慢性乙型肝炎防治指南

引用格式：中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J].

中華臨床感染病雜志,12(6).DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2019.06.001.【摘要】為了實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的“2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生威脅”的目標(biāo)，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會和肝病學(xué)分會于2019年組織國內(nèi)有關(guān)專家，以國內(nèi)外慢性乙型肝炎病毒感染的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展為依據(jù)，結(jié)合現(xiàn)階段我國的實際情況，更新形成了《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》，為慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療提供重要依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】肝炎，乙型，慢性；治療；預(yù)防；指南中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會和肝病學(xué)分會于2005年組織國內(nèi)有關(guān)專家制定了《慢性乙型肝炎防治指南》（第1版），并分別于2010年和2015年進(jìn)行了更新。近4年來，國內(nèi)外有關(guān)慢性HBV感染的基礎(chǔ)和臨床研究都取得了重要進(jìn)展，為更好地規(guī)范慢性乙型肝炎（CHB）的預(yù)防、診斷和治療，助力實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的“2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生威脅”的目標(biāo)，再次更新本指南。本指南旨在幫助臨床醫(yī)師在CHB預(yù)防、診斷和治療中做出合理決策，但并非強制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決CHB診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)師在面對某一患者時，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真考慮患者病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗和可利用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案?；谙嚓P(guān)研究進(jìn)展和知識更新，現(xiàn)對本指南進(jìn)行更新和完善。本指南中的證據(jù)等級分為A、B和C三個級別，推薦等級分為1和2兩個級別，見表1（根據(jù)GRADE分級修訂）。一、術(shù)語·慢性HBV感染：HBsAg和（或）HBVDNA陽性6個月以上?！HB：由HBV持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病?！BV再激活（HBVreactivation）：HBsAg陽性/抗-HBc陽性，或HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者接受免疫抑制治療或化學(xué)治療時，HBVDNA較基線升高≥2lgIU/mL，或基線HBVDNA陰性者轉(zhuǎn)為陽性，或HBsAg由陰性轉(zhuǎn)為陽性?！BeAg陰轉(zhuǎn)（HBeAgclearance）：既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失。·HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（HBeAgseroconversion）：既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失，抗-HBe出現(xiàn)?！ひ倚透窝卓祻?fù)（ResolvedhepatitisB）：曾有急性或CHB病史，現(xiàn)為HBsAg持續(xù)陰性、抗-HBs陽性或陰性、抗-HBc陽性、HBVDNA低于最低檢測下限、ALT在正常范圍?！げ《緦W(xué)突破（Virologicbreakthrough）：核苷（酸）類似物（Nucleoside/nucleotideanalogues，NAs）治療依從性良好的患者，在未更改治療的情況下，HBVDNA水平比治療中最低值升高>1lgIU/mL，或轉(zhuǎn)陰性后又轉(zhuǎn)為陽性，并在1個月后以相同試劑重復(fù)檢測確證，可有或無ALT升高。·病毒學(xué)復(fù)發(fā)（Virologicrelapse）：獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者停藥后，間隔1個月2次檢測HBVDNA均>2×103

