抗菌藥物的藥學特征

張慶友黃石市第四醫(yī)院黃石市第四醫(yī)院張慶友

201張慶友黃石市第四醫(yī)院抗菌藥物的藥學特征抗菌藥物的藥動學/藥效學特殊個體抗菌藥物合理應用

抗菌藥物的不良反應抗菌藥物相關概念一、抗菌藥物相關概念抗菌藥細菌人體耐藥性藥效學感染抗感染〔免疫〕不良反響體內處置抗菌藥、細菌、人體相關示意圖抗菌藥物治療時需考慮的因素臨床效果細菌去除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生藥物對細菌MIC感染部位濃度結果藥代動力學吸收、分布、代謝、排泄（給藥方案）藥效學抗菌譜根本概念1.抗菌譜2.抗菌機制3.抗菌活性(MIC/MBC)4.抗生素后效應(PAE)5.抗生素聯(lián)合抗菌藥物抗菌譜本表為概括性，由于抗菌藥物使用導致細菌耐藥發(fā)生,各國家/地區(qū)/醫(yī)院間細菌耐藥性差異巨大,本表所示抗菌譜主要指我國現(xiàn)階段抗菌藥物敏感性,并非各種抗菌藥物上市之初的情況,臨床用藥最好根據(jù)各醫(yī)療機構細菌耐藥情況選擇。此表主要依據(jù)國內近年來耐藥監(jiān)測結果(如Mohanrin),但由于監(jiān)測藥物、目標細菌所包括內容的限制，國內缺乏資料主要依據(jù)國外結果。選定大于60%〔而不是大于90%〕作為敏感菌判定閾值以反響不同地區(qū)差異敏感菌的持續(xù)變化，假設應用大于90%作為判定敏感菌的閾值將遺漏很多有效的藥物。因此本表中：+：表示敏感菌超過60%；±：表示敏感率30%-60%；0：敏感菌低于30%；空白為無資料?？咕幬镒饔脵C制選擇性毒性是抗菌藥物作用的根底抗菌活性(MIC/MBC)MIC:體外培養(yǎng)基中孵育

18-24小時后，能抑制細

菌生長的最低抗生素濃

度。MBC:體外培養(yǎng)基中孵育18-24小時后，能殺滅

99.9%細菌的最低抗生

素濃度。殺菌劑與抑菌劑存在作用程度與速度的區(qū)別殺菌和抑菌是相對的足量藥物及其組織穿透力為維持殺菌效能的關鍵?？咕钚?MIC/MBC)抗生素后效應(PAE)抗生素后效應(Postantibioticeffect,PAE)系指細菌與抗菌藥物短暫接觸，當藥物去除后，細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應，是抗菌藥物對其作用靶細菌特有的效應。聯(lián)合用藥的優(yōu)點1.取得協(xié)同抗菌作用磺胺+TMP青霉素+氨基甙類兩性霉素B+氟胞密啶2.處理混合性感染3.減少耐藥菌產(chǎn)生4.嚴重感染的經(jīng)驗治療聯(lián)合用藥的缺點1.不適當聯(lián)合，可能產(chǎn)生拮抗作用2.增加毒副反響發(fā)生的可能3.增加醫(yī)療費用4.不恰當使用可能增加耐藥菌產(chǎn)生二、抗菌藥物的藥動學/藥效學●藥物對機體的作用(Whatthedrugdoestothebody)，著重于研究劑量與藥理效應作用關系，也就是藥物的作用機制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關系?！窨咕幬锏乃幮W參數(shù)包括體內外MICs、MBCs、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC、MSW以及體內的ED50與LD50/ED50〔TI〕等。藥效學〔Pharmacodynamic,PD〕抗菌藥物給藥方案—融入PK/PD的概念研究抗菌藥物在人體內動態(tài)變化中如何發(fā)揮抗菌作用，并用PK與PD參數(shù)綜合描述藥物抗菌特征，以期優(yōu)化給藥方案，使抗菌療效極大化、不良反響最小化、并防止細菌耐藥性出現(xiàn)。抗菌藥物藥效學和藥動學的結合點MIC是體外藥效學的量化參數(shù)，是體外抗菌作用的定量指標，將MIC與藥動學參數(shù)〔體內〕Cmax結合起來，那么Cmax/MIC，進一步表達了對于濃度依賴性抗菌藥所要求的峰濃度與最小抑菌濃度的量化關系，動物模型與臨床研究都證明濃度依賴性抗菌藥其Cmax/MIC必須大于8～10倍，才能獲得更好的療效。MIC與給藥間隔τ相結合，那么T＞MIC進一步表達了對時間依賴性抗菌藥所要求的高于MIC的時間與MIC的量化關系。動物模型與臨床研究都證明，時間依賴性抗菌藥其T＞MIC必須大于40％τ〔給藥間隔〕，才能獲得更好的療效?？咕幬锼幮W和藥動學的結合點PK/PD關系曲線Sub-MIC

