心境障礙與抗抑郁藥

心境障礙與抗抑郁藥

2002年8月24日至29日，第12屆世界精神病理協(xié)會(huì)（wpa）在日本橫濱召開。這是WPA首次在亞洲召開其三年一度的學(xué)術(shù)盛會(huì),會(huì)議吸引了近萬多名來自世界各地的精神衛(wèi)生工作者及相關(guān)人員。研究報(bào)告也代表了目前精神醫(yī)學(xué)發(fā)展的前緣。由于大會(huì)研究報(bào)道內(nèi)容較多,本文僅對(duì)有關(guān)心境障礙的研究報(bào)告綜述。一、抑郁癥pahs流行30年之久的抑郁癥的單胺假說正受到質(zhì)疑。研究顯示,治療過程中體液中單胺水平的增加與療效并不相關(guān),而單胺受體變化及非單胺物質(zhì)(如毒蕈堿、糖皮質(zhì)激素、γ-氨基丁酸、NMDA-谷氨酸、σ受體及細(xì)胞因子等)的改變與療效有關(guān)?？挂钟羲幠芡ㄟ^降低異常升高的皮質(zhì)激素水平,提高中樞皮質(zhì)激素受體的敏感性,促使神經(jīng)傳遞功能正?；?并能促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的合成,改善突觸功能,從而改善遞質(zhì)傳遞;還能降低已升高的促炎性細(xì)胞因子、一氧化氮、前列腺素等,發(fā)揮其作為免疫調(diào)質(zhì)(immunomodulator)的作用(Leonard,愛爾蘭)。重性抑郁癥患者伴有免疫系統(tǒng)(IRS)活化,促炎性細(xì)胞因子水平升高。用促炎性細(xì)胞因子及誘導(dǎo)免疫反應(yīng)系統(tǒng)活化可使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)以下癥狀群:如疾病行為、焦慮、精神及軀體癥狀。高促炎性細(xì)胞因子可能導(dǎo)致抑郁(Maes,荷蘭)。因此,Leonard提出,對(duì)傳統(tǒng)的抑郁癥理論應(yīng)予以修改,認(rèn)為抑郁癥是一種免疫內(nèi)分泌障礙。抑郁癥、與應(yīng)激相關(guān)的障礙(如PTSD)患者的HPA軸異常仍是人們研究的熱點(diǎn)。雖然DST在診斷抑郁癥上特異性差,但是可以預(yù)測(cè)結(jié)局及復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性。還有證據(jù)顯示,抑郁癥可能與皮質(zhì)激素受體功能變化有關(guān)。皮質(zhì)激素受體阻滯劑可以治療抑郁癥患者(Abou-Saleh,英國(guó);Isogawa等,日本)。促皮質(zhì)激素釋放激素受體拮抗劑已作為抗抑郁藥目前正在進(jìn)行臨床前期的研究。還有學(xué)者研究藥物治療過程中患者HPA軸的變化。米氮平有α2、5-HT2、5-HT3拮抗效應(yīng)。在健康人群,米氮平能抑制促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)對(duì)糖皮質(zhì)激素及ACTH的釋放效應(yīng)。20例重性抑郁癥患者在服藥之前、1周、5周分別測(cè)試。治療1周時(shí)CRH的促放效應(yīng)明顯受到了抑制;治療5周后CRH的促釋放效應(yīng)恢復(fù),可能與CRH受體上調(diào)有關(guān)。上述作用可能通過5-HT2拮抗效應(yīng)(Schule等,法國(guó))。目前許多學(xué)者對(duì)一種與心境障礙密切相關(guān)的、名為胍丁胺(agmatine)的神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)產(chǎn)生了極大興趣。胍丁胺在星形膠質(zhì)細(xì)胞中由精氨酸脫羥酶合成,通過選擇性攝入神經(jīng)元,儲(chǔ)存于囊泡,去極化后釋放,由胍丁胺酶失活。許多受體與它有親合力,包括α2受體;胍丁胺能阻滯NMDA受體、不可逆抑制神經(jīng)元的NO合成酶。在新生神經(jīng)元缺血缺氧模型研究中發(fā)現(xiàn),胍丁胺對(duì)神經(jīng)元具有保護(hù)作用。新生神經(jīng)元的缺血、缺氧模型中胍丁胺水平迅速上升,注射胍丁胺對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用。