胞苷(arabinosidecytosine,Ara-C)：有效抗癌藥物。已從海藻、海綿、腔腸動(dòng)物、軟體動(dòng)物、被囊動(dòng)物、棘皮動(dòng)物、苔蘚蟲(chóng)和微生物體內(nèi)別離出了抗菌、抗病毒、止血、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤活性的新型化合物。6整理ppt1994年?聯(lián)合國(guó)海洋法公約?正式生效，許多沿海國(guó)家都把開(kāi)發(fā)利用海洋作為根本國(guó)策。世界一些著名大學(xué)相繼建立了海洋藥物研究機(jī)構(gòu)?，F(xiàn)代別離分析技術(shù)、生物技術(shù)的研究和應(yīng)用，進(jìn)一步促進(jìn)了海洋藥物的研究開(kāi)發(fā)。海洋藥物已成為世界關(guān)注的熱點(diǎn)。7整理ppt國(guó)內(nèi)慨況我國(guó)是最早應(yīng)用海洋藥物的國(guó)家。?神農(nóng)本草經(jīng)?中海洋藥物約為10種。?本草綱目?中海洋藥物90余種。?本草綱目拾遺?中海洋藥物100余種。目前，可作藥用的海洋生物達(dá)1000余種。8整理ppt1978年全國(guó)科學(xué)大會(huì)上提出“向海洋要藥〞的戰(zhàn)略設(shè)想。成立了中科院海洋所、植物所、農(nóng)業(yè)部黃海所、青島海洋大學(xué)、中山大學(xué)、北京大學(xué)等一批海洋生物研究和藥物開(kāi)發(fā)基地。9整理ppt中科院的新芋螺毒素，具有強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛作用和較高的用藥平安性；草苔蟲(chóng)內(nèi)酯19〔Bryostatin19〕，已根本完成了臨床前研究；抗腫瘤新藥K-001也已完成了全部臨床前研究；甲殼質(zhì)衍生物916抗動(dòng)脈粥樣硬化新藥也已申報(bào)了臨床研究；中山大學(xué)從南海的海綿、海藻、珊瑚等生物中獲得100多種新化合物。10整理ppt海洋天然藥物化學(xué)已經(jīng)成為天然藥物研究中最為活潑的分支。目前已發(fā)現(xiàn)3萬(wàn)多種海洋天然產(chǎn)物，每年有600-900個(gè)新的海洋天然產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)。21世紀(jì)我國(guó)海洋藥物研究與開(kāi)發(fā)將有重大突破。11整理ppt四、海洋天然產(chǎn)物的化合物類型

