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HepatolenticularDegeneration,HLD1.

1.概述2.病因&發(fā)病機(jī)制3.病理4.臨床表現(xiàn)和疾病分類5.輔助檢查6.診斷和治療7.預(yù)后8.病例討論2.肝豆?fàn)詈俗冃?，是由Wilson〔1912〕首先報(bào)道和描述，故亦稱Wilson病(WD).是一種遺傳性銅代謝異常的疾病。發(fā)病率約為1:50000，其特點(diǎn)是銅沉積在肝、腦、腎、角膜等組織，引起一系列臨床病癥。WD是常染色體隱性遺傳病，也是至今少數(shù)幾種可治的神經(jīng)遺傳病之一，關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。概述3.正常銅代謝：在血液中銅與白蛋白疏松地結(jié)合并運(yùn)送至肝臟。在肝臟內(nèi)大局部銅與α-2球蛋白結(jié)合成具有氧化酶活性的牢固的銅藍(lán)蛋白后再釋入血液中。體內(nèi)銅主要通過(guò)膽汁經(jīng)膽管排泄至腸道由糞便排出。再有微量銅從尿及汗液中排出體外。遺傳:常染色體隱性人群雜合子頻率1/100~1/200,家族史達(dá)25%~50%病因&發(fā)病機(jī)制4.Cu＋＋白蛋白銅藍(lán)蛋白,結(jié)合緊密氧化酶活性,呈藍(lán)色Cu＋＋α-2球蛋白肝細(xì)胞中P型銅,結(jié)合疏松容易沉積在組織中銅作為輔基參與多種生物酶合成WD蛋白缺陷Cu＋＋肝臟腎臟角膜腦WD基因13q14.3突變臨床病癥

P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶病因&發(fā)病機(jī)制5.肝豆?fàn)詈俗冃詴r(shí)，銅代謝異常主要表現(xiàn)為：〔1〕膽汁排銅明顯減少膽汁排銅量?jī)H為常人的20%-40%〔2〕銅與銅藍(lán)蛋白的結(jié)合率下降既往認(rèn)為銅藍(lán)蛋白的合成障礙是根本生化缺陷，研究證明，HLD病人血清中銅藍(lán)蛋白前體-脫輔基銅藍(lán)蛋白〔未結(jié)合銅〕不低，減少的是全銅藍(lán)蛋白。因而，銅與銅藍(lán)蛋白的結(jié)合力下降是本病的根本缺陷之一。病因&發(fā)病機(jī)制6.第一階段：無(wú)病癥期生后開(kāi)始銅在肝臟蓄積直至到達(dá)中毒的水平。第二階段：肝損害期銅在肝臟蓄積超過(guò)中毒水平。第三階段：肝外癥外期銅在肝外組織器官的蓄積到達(dá)或超過(guò)中毒水平。病因&發(fā)病機(jī)制7.神經(jīng)元變性\脫失,星形膠質(zhì)細(xì)胞增生基底神經(jīng)節(jié)的豆?fàn)詈撕臀矤詈耍瑲ず瞬∽兠黠@,蒼白球&尾狀核次之,皮質(zhì)亦可受侵脂肪變性\線粒體破壞\肝細(xì)胞灶性壞死匯管區(qū)炎癥\纖維增生→結(jié)節(jié)性肝硬變緣后彈力層、內(nèi)皮細(xì)胞漿內(nèi)銅顆粒沉積肝腦角膜腎腎小管上皮細(xì)胞變性，胞漿內(nèi)銅沉積病理8.緣后彈力層角膜K-F環(huán)小葉性肝硬化肝功能異常、肝硬化基底節(jié)、皮質(zhì)和齒狀核精神神經(jīng)系統(tǒng)病癥損害近端腎小管氨基酸、蛋白以及鈣和磷酸鹽的流失9.臨床表現(xiàn)

發(fā)病年齡3-60歲，以7-12歲最多見(jiàn)。男女發(fā)病相等。早起的臨床病癥不一。首發(fā)病癥約50%為肝病表現(xiàn)，20%為神經(jīng)系統(tǒng)，其余約30%以肝病和神經(jīng)系統(tǒng)的混合表現(xiàn)開(kāi)始。少數(shù)病例以溶血性貧血、骨關(guān)節(jié)病癥、血尿或精神障礙等起病。起病年齡小，多以肝病為主訴，病程較急。起病年齡大者，常以肝病或神經(jīng)系統(tǒng)病癥開(kāi)始，病程開(kāi)展可能較緩。10.臨床表現(xiàn)