重性抑郁癥患者海馬體積縮小而胍丁胺水平上升,抗抑郁治療能逆轉(zhuǎn)這些改變,推測(cè)抑郁癥患者胍丁胺水平的增高是一種由精氨酸脫羥作用引起的、由膠質(zhì)細(xì)胞所發(fā)動(dòng)的、針對(duì)長(zhǎng)期高皮質(zhì)激素血癥所導(dǎo)致的神經(jīng)毒性而出現(xiàn)的保護(hù)性反應(yīng)。外源性胍丁胺對(duì)治療抑郁癥患者的認(rèn)知功能下降有好處(Regunathan,國(guó)籍不詳;Riletz,國(guó)籍不詳;Garcia-sevilla等,西班牙)。胍丁胺能抑制阿片耐受和物質(zhì)依賴。可能是通過抑制阿片受體信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)。通過抑制胍丁胺的降解可以抑制阿片耐受及依賴(Jin,中國(guó))。二、性別影響之比較遺傳流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),按照DSM診斷的抑郁癥可能有不同病因。遺傳對(duì)重性精神病性抑郁的影響比心境惡劣大得多、對(duì)30歲以前發(fā)病者的影響比之后發(fā)病者大得多;同樣,遺傳因素對(duì)不同的性別影響也不一樣(Tsuang,美國(guó))。心境障礙患者療效不一可能與基因多態(tài)性有關(guān)(Lerer,以色列)。Lerer集中研究了染色體21q的某位點(diǎn)及5-HT2C受體Cys23Ser多態(tài)性與心境障礙之間的關(guān)系,并且研究雙相障礙患者大腦中異常表達(dá)的基因和蛋白。對(duì)情感障礙家族研究發(fā)現(xiàn)情感障礙與13q32連鎖,可能的還有1q32、18p11.2、22q11-13;研究結(jié)果與分裂癥有重疊(Detera-Wadleigh等,美國(guó))。5q31-q35可能與心境障礙也有關(guān)(Arinami等,日本)。三、抗抑郁藥治療海馬慢性應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致海馬等部位的結(jié)構(gòu)改變。長(zhǎng)期應(yīng)激可以使應(yīng)激—反應(yīng)系統(tǒng)長(zhǎng)期失調(diào)控,包括HPA軸、去甲腎上腺素(NE)等,并且大腦結(jié)構(gòu)及功能改變。糖皮質(zhì)激素水平長(zhǎng)期升高導(dǎo)致海馬萎縮(Bremner,美國(guó))。用MRI發(fā)現(xiàn)被虐待的兒童及與戰(zhàn)爭(zhēng)相關(guān)的PTSD患者海馬小。PET還發(fā)現(xiàn)上述患者海馬及額葉功能紊亂。而抗抑郁藥治療能修復(fù)和逆轉(zhuǎn)這些變化,并促進(jìn)新聯(lián)系的建立(Reid等,英國(guó))。抑郁癥患者前額葉、紋狀體等與情感活動(dòng)有關(guān)的腦區(qū)結(jié)構(gòu)明顯異常,有效的藥物及心理治療能消除這些異常(Abou-Saleh,英國(guó))。帕羅西汀治療PTSD患者9個(gè)月,不但癥狀明顯改善,而且海馬體積增加4.6%,陳述性回憶功能改善(Vermetten,荷蘭)。四、抑郁癥狀的治療關(guān)于心境障礙的診斷與分型問題,獲本屆世界精神醫(yī)學(xué)會(huì)Deley獎(jiǎng)的美國(guó)學(xué)者Akiskal認(rèn)為,目前診斷的抑郁癥中可能至少有50%甚至70%的患者屬于雙相Ⅱ型。他認(rèn)為易于誤診的原因包括:許多輕躁狂發(fā)作短于4天或者呈混合狀態(tài)抑郁被醫(yī)生忽略,合并有酒精等物質(zhì)濫用、厭食癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫障礙等共病掩蓋了雙相障礙的本質(zhì)。另有學(xué)者認(rèn)為混合狀態(tài)在過去重視不夠,DSM-Ⅳ及ICD-10的診斷標(biāo)準(zhǔn)也過于嚴(yán)格。臨床上最常見的混合狀態(tài)是混合性或心境惡劣性躁狂(dysphoricmania),因而要特別注意躁狂狀態(tài)患者伴隨的抑郁癥狀。因?yàn)榧词怪话橛?個(gè)抑郁癥狀也預(yù)示著應(yīng)優(yōu)先使用丙戊酸鈉而不是鋰鹽;此外,還要注意從重性抑郁癥中區(qū)分出躁狂性抑郁,因?yàn)榭挂钟羲幙赡芗又夭∏槎汞d攣藥及ECT則很有效(Perugi,意大利)。歐洲的男性抑郁癥是女性的一半,但自殺卻比女性多。男性患病率低于女性,但死亡率卻比女性高,尤其在一些轉(zhuǎn)型國(guó)家。