已有的研究說(shuō)明：海洋天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)千差萬(wàn)別，新的骨架結(jié)構(gòu)不斷被發(fā)現(xiàn)。海洋天然產(chǎn)物常見(jiàn)的化合物有：萜類、甾體、多糖、蛋白質(zhì)、脂肪烴以及海洋生物特有的結(jié)構(gòu)類型。目前發(fā)現(xiàn)的海洋天然產(chǎn)物中結(jié)構(gòu)特殊、生物活性明顯的化合物類型有：大環(huán)內(nèi)酯、聚醚、肽類、C15乙酸原化合物、前列腺素類似物等。12整理ppt核苷胍胺類聚醚大環(huán)內(nèi)酯小分子化合物（甾體、萜類、酰胺類、酚類皂苷等）生物堿多糖肽類（縮酚肽、環(huán)肽等）其他（脂肪酸、糖脂、吲哚類等）主要種類海洋動(dòng)物生物活性物質(zhì)的主要種類13整理ppt第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類一、特點(diǎn)是海洋生物中最常見(jiàn)的一類化合物；結(jié)構(gòu)中均含有內(nèi)酯環(huán)；環(huán)的大小差異較大，從八到六十二元都有；多具有明顯的抗腫瘤活性。14整理ppt二、簡(jiǎn)單大環(huán)內(nèi)酯類化合物特點(diǎn)：僅有一個(gè)內(nèi)酯環(huán)、環(huán)上僅有OH或烷基取代、為長(zhǎng)鏈脂肪酸形成的內(nèi)酯。如aplyolideA、B、D為海洋動(dòng)物的化學(xué)防御物質(zhì)，有強(qiáng)的毒魚(yú)活性。15整理ppt又如(-)-macrolactinA、(+)-macrolactinE具有抗病毒活性。16整理ppt三、內(nèi)酯環(huán)含有氧環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類特點(diǎn)：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上含有氧環(huán)，氧環(huán)可為三元、五元、六元不等。氧環(huán)的生物合成可能為大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上雙鍵、羥基在代謝過(guò)程中氧化、脫水所致。如bryostatin-1〔苔蘚蟲(chóng)素〕具有免疫增強(qiáng)、誘導(dǎo)分化、增強(qiáng)其他細(xì)胞毒藥物活性17整理pptbryostatin1是1982年美國(guó)亞利桑那州大學(xué)pettit小組從海洋苔蘚蟲(chóng)(總合草苔蟲(chóng),又稱多室草苔蟲(chóng))中別離提取的一種具有抗腫瘤活性的大環(huán)內(nèi)酯類化合物。體外試驗(yàn)說(shuō)明：對(duì)P388淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞具有一定的活性(ED50為0.89μg/ml)。體內(nèi)試驗(yàn)以10～70mg/kg劑量給藥，延長(zhǎng)壽命率達(dá)52%～92%。已完成了80例Ⅱ期臨床研究。不但可殺死癌細(xì)胞，還具有促造血功能，是極有希望的新型抗癌癥藥物。18整理ppt又如swinholideA、B、C具有抗腫瘤和抗真菌活性。1985年從紅海海綿中別離19整理ppt四、多聚內(nèi)酯類特點(diǎn)：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上具有兩個(gè)以上的酯鍵。如15G256γ和15G256δ具有抗真菌活性。20整理ppt五、其他大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有氫化吡喃螺環(huán)的化合物。如altohyrtinA、B、C和cinactryolideA等。

A:X=Cl,R1=R2=Ac

B:X=Br,R1=R2=Ac

C:X=H,R1=R2=H

cinactryolideA:X=Cl,R1=Ac,R2=H

是目前抗瘤譜特殊、細(xì)胞毒活性最高的一類21整理ppt大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有N原子

如ecteinascidin743(ET743)。

為一特殊烷化劑，作用于DNA雙螺旋間的溝槽，表現(xiàn)出特殊的抗腫瘤作用機(jī)理。對(duì)晚期軟組織癌癥具有較好的療效。22整理ppt第三節(jié)聚醚類化合物

是海洋生物中的一類毒性成分一、聚醚梯〔脂溶性聚醚〕特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)以六元環(huán)為主的醚環(huán)內(nèi)酯環(huán)；醚環(huán)間反式并合、形成并合后聚醚的同側(cè)為順式結(jié)構(gòu)、氧原子相間排列成一個(gè)梯子樣結(jié)構(gòu)，故有聚醚梯之稱。聚醚梯上有無(wú)規(guī)那么取代的甲基；極性低，為脂溶性毒素。23整理ppt刺尾魚(yú)毒素(maitotoxin)是目前別離得到的結(jié)構(gòu)最大的聚醚類化合物，被認(rèn)為是毒性最大的非蛋白質(zhì)類化合物。LD50:50ng/kg日本東北大學(xué)的安元健等1993年發(fā)現(xiàn)MTX。是典型的鈣通道沖動(dòng)劑。24整理ppt甘比爾藻25整理ppt西加毒素(cigatoxin)26整理ppt熱帶珊瑚礁生態(tài)系中海洋渦鞭毛藻