PAEAUC/MIC

抗菌藥物的PK/PD分類

時間依賴性與濃度依賴性藥物特點與分類PK/PD參數(shù)

代表藥物時間依賴性（無PAE或很短）T>MICβ-內酰胺類、林可酰胺類、惡唑烷酮類介于時間、濃度依賴之間（有一定PAE）AUC0-24/MIC糖肽類、大環(huán)內酯類、碳青霉烯類、唑類抗真菌藥等濃度依賴性抗菌藥（有較好的PAE，峰濃度）AUC0-24/MIC或Cmax/MIC

氨基糖苷類氟喹諾酮類硝基咪唑類兩性霉素B時間依賴性抗菌作用〔T>MIC〕T>MIC

(%

)4020100

80

600204060801000PSSPPISP-PRSPH.

influenzae

表示進入體內藥物總量既有藥物濃度的概念也有藥物持續(xù)時間概念AUC濃度依賴性抗生素:與時間關系不密切PK/PD參數(shù):Cmax/MICAUC0-24/MIC也可時間依賴性抗生素(無PAE):與濃度關系不密切PK/PD參數(shù):T>MIC

>40%τ時間依賴性抗生素(有PAE):與濃度關系不密切與進入體內藥量有關PK/PD:

AUC0-24/MIC感染治療效果與抗生素進入體內量有關，多成正比PK/PD優(yōu)化用藥方案的臨床意義優(yōu)良方案：最有效地去除細菌最大程度地減少不良反響防止細菌發(fā)生耐藥性方便用藥三、特殊人群抗菌藥物合理應用特殊人群抗菌藥物應用原那么腎功能減退患者