這與男性不善于表達(dá)感情、依從性差、及在無助困境下求助行為模式與女性不同有關(guān)。人們并沒有充分認(rèn)識(shí)到男性的無助、抑郁、抑郁性自殺,因此許多人沒有得到治療(Rutz,丹麥)。一般認(rèn)為單/雙相障礙的自殺率在春天達(dá)高峰,兩半球一樣。對(duì)智利人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)僅僅在較高緯度的地區(qū)有該現(xiàn)象。而暴力、ECT治療、躁狂復(fù)發(fā)也在春天高峰。并且自殺季節(jié)性與雙相更相關(guān)(Heerlein等,智利)。軀體癥狀與心理因素的研究也引起了重視。在身體健康的工人中33.4%至少有一項(xiàng)無法解釋的軀體癥狀,10.8%的工人有3項(xiàng)以上。這些癥狀與抑郁心境顯著相關(guān)(Ono等,澳大利亞)。WHO已經(jīng)設(shè)計(jì)出的一套標(biāo)準(zhǔn)化工具,用以評(píng)價(jià)無法解釋的軀體癥狀。該工具已證明適合不同文化,正準(zhǔn)備進(jìn)行國(guó)際流行病學(xué)研究(Janca,澳大利亞)。神經(jīng)質(zhì)、敵意、社會(huì)功能障礙僅僅對(duì)非內(nèi)源抑郁和雙相障礙的結(jié)局有影響;該結(jié)論支持雙相障礙、內(nèi)源性、非內(nèi)源性抑郁這種診斷分類(Heerlein等,智利)。對(duì)73例抑郁癥患者(21例伴人格障礙,52例無人格障礙)進(jìn)行研究,伴人格障礙組出現(xiàn)抑郁的年齡較輕,常伴有更多精神病性癥狀,抑郁癥狀改善后殘余癥狀也較多;抑郁改善后隨訪研究3個(gè)月,伴人格障礙組患者緩解率較低(Yamada等,日本)。判斷抑郁障礙患者的預(yù)后要充分考慮到患者的人格特點(diǎn)。五、認(rèn)識(shí)抑郁癥的識(shí)別能力及治療前后的管理狀況心境障礙治療方面首先要提到的是抑郁癥治療。雖然新型抗抑郁藥大量涌現(xiàn),但是抑郁癥治療并不理想。預(yù)計(jì)到2002年抑郁癥將居全球疾病負(fù)擔(dān)的第二位(Ustun,瑞士)。澳大利亞、巴西、以色列、俄羅斯、西班牙和美國(guó)等六國(guó)以18489名抑郁癥患者為對(duì)象,進(jìn)行了在普通醫(yī)療環(huán)境下抑郁癥遠(yuǎn)期結(jié)局調(diào)查(LongitudinalInvestigationofDepressionOutcomes,LIDO),調(diào)查的內(nèi)容包括患者接受治療的情況、生存質(zhì)量及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等。結(jié)果發(fā)現(xiàn),37%的患者仍有輕中度抑郁癥狀,癥狀較嚴(yán)重者達(dá)28%,但僅僅13%的患者正接受抗抑郁治療;生活質(zhì)量、社會(huì)功能評(píng)分與抑郁癥狀評(píng)分顯著相關(guān),抑郁癥狀越重,患者一般健康狀況越差,社會(huì)功能和生活質(zhì)量越低,而需要利用更多的醫(yī)療資源;若存在共病,則費(fèi)用增加17%~46%;氟西汀、帕羅西丁、舍曲林治療抑郁癥有效,且療效相似,但約47%的患者病情改善不能令人滿意。在美國(guó),每年有440億元用在抑郁癥上(直接及間接)。雖然,抑郁可以治療,但是在一般醫(yī)療中有60%的抑郁癥患者沒有被發(fā)現(xiàn)而得到治療。在日本,159例抑郁癥患者中,有97例首次求醫(yī)于精神科醫(yī)生,62例首次求醫(yī)于內(nèi)科醫(yī)生(Hikichi,日本)。另外,老年、軀體疾病患者伴有抑郁癥狀,甚至是抑郁發(fā)作也很常見。一般醫(yī)院的住院老年病人中,大約有30%有抑郁癥,大多嚴(yán)重且難治。軀體疾病及藥物相互作用常使治療復(fù)雜化(Chiu,澳大利亞;Don,美國(guó))。對(duì)普通綜合門診的5366例病人調(diào)查,51.2%顯示有焦慮及抑郁癥狀,而且大部分都有二者重疊。30.1%的患者的抑郁可以由標(biāo)準(zhǔn)化臨床工具測(cè)出。24.8%患者Hamilton抑郁量表分值大于15。僅4.9%患者焦慮占主要臨床相,而且這些人中大多數(shù)有亞臨床抑郁(Krasonov,俄國(guó))。