27整理ppt二、線性聚醚〔水溶性聚醚〕特點(diǎn)：有高度氧化的碳鏈、僅局部羥基成醚環(huán)、多數(shù)羥基游離、多為線型，極性較大、為水溶解性聚醚。如palytoxin巖沙?？舅厥悄壳叭铣傻姆肿恿孔畲螅中蕴甲疃嗟囊粋€(gè)聚醚類化合物。它目前最強(qiáng)的冠脈收縮劑。其他一些海葵毒素肽還具有強(qiáng)心、抗癌作用等。28整理ppt三、聚醚三萜特點(diǎn)：高氧化度，由角鯊烯衍生而來(lái)。如sipholenoneB、sipholenol、sipholenoneA

sipholenoneB

SipholenolR1=H,R2=OH

sipholenoneAR1=R2=O29整理ppt第四節(jié)肽類化合物

是海洋生物中另一大類生物活性物質(zhì)。組成海洋多肽化合物的氨基酸除常見(jiàn)的外，尚有大量特殊氨基酸，如軟骨藻酸(domoicacid)海人酸(α-kainicacid)等。常見(jiàn)的海洋肽類化合物有直鏈肽、環(huán)肽等。如海兔毒素(dolastatin10)30整理ppt又如環(huán)肽kahalalideF對(duì)結(jié)核桿菌有極高的抑制活性。

31整理ppt芋螺毒素作為一類具有神經(jīng)藥理活性的多肽,存在于芋螺屬軟體動(dòng)物中,具有高度的組織專一性，作用于神經(jīng)細(xì)胞，副作用小，又不成癮，將有可能廣泛適用于鎮(zhèn)痛、抗癲癇及其它神經(jīng)性疾病的治療?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有5萬(wàn)多種芋螺毒素。ziconotide32整理ppt33整理ppt

骨肽膠囊是廣東天然藥物研究與開(kāi)發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研制的一項(xiàng)專利產(chǎn)品，其功能是促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和骨膠原形成，增加骨密度、骨強(qiáng)度和骨韌性，預(yù)防中老年人骨質(zhì)疏松癥和骨折。骨肽膠囊是運(yùn)用現(xiàn)代生物技術(shù)，提取動(dòng)物骨活性小分子肽研制成的口服腸溶靶向膠囊制劑。34整理ppt第五節(jié)前列腺素類似物前列腺素是一類生理活性很強(qiáng)的化合物。獲得較大量的前列腺素十分困難。從海洋生物中尋找前列腺素資源，是各國(guó)科學(xué)家廣泛關(guān)注的問(wèn)題。35整理ppt1969年Weiheimer從佛羅里達(dá)柳珊瑚(Plexaurahomommalla)中首次別離得到前列腺類似物15R-PGA2，這一發(fā)現(xiàn)在世界上引起廣泛的注意。從海洋生物中別離得到的前列腺素類化合物，除具有前列腺素樣的活性外，往往還具有一些特殊的生物活性，如抗腫瘤作用等。36整理ppt15R-PGA2及其衍生物Punaglandin具有抗腫瘤活性37整理ppt第六節(jié)生物堿及其他類化合物

C15乙酸原化合物由乙酸乙酯或乙酰輔酶A生物合成。截至目前海洋生物中發(fā)現(xiàn)的該類化合物主要為非萜類C15乙酸原化合物。結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單，往往含有OH或其他鹵素元素。有直鏈型和環(huán)狀之分。如：直鏈型38整理ppt環(huán)氧化合物

39整理ppt海洋天然產(chǎn)物研究實(shí)例

一、研究領(lǐng)域目前海洋生物的主要領(lǐng)域生物活性化合物的研究與開(kāi)發(fā)：發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)修飾、合成。發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)。海洋生物工程。40整理ppt

最早研究的海洋抗腫瘤活性物質(zhì)—蛤素

第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)—膜海鞘素B

海兔毒素I是迄今最強(qiáng)的抗腫瘤劑苔蘚蟲(chóng)素是發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)抗癌大環(huán)內(nèi)酯化合物

其他：刺參黏多糖、大田軟海綿素、珊瑚甾醇、

海膽糖脂、海星皂苷等〔一〕抗腫瘤活性物質(zhì)41整理ppt

Ecteinascidin743(Et743)

抗腫瘤活性物質(zhì)舉例

從加勒比海紅樹(shù)海鞘中提取，對(duì)晚期軟組織癌特別是乳腺癌療效好，且不易產(chǎn)生耐藥性，有望成為第一個(gè)現(xiàn)代海洋抗癌藥物。42整理ppt

膜海鞘素B

(dehydrodidemninB)