肝功能減退患者

老年患者

新生兒患者

小兒患者

妊娠期

哺乳期患者

透析患者參考國外文獻為主，如新生兒、小兒、妊娠期〔FDA〕腎功能減退時抗菌藥物的應用腎功能減退的感染者接受抗菌藥物治療時，主要經(jīng)腎排泄的抗菌藥物及代謝產(chǎn)物可在體內積聚，以致發(fā)生毒性反響，一些腎毒性抗菌素尤易發(fā)生此種情況；因此腎功能減退時根據(jù)患者情況調整給藥方案是使抗菌治療有效而平安的重要措施。腎功減退時抗菌藥物劑量調整的依據(jù)腎功能損害程度抗菌藥物對腎毒性的大小藥物的體內過程，即藥動學特點藥物經(jīng)血液透析或腹膜透析后可去除的程度藥物半衰期是調整用藥的重要依據(jù)因個體差異，腎功嚴重受損者最好進行血藥濃度監(jiān)測，設計個體化給藥方案。腎功能損傷者感染抗菌藥物選用根據(jù)抗菌藥物體內代謝過程和排泄途徑，對腎臟和其他重要臟器毒性的大小，可將抗菌藥分為：原劑量或劑量略減者劑量適當調整者劑量必須減少者不宜應用者原劑量或劑量略減的抗菌藥物這類藥物由肝臟代謝或主要自肝膽系統(tǒng)排泄，可用原劑量；包括大環(huán)內酯類、利福平、多西環(huán)素、青霉素和頭孢菌素的局部品種。腎功輕度損傷時可用原劑量，中度損傷時應略減量的品種有氨芐西林、哌拉西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟。氯霉素、兩性霉素B雖然t1/2變化不大，但因兩藥對血液和腎臟毒性，因此應根據(jù)病情權衡利弊后再予以減量應用。劑量需適當調整的抗菌藥物這類藥物無明顯腎毒性或輕度腎毒性，但由于排泄途徑主要為腎臟，腎功能減退時藥物可在體內積聚，t1/2延長，因此在腎功減退時均需根據(jù)腎功能減退情況適當調整劑量。如:青霉素血藥濃度超過100mg/l或腦脊液濃度超過8mg/l時那么有出現(xiàn)“青霉素腦病〞的可能；在青霉素每日劑量超過1000萬U，而患者的內生肌酐去除率低于0.334ml/s時，那么很易發(fā)生。梭芐西林治療嚴重銅綠假單孢菌感染時劑量大，腎功減退者除有發(fā)生“腦病〞外，還可導致電解質紊亂。2023/11/833劑量必須減少的抗菌藥物這類藥物均有明顯腎毒性，且主要經(jīng)腎排泄。氨基糖苷類和萬古霉素均應在調整劑量時監(jiān)測血藥濃度以防耳腎毒性的發(fā)生；血液透析可去除大局部氨基糖苷類，因此透析后可加用全量或半量；腹膜透析后也需補給劑量。多粘菌素類腎毒性大，盡量防止應用。不宜應用的抗菌藥物這類藥物有四環(huán)素類〔多西環(huán)素除外〕呋喃類、奈啶酸等。四環(huán)素、土霉素的應用可加重氮質血癥；呋喃類和奈啶酸可在體內明顯積聚，產(chǎn)生對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反響。腎功能減退時給藥方案的調整根據(jù)腎功試驗調整劑量根據(jù)內生肌酐去除率調整劑量和給藥間隔根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結果制定個體化給藥方案腎功能衰竭者透析治療時

抗菌藥物劑量的調整某些抗菌藥物可通過透析從體內去除，使血藥濃度降低而影響療效，此時需補給劑量，而有些藥物那么不受透析影響或影響甚小，此時劑量那么不需調整。氨基糖苷類、多數(shù)β--內酰胺類可通過透析去除，需補給劑量。氯唑西林、頭孢克肟、紅霉素、林可霉素、克林霉素、氯霉素、酮康唑、多西環(huán)素、多粘菌素和兩性霉素B等不受影響，無需補充劑量。腎功能減退時的應用抗菌藥物腎功能減退時的應用抗菌藥物2023/11/839肝功能減退時應用抗菌藥物的依據(jù)目前常用的肝功能實驗并不能反映肝臟對藥物的代謝去除能力，因此不能作為調整給藥方案的依據(jù)。肝病時抗菌藥物選用及其給藥方案制定的參考：肝功能減退對該類藥物的藥動學影響肝病時該類藥物發(fā)生毒性反響的可能性肝功能減退時抗菌藥物的應用藥物大環(huán)內酯類林可類氯霉素利福平異煙肼兩性B四環(huán)素磺胺酮康唑、咪康唑哌拉、阿洛西林頭孢噻肟、噻吩