1.肝臟病癥：可表現(xiàn)為急性或慢性肝炎的病程。常見(jiàn)食欲不振、疲乏、嗜睡、黃疸、腹痛等。體格檢查可見(jiàn)肝脾腫大、肝區(qū)壓痛、浮腫等體征。輕者可只見(jiàn)肝脾腫大而無(wú)臨床病癥。肝臟損害逐漸加重可出現(xiàn)肝硬化病癥，脾臟腫大，脾功亢進(jìn)，腹水，食道靜脈張、出血傾向及肝昏迷等。

11.臨床表現(xiàn)

2.神經(jīng)系統(tǒng)病癥：基底神經(jīng)節(jié)〔尾狀核\殼核〕受損征:常以細(xì)微的震顫、輕微的言語(yǔ)不清或動(dòng)作緩慢為其首發(fā)病癥。典型者以錐體外系病癥為主，表現(xiàn)為四肢肌張力強(qiáng)直性增高，運(yùn)動(dòng)緩慢，面具樣臉，語(yǔ)言消沉模糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困難。不自主動(dòng)作以震顫最多見(jiàn)，常在活動(dòng)時(shí)明顯，嚴(yán)重者也可有扭轉(zhuǎn)痙攣、舞蹈樣動(dòng)作和手足徐動(dòng)癥等。12.臨床表現(xiàn)

大腦皮層受損征:精神病癥以情感不穩(wěn)和智能障礙較多見(jiàn)，易沖動(dòng)，注意力不集中和思維緩慢。嚴(yán)重者抑郁、人格改變、智力衰退。少數(shù)可有腱反射亢進(jìn)和錐體束征，有的可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。小腦受損征：共濟(jì)失調(diào)&語(yǔ)言障礙13.臨床表現(xiàn)⒊角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischerring，K-F環(huán))：角膜內(nèi)彈力層銅沉積，故角膜邊緣形成色素環(huán)，呈棕黃或棕綠、棕灰色，寬約1~3mm，可達(dá)4~5mm，為本病特有體征，初期需用裂隙燈檢查，以后肉眼亦可見(jiàn)到。

14.K-F環(huán)凡以神經(jīng)精神病癥起病者，幾乎均可見(jiàn)K-F環(huán)；以肝病病癥或以溶血性貧血為主要臨床表現(xiàn)者，約75%可見(jiàn)此環(huán)。15.臨床表現(xiàn)

⒋腎臟損害：因腎小管尤其是近端腎小管上皮細(xì)胞受損，臨床表現(xiàn)為重吸收功能障礙，可出現(xiàn)蛋白尿、氨基酸尿、糖尿、磷酸尿等。當(dāng)腎小管重吸收障礙、腎小管性酸中毒以及佝僂病同時(shí)存在時(shí)，即為范可尼綜合征〔Fanconisyndrome〕的表現(xiàn)。

16.臨床表現(xiàn)

⒌血液系統(tǒng):

溶血性貧血多發(fā)生在早期或與肝病同時(shí)出現(xiàn)，一般溶血為一過(guò)性，但可反復(fù)發(fā)作。貧血多為輕中度，血膽紅素較高，Coombs’試驗(yàn)陰性。導(dǎo)致溶血的原因不明，有人認(rèn)為是由于肝臟在短期內(nèi)大量釋放銅入血，紅細(xì)胞大量攝取銅，導(dǎo)致對(duì)細(xì)胞膜和血紅蛋白的氧化損傷，也有人認(rèn)為銅的毒性作用是對(duì)細(xì)胞膜磷脂的氧化作用。17.臨床表現(xiàn)

⒍骨骼改變:可有骨骼畸形或關(guān)節(jié)疼痛。最易受累的關(guān)節(jié)是膝、踝關(guān)節(jié)，雙下肢彎曲變形，也可有自發(fā)性骨折或疼痛。肝、腎功能損害影響維生素D代謝活性物質(zhì)的生成，使25-α羥孕酮減少，從而引起維生素D缺乏性佝僂病。7.其他病癥：心律失常，心電圖異常，皮膚色素沉著，指甲弧呈藍(lán)色，胰腺受損有胰功能不全和糖尿病等。18.疾病分類1.肝型a.持續(xù)性血清轉(zhuǎn)氨酶升高；b.急性或慢性肝炎；c.肝硬化；d.爆發(fā)性肝功能衰竭〔伴或不伴溶血性貧血〕2.腦型a.帕金森綜合征；b.運(yùn)動(dòng)障礙：扭轉(zhuǎn)痙攣、手足徐動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)；c.口-下頜肌張力障礙：流涎、講話困難、吞咽障礙；d.精神病癥3.其他類型以腎損害、骨關(guān)節(jié)肌肉損害或溶血性貧血為主；4.混合型以上各型的組合19.實(shí)驗(yàn)室檢