是一種環(huán)狀多肽，通過(guò)抑制蛋白質(zhì)和DNA的合成，直接殺死癌細(xì)胞,殺傷力是紫杉醇的80倍。也有被認(rèn)為是第二個(gè)最有希望進(jìn)入醫(yī)藥市場(chǎng)的海洋藥?？鼓[瘤活性物質(zhì)舉例43整理ppt苔蘚蟲(chóng)素

美國(guó)亞利桑那州大學(xué)pettit小組研究。此大環(huán)內(nèi)酯化合物不但可殺死癌細(xì)胞，還具有促造血功能，是極有希望的抗癌候選藥?？鼓[瘤活性物質(zhì)舉例44整理ppt海兔毒肽

美pettit小組1981開(kāi)始研究。已有多種海兔毒素進(jìn)入II期臨床研究，其中重要的有海兔毒素1、海兔毒素10等?？鼓[瘤活性物質(zhì)舉例45整理ppt目前，我國(guó)研究開(kāi)發(fā)的抗腫瘤藥物中已進(jìn)入臨床研究或批準(zhǔn)生產(chǎn)的有鯊魚(yú)軟骨制劑、刺參多糖鉀注射液、海王金樽〔牡蠣〕、長(zhǎng)棘海星苷、大田軟海綿酸制劑、海兔毒素10、海鞘素A、B、C,膜海鞘素B、草苔蟲(chóng)內(nèi)酯19等近30種。一抗腫瘤活性物質(zhì)46整理ppt〔二〕神經(jīng)作用物質(zhì)神經(jīng)作用物質(zhì)主要為海洋生物毒素。海洋生物毒素分為肽類、聚醚類、胍胺類、萜類、大環(huán)內(nèi)酯類等，很多同時(shí)有抗腫瘤特性，但價(jià)格非常昂貴。按照來(lái)源分有可分為微生物、微藻、動(dòng)物毒素等。如：石房哈毒素、海兔毒素、河豚毒素、海參毒素、芋螺毒素等。47整理ppt毒素中研究最多的芋螺毒素，已作為鎮(zhèn)痛藥物上市。芋螺毒素具有高度的組織專一性，作用于神經(jīng)細(xì)胞的毒素并不作用于肌肉細(xì)胞，用作晚期癌癥的鎮(zhèn)痛藥物。將有可能廣泛適用于鎮(zhèn)痛、抗癲癇及其它神經(jīng)性疾病的治療。中科院獲得了一種含25個(gè)氨基酸、3對(duì)二硫鍵的新芋螺毒素，該毒素具有強(qiáng)力鎮(zhèn)痛作用和較高的用藥平安性。48整理ppt第一個(gè)抗病毒海洋藥物—阿糖孢苷〔海綿〕，于1955年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療人眼單純皰疹病毒感染。海參皂苷抗真菌有效率達(dá)88.5%，是從動(dòng)物中找到的第一個(gè)抗真菌皂苷。海綿是目前海洋生物抗病毒活性物質(zhì)研究最多、收獲最大的研究對(duì)象。一些抗腫瘤活性物質(zhì)如海鞘素系列，蛤提取物等同時(shí)具有抗病毒、抗菌活性?！踩晨共《净钚晕镔|(zhì)49整理ppt

海洋無(wú)脊椎動(dòng)物的主要抗病毒活性物質(zhì)

活性作用結(jié)構(gòu)類型名稱來(lái)源發(fā)現(xiàn)年份備注抗HSV碘脫氧尿苷

碘苷

1960用于臨床抗HSV核苷類阿糖腺苷柳珊瑚、海蟄

用于臨床抑制病毒RNA、DNA合成含氮化合物（肽類）DideminA，B，C海鞘Trididemnunsp

1981

抗SARS-CoV大環(huán)內(nèi)酯總合草苔蟲(chóng)內(nèi)酯總合草苔蟲(chóng)抗HIV萜類Avarol\Avarone貪婪倔海綿Dysideaavara

前景較好抗HIV

Hexaprenylhydroquinone海綿Ircinia

抗HIV

Prenylhydroquinoesulfates海綿Irciniasp.