對肝臟的作用自肝膽系統(tǒng)清除減少；

酯化物具肝毒性

半減期延長，清除減少轉氨酶增高

在肝內代謝減少，血液系毒性

可致肝毒性，可與膽紅素競爭酶結合致

高膽紅血癥

乙酰肼清除減少，具肝毒性

肝毒性、黃疸

嚴重肝脂肪變性

肝內代謝，與膽紅素競爭血漿蛋白結合，

引起高膽紅素血癥

肝內代謝滅活，肝病時滅活減少

腎、肝清除，肝病時清除減少

腎、肝清除，嚴重肝病清除減少

肝病時應用按原量慎用減量應用，

避免應用其酯化物

減量慎用

避免使用

避免使用，尤應

避免與異煙肼同用

避免使用或慎用

禁用

避免使用

避免使用

避免使用，或監(jiān)測

血藥濃度慎用

嚴重肝病時間減量慎用

嚴重肝病時間減量使用抗菌藥物肝功能減退時應用青霉素頭孢唑啉頭孢他啶慶大霉素妥布霉素阿米卡星等氨基糖苷類萬古霉素去甲萬古霉素多粘菌素氧氟沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星諾氟沙星按原治療量應用甲硝唑氟羅沙星氟胞嘧啶伊曲康唑哌拉西林阿洛西林美洛西林羧芐西林林可霉素紅霉素酯化物四環(huán)素類氯霉素頭孢噻吩頭孢噻肟頭孢曲松頭孢哌酮

培氟沙星兩性霉素B酮康唑咪康唑特比萘芬紅霉素克林霉素

異煙肼*磺胺藥嚴重肝病時減量慎用肝病時減量慎用肝病時防止應用利福平 主要由肝臟去除的藥物，肝功能減退時去除明顯減少，但并 無明顯毒性反響發(fā)生，肝病時仍可正常應用，但需謹慎，必 要時減量給藥，治療過程中需嚴密監(jiān)測肝功能。紅霉素等大 環(huán)內酯類〔不包括酯化物〕、林可霉素、克林霉素屬此類。肝功能減退患者抗菌藥物的應用

抗菌藥物氯霉素磺胺藥喹諾酮類不良反響灰嬰綜合征腦性核黃疸軟骨損害(動物) 發(fā)生機制肝酶缺乏，氯霉素與其結合減少，腎排泄功能差，使血游離氯霉素濃度升高磺胺藥替代膽紅素與蛋白的結合位置不明四環(huán)素類齒及骨骼發(fā)育不良，牙齒

藥物與鈣絡合沉積在牙齒和骨骼中黃染氨基糖苷類萬古霉素磺胺藥及呋喃類腎、耳毒性腎、耳毒性溶血性貧血腎去除能力差，藥物濃度個體差異大，致血藥濃度升高同氨基糖苷類新生兒紅細胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶新生兒應用可能發(fā)生不良反響的抗菌藥物妊娠期患者抗菌藥物的應用妊娠期抗菌藥物的應用需考慮藥物對母體和胎兒兩方面的影響。1.對胎兒有致畸或明顯毒性作用者，如利巴韋林，妊娠期禁用。2.對母體和胎兒均有毒性作用者，如氨基糖苷類、四環(huán)素類等，妊娠期防止應用；但在有明確應用指征，經(jīng)權衡利弊，用藥時患者的受益大于可能的風險時，也可在嚴密觀察下慎用。氨基糖苷類等抗菌藥物有條件時應進行血藥濃度監(jiān)測。妊娠期患者抗菌藥物的應用3.藥物毒性低，對胎兒及母體均無明顯影響，也無致畸作用者，妊娠期感染時可選用。如青霉素類、頭孢菌素類等β-內酰胺類抗菌藥物。美國食品和藥物管理局〔FDA〕按照藥物在妊娠期應用時的危險性分為A、B、C、D及X類，可供藥物選用時參考抗微生物藥在妊娠期應用時的危險性分類

哺乳期患者抗菌藥物的應用哺乳期患者接受抗菌藥物后，某些藥物可自乳汁分泌，通常母乳中藥物含量不高，不超過哺乳期患者每日用藥量的1%；少數(shù)藥物乳汁中分泌量較高，如氟喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內酯類、氯霉素、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶、甲硝唑等。青霉素類、頭孢菌素類等β-內酰胺類和氨基糖苷類等在乳汁中含量低。哺乳期患者抗菌藥物的應用然而無論乳汁中藥物濃度如何，均存在對乳兒潛在的影響，并可能出現(xiàn)不良反響，如氨基糖苷類可導致乳兒聽力減退，氯霉素可致乳兒骨髓抑制，磺胺甲噁唑等可致核黃疸和溶血性貧血，四環(huán)素類可致乳齒黃染，青霉素類可致過敏反響等。因此治療哺乳期患者時應防止用氨基糖苷類、喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素、磺胺藥等。