查1.血清銅藍(lán)蛋白2.非銅藍(lán)蛋白血清銅3.尿銅4.肝銅5.放射性核素銅滲入試驗(yàn)輔助檢查20.輔助檢查⒈血清銅藍(lán)蛋白:血清銅藍(lán)蛋白降低是診斷本病的重要依據(jù)之一。正常小兒血清銅藍(lán)蛋白值為200~400mg/L。本病時(shí)血清銅藍(lán)蛋白低于200mg/L，甚至在50mg/L。5%的病人銅藍(lán)蛋白不減低或在正常低限。2.非銅藍(lán)蛋白血清銅：正常小兒血銅11.3~29.2umol/L。本病非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅相對(duì)有所增加，但血銅總量減低，因?yàn)殂~藍(lán)蛋白結(jié)合銅減低。血清銅測(cè)定對(duì)本病診斷價(jià)值不大。21.輔助檢查3.尿銅:正常小兒尿銅低于0.6umol/24小時(shí)。本病時(shí)尿銅增加，可達(dá)每24小時(shí)1.57~15.7umol以上。4.肝銅:肝穿刺做肝銅檢測(cè)。在尚未出現(xiàn)病癥前肝銅已有明顯增加，超過(guò)100ug/g，多數(shù)超過(guò)250ug/d。5.放射性核素銅滲入試驗(yàn)：靜脈注射同位素64Cu后，正常人血中64Cu活性先升高，然后逐漸下降，4-48小時(shí)內(nèi)肝內(nèi)合成的銅藍(lán)蛋白釋放至血中，血64Cu又上升。本病時(shí)血64Cu下降緩慢，無(wú)第二次上升。