對(duì)34例糖尿病合并抑郁的患者研究,男性患者抑郁與糖尿病同時(shí)發(fā)生更加明顯。使用胰島素者抑郁較不使用者顯著高。抑郁與糖尿病的發(fā)生有顯著相關(guān)(Yamaga,日本)。因此,應(yīng)加強(qiáng)綜合醫(yī)院中的醫(yī)生對(duì)抑郁癥的識(shí)別能力,使患者能盡早得到系統(tǒng)治療。精神科醫(yī)生也應(yīng)加強(qiáng)對(duì)抑郁癥的識(shí)別。如Akiskal就認(rèn)為由于共病等原因可能會(huì)掩蓋疾病本質(zhì)。部分學(xué)者報(bào)道了一些抗抑郁藥的臨床研究結(jié)果。對(duì)50例有心肌缺血史(IHD)的抑郁癥患者的研究,發(fā)現(xiàn)抑郁與心臟病預(yù)后相關(guān)。隨機(jī)用西酞普蘭、萬拉法新、奈法唑酮治療4周后有70%患者有顯著療效。西酞普蘭組的體重增加顯著,男性患者性功能障礙亦顯著。奈法唑酮組性方面副作用較萬拉法新組顯著。在治療伴IHD的抑郁癥患者,萬拉法新及奈法唑酮療效優(yōu)于西酞普蘭(Malik,加拿大)。氟伏草胺高劑量(100~150mg/d)的抗抑郁療效顯著優(yōu)于低劑量(50~75mg/d)。6周內(nèi)病情有改善的患者達(dá)到80%。如果6周療效不佳,則應(yīng)增加氟伏草胺劑量(Morishita,日本)。milnacipran與氟伏草胺療效相似。但是milnacipran組減分率大于50%者較氟伏草胺組多。此外,milnacipran對(duì)激越及失眠治療較好。胃腸不適在氟伏草胺組多,而泌尿系不適及心悸為milnacipran組獨(dú)有。不過,2組副作用發(fā)生率均較低(Fukuchideng,日本)。舍曲林對(duì)伴或不伴精神病性癥狀的抑郁癥患者療效反應(yīng),單一治療8周,72%非精神病性抑郁癥患者有效,而且起效較早,而精神病性抑郁組僅僅為32%(Elsheshai等,埃及)。有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)SNRI(5-HT及NE再攝取抑制劑,萬拉法新)起效者其血漿中的MHPG較無效者顯著低,SNRI組中血漿中MHPG的變化與漢密爾頓抑郁量表(HDRS)分值改善成正相關(guān)。對(duì)SSRIs起效者其血漿中的MHPG較無效者顯著高,SNRI組中血漿中MHPG的變化與HDRS分值改善成負(fù)相關(guān)(Nakamura,日本)。一般的抗抑郁藥起效需要2周或更長(zhǎng)的時(shí)間,但是作用于NE及5-HT雙系統(tǒng)的抗抑郁劑(如萬拉法新)起效較快,這可能與雙系統(tǒng)作用有關(guān)。還有學(xué)者報(bào)道了用鋰與谷氨酸結(jié)合形成復(fù)合物(LHG)來治療抑郁癥的研究結(jié)果。既往有研究其療效較其它抗抑郁劑高7~8倍;LHG與羥丁酸鋰比較,有鎮(zhèn)靜及抗抑郁效應(yīng),并能與其它精神藥物合用,未見并發(fā)癥(Vlokh等,烏克蘭)。新抗抑郁劑duloxetine是一種5-HT、NE平衡再攝取抑制劑。服用60mg/dduloxetine為期9周,有44%患者有效,患者的疼痛感改善尤其明顯,并且無一例有明顯副作用(Detke,美國(guó))。會(huì)議中還得到幾種正在進(jìn)行臨床前期研究的抗抑郁藥,如neurokinin-1(NK-1)受體拮抗劑、促皮質(zhì)激素釋放激素受體拮抗劑等。部分學(xué)者報(bào)道了抑郁癥其它有關(guān)治療。多中心隨訪研究147例季節(jié)情感性障礙(SAD),其中44例光療有效,回歸分析顯示既往抑郁發(fā)作少、有不典型植物神經(jīng)癥狀、持續(xù)性冬季發(fā)病的規(guī)律、并符合DSM的SAD標(biāo)準(zhǔn)者對(duì)光療效果好(Sakamoto,日本)。拉莫三嗪(LTG)可以增加典型抗抑郁藥的療效(Normann等,德國(guó))。對(duì)接受ECT治療的重性抑郁癥患者研究發(fā)現(xiàn),12次ECT治療(3次/周)的療效與第三次ECT治療的改善成正比,與之前抗抑郁藥治療次數(shù)量成反比(Tsuchiyama等,日本)。還可用可逆性局灶組織消融術(shù)來治療嚴(yán)重的抑郁癥。主要是消融或切斷前額葉皮質(zhì)中央及腹面區(qū)。有資料表明慢性抑郁與前額葉神經(jīng)生物學(xué)改變有關(guān)(Matthews,英國(guó))。關(guān)于雙相障礙的治療