抗病毒

Toximsol海綿Toxiclonatoxius

抗病毒

KelletininABuccinumcorneum

抗病毒

蕈狀海鞘素(eudistomin)L和脫溴-L海鞘Eudistoma

50整理ppt美國(guó)NCI的科學(xué)家從一種海洋藍(lán)細(xì)菌〔Nostocellipsosporum〕別離到一個(gè)由101個(gè)氨基酸組成的抗HIV蛋白-cyanovirin-N〔CV-N〕，它能與HIV外表的gp120結(jié)合，從而阻斷病毒對(duì)宿主細(xì)胞的粘附和入侵；CV-N對(duì)不同株HIV均有顯著的抑制活性。CV-N亦已進(jìn)入臨床研究。

51整理ppt〔四〕抗菌抗炎活性物質(zhì)50年前第一個(gè)海洋生物抗生素—頭孢菌素，開(kāi)創(chuàng)了開(kāi)發(fā)海洋新抗生素的先河；廣譜低毒抗生素—伊他霉素；52整理ppt抗藥性是開(kāi)發(fā)抗菌藥物所面臨的最大挑戰(zhàn)，一些研究已經(jīng)說(shuō)明從海洋中尋找新型抗菌素是克服該問(wèn)題的有效途徑。例：抗甲氧苯青霉素葡萄球菌(Methicillin2resistant，MRSA)海洋生物肽毒素具有毒性強(qiáng)、藥效高等特點(diǎn)；海洋抗菌肽是近10年來(lái)開(kāi)展起來(lái)的一個(gè)研究熱點(diǎn)。53整理ppt國(guó)內(nèi)外應(yīng)用于臨床的局部抗菌、抗炎藥物來(lái)源化合物作用海綿Luffariellavariabilismanolide抗炎海綿HalichondriaokadaiOkadaicacid抗炎加勒比海鞘PseudopterogorgiaelisabethaePsudopterosins抗炎，用于治療皮膚過(guò)敏刺參皂苷毒素holotoxinA,B治療腳癬和白癬菌毛乳蟄蟲(chóng)含溴化合物商品名為乳頭平甲殼質(zhì)氨基葡萄糖硫酸酯鹽治療骨關(guān)節(jié)炎多棘海盤車海星皂苷胃可安、海洋胃藥54整理ppt〔五〕抗心血管病活性物質(zhì)保健品：高度不飽和脂肪酸〔如多烯康〕、螺旋藻等海洋生物毒素：巖沙海葵毒素多糖類：海參多糖、海星體壁黏多糖、殼聚糖等其他：甾醇〔如柳珊瑚〕、喹啉酮〔如：軟珊瑚〕、萜類、生物堿類等55整理ppt預(yù)防、治療心腦血管疾病的藥用海洋生物海洋生物毒素藥理作用崗比毒甲藻西加毒素強(qiáng)心麝香蛸麝香蛸毒素降壓藍(lán)斑環(huán)蛸藍(lán)斑環(huán)蛸毒素降壓鏈藤溝藻石房哈毒素降壓長(zhǎng)尾青肛海兔海兔毒素強(qiáng)心、降壓河豚河豚毒素抗心率失常槽溝?？鸄TX-Ⅱ毒素抗房顫麝香蛸毒素是迄今活性最強(qiáng)的降壓藥物，其效應(yīng)比硝酸甘油強(qiáng)數(shù)千倍。56整理ppt免疫調(diào)節(jié)活性物質(zhì)以多糖為主：如：蛤素、殼聚糖、烏賊墨蛋白多糖、鮑魚(yú)多糖、刺參酸性黏多糖、海星酸性黏多糖等。保健品：金牡蠣；海生素〔泥蚶〕、刺參膠囊、蟳之寶〔殼聚糖〕、胃好〔殼聚糖〕、金藍(lán)寶〔扇貝〕、珠貝提取物等等。甲殼質(zhì)

〔六〕免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)

57整理ppt二、別離實(shí)例

紅樹(shù)海鞘(Ecteinascidiaturbinata)抗腫瘤活性成分的研究。美國(guó)UniversityofIllinois.1972-1996(fromcrudeextractstototalsynthesis).〔一)Et-743的別離58整理ppt紅樹(shù)海鞘〔30.5kg〕解凍，粗濾固體物