22.輔助檢查影像學(xué)顱腦CT檢查：雙側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)可見(jiàn)異常低密度影，尾狀核頭部、小腦齒狀核部位及腦干內(nèi)也可有密度減低區(qū)，大腦皮層和小腦可示萎縮性改變。頭顱MRI檢查：異常信號(hào)常見(jiàn)于基底節(jié)，其次在丘腦、腦干和齒狀核，T1加權(quán)像為低信號(hào)和稍低信號(hào)，T2加權(quán)像為高信號(hào)。病灶雙側(cè)對(duì)稱為其特點(diǎn)。23.輔助檢查24.輔助檢查肝腎損害相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查基因檢測(cè)病癥前診斷可檢出雜合子25.診斷診斷根據(jù)四條標(biāo)準(zhǔn)①肝病史/肝病征＋錐體外系體征②血清銅藍(lán)蛋白顯著降低和/或肝銅增高③角膜K-F環(huán)④陽(yáng)性家族史確診WD--符合①②③或①②④很可能的典型WD--符合①③④很可能的病癥前WD--符合②③④可能的WD--符合4條中的2條26.治療治療的根本原那么是低銅飲食、用藥物減少銅的吸收和增加銅的排出.1、低銅高蛋白飲食：應(yīng)盡量防止食用含銅多的食物，如堅(jiān)果類、巧克力、豆類、菌類、貝殼類、各種動(dòng)物肝和血等。此外，高氨基酸、高蛋白質(zhì)飲食能促進(jìn)尿銅的排泄。每日銅攝入低于1.5毫克，飲用水應(yīng)軟化。27.青霉胺三乙撐四胺雙鹽酸鹽〔曲恩汀〕鋅劑其它2.藥物治療治療28.〔1〕D-青霉胺：能結(jié)合血漿及組織中的過(guò)量游離銅，并從尿中排出，而且能與銅在肝中形成無(wú)毒的復(fù)合物，從而消除銅在游離狀態(tài)下的毒性。劑量為每日0.02g/kg，分2~3次于餐前口服。年長(zhǎng)兒0.8~1.0g/d,兒童0.5~0.75g/d。因?yàn)榍嗝拱酚锌咕S生素B6的作用，建議服用青霉胺的同時(shí)應(yīng)用維生素B6〔25mg/D〕。副作用：患者首次使用本藥時(shí)，應(yīng)作青霉素皮試。開(kāi)始服用可有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)腫大等病癥，可與激素合用。極少數(shù)可發(fā)生骨髓抑制、狼瘡樣綜合征、腎病綜合征等嚴(yán)重副作用，可停藥更改治療方法。治療29.治療〔2〕鋅劑：通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制抑制銅在腸道吸收，致使糞銅排泄增多。口服鋅劑后，血漿鋅濃度增高，那么銅含量可相應(yīng)減少，尿銅排泄也有一定增加。常用為硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅等。劑量為年長(zhǎng)兒〔體重45kg以上〕或成人元素鋅每次50mg，兒童每次25mg，每日3~4次餐前口服。副作用輕，偶有惡心、嘔吐等消化道病癥。30.治療〔3〕曲恩汀療效與青霉胺相似，已廣泛用于歐洲，可能是不能耐受青霉胺患者的首選的螯合治療?！?〕其他銅螯合劑:四環(huán)硫代鉬(Tetrathiomolybdate)二巰基丙醇(BAL)二巰基丙磺酸(DMPS)依地酸鈣鈉(EDTA-Na-Ca)31.治療3.對(duì)癥治療肌強(qiáng)直:可服用抗膽堿能藥物如安坦；震顫或強(qiáng)直明顯者可用左旋多巴或復(fù)方多巴興奮沖動(dòng):安定類或鎮(zhèn)靜藥物；精神病癥明顯可用抗精神病藥物白細(xì)胞減少:可用利血生、鯊肝醇、維生素B4；如有溶血發(fā)作時(shí)，可用腎上腺皮激素或血漿替換療法。保肝治療：可服用美能、優(yōu)思弗等，對(duì)有明顯肝硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移植可延長(zhǎng)存活期。32.4.手術(shù)治療脾切除術(shù)嚴(yán)重脾功能亢進(jìn)→白細(xì)胞&血小板顯著↓者肝移植治療無(wú)效的嚴(yán)重肝衰竭病例治療33.本病應(yīng)堅(jiān)持終身治療，如早期確診，予以驅(qū)銅治療，可防止肝臟和神經(jīng)病癥的發(fā)生，如已發(fā)生也可得到改善。未經(jīng)治療的病人多在病癥發(fā)生后數(shù)年內(nèi)死亡。急性肝衰竭、門脈高壓伴食道靜脈曲張破裂出血和進(jìn)行性腦功能障礙者，預(yù)后不良。預(yù)后34.病歷討論患兒，男，11歲；以“發(fā)現(xiàn)皮膚黃染10余天，鞏膜黃染1周〞入院。查體：神清，精神反響可，全身皮膚粘膜中重度黃染，鞏膜中度黃染，無(wú)皮疹、出血點(diǎn)，雙手可見(jiàn)肝掌，無(wú)蜘蛛痣。雙眼瞼稍水腫，瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，口唇稍蒼白，雙側(cè)扁桃體無(wú)腫大，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心音有力，98次/分，律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，腹部靜脈無(wú)顯露，全腹無(wú)壓痛、反跳痛，肝臟肋下2cm，質(zhì)韌，劍突下未及，脾肋下未及，肝區(qū)有叩擊痛，振水音陽(yáng)性，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性。雙下肢凹陷性水腫，肌力和肌張力正常，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常。35.病歷討論肝功能：轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高，白蛋白降低10.3111.811.1011.1311.17谷丙（U/L）7810202724谷草（U/L）16764526264直膽（umol/L）35.2151.955.026.226.2總膽（umol/L）50.7237.189.337.438.6白蛋白（g/L）34.827.927.932.428.736.病歷討論凝血功能：凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，凝血酶原活度降低11.811.1011.1311.17APTT（S）35.140.342.045.1PT（S）18.418.516.317.6TT（S）1818.320.122.2PTA（%）53.053.065.057.0INR1.561.581.341.4837.病歷討論血常規(guī)：血紅蛋白下降11.8患兒輸注1單位紅細(xì)胞懸液。11.8coombs'試驗(yàn)陰性；11.10血涂片：紅細(xì)胞大小不均，中央淡染區(qū)增大，可見(jiàn)棘形紅細(xì)胞。11.711.811.911.1011.1311.17WBC（*10^9/L）30.317.122.614.810.54.9HB（g/L）73.261.080.27287114PLT（*10^9/L）26423130324821513538.病歷討論10.3111.811.10銅藍(lán)蛋白（g/L）0.080.0850.092

0.194（母親）

0.148（父親）血清銅藍(lán)蛋白低于200mg/L〔0.2g/L〕為異常。11.13微量元素：24小時(shí)尿量1.011；尿銅1.592mg；銅24.8umol/L;11.18微量元素：24小時(shí)尿量0.931;尿銅1.000mg；銅17.0umol/L；本病時(shí)尿銅增加，可達(dá)