IU/mL?！つ退帲―rugresistance）：在抗病毒治療過程中，檢測到與HBV耐藥相關(guān)的基因突變，稱為基因型耐藥（Genotypicresistance）。體外實驗顯示，抗病毒藥物敏感性降低，并與基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥（Phenotypicresistance）。針對1種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對另外1種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥（Crossresistance）。至少對2種不同類別的NAs耐藥，稱為多重耐藥（Multidrugresistance）。二、流行病學(xué)和預(yù)防1.流行病學(xué)HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強度差異很大。據(jù)WHO報道，全球約有2.57億慢性HBV感染者，非洲地區(qū)和西太平洋地區(qū)占68%[1]。全球每年約有88.7萬人死于HBV感染，其中肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌（Hepatocellularcarcinoma）的病死率分別占30%和45%。東南亞和西太平洋地區(qū)一般人群的HBsAg流行率分別為2%（3900萬例）和6.2%（1.15億例）。亞洲HBV地方性流行程度各不相同，多數(shù)亞洲地區(qū)為中至高流行區(qū)，少數(shù)為低流行區(qū)。2014年，中國疾病預(yù)防控制中心（CDC）對全國1～29歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1～4歲、5～14歲和15～29歲人群HBsAg流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%[2]，與1992年比較，分別下降了96.7%、91.2%和55.1%。據(jù)估計，目前我國一般人群HBsAg流行率為5%～6%，慢性HBV感染者約7000萬例，其中CHB患者約2000萬～3000萬例[3]。HBV經(jīng)母嬰、血液（包括皮膚和黏膜微小創(chuàng)傷）和性接觸傳播。在我國以母嬰傳播為主，占30%～50%[4]，多發(fā)生在圍生期，通過HBV陽性母親的血液和體液傳播。母親的HBVDNA水平與新生兒感染HBV風(fēng)險密切相關(guān)：HBeAg陽性、HBVDNA高水平母親的新生兒更易發(fā)生母嬰傳播[5]。成人主要經(jīng)血液和性接觸傳播。有注射毒品史、應(yīng)用免疫抑制劑治療的患者，既往有輸血史、接受血液透析的患者，HCV感染者、HIV感染者、HBsAg陽性者的家庭成員、有接觸血液或體液職業(yè)危險的衛(wèi)生保健人員和公共安全工作人員、囚犯，以及未接種乙型肝炎疫苗的糖尿病患者等均有較高的HBV感染風(fēng)險[6]。由于對獻(xiàn)血員實施嚴(yán)格的HBsAg和HBVDNA篩查，采取安全注射措施，經(jīng)輸血或血液制品傳播已較少發(fā)生。HBV也可經(jīng)破損的皮膚或黏膜傳播，如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙具等[6]。與HBV感染者發(fā)生無防護(hù)的性接觸，特別是有多個性伴侶者、男男同性戀者，其感染HBV的危險性高[7]。HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播。因此，日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如在同一辦公室工作（包括共用計算機等）、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，不會傳染HBV。流行病學(xué)和實驗研究未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲（蚊和臭蟲等）傳播[8]。2.預(yù)防

2.1保護(hù)易感人群接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒[9]，15歲以下未免疫人群和高危人群[7,10]。乙型肝炎疫苗全程需接種3針，按照0、1和6個月的程序，即接種第1針疫苗后，在1個月和6個月時注射第2針和第3針。接種乙型肝炎疫苗越早越好。新生兒接種部位為上臂外側(cè)三角肌或大腿前外側(cè)中部肌內(nèi)注射；兒童和成人為上臂三角肌中部肌內(nèi)注射。患重癥疾病的新生兒，如極低出生體質(zhì)量兒、嚴(yán)重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等，應(yīng)在生命體征平穩(wěn)后，盡早接種第1針乙型肝炎疫苗。新生兒乙型肝炎疫苗的接種劑量：（1）

重組酵母乙型肝炎疫苗每針次10μg，不論母親HBsAg陽性與否；（2）

重組中國倉鼠卵巢（Chinesehamsterovary，CHO）細(xì)胞乙型肝炎疫苗，每針次10μg或20μg，HBsAg陰性母親的新生兒接種10μg；HBsAg陽性母親的新生兒接種20μg。對成人建議接種3針20μg重組酵母乙型肝炎疫苗或20μg重組CHO細(xì)胞乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對0、1和6個月程序無應(yīng)答者可再接種1針60μg或3針20μg乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后1～2個月時檢測血清抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種1針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗。接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)30年[11]。因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測或加強免疫，但對高危人群或免疫功能低下者等可監(jiān)測抗-HBs，如抗-HBs<10mIU/mL，可再次接種1針乙型肝炎疫苗[7]。未感染過HBV的婦女在妊娠期間接種乙型肝炎疫苗是安全的[12-13]；除按常規(guī)程序接種外，加速疫苗接種程序（0、1和2個月程序）已被證明是可行和有效的[14]。意外暴露者是指其皮膚或黏膜接觸HBsAg陽性或HBsAg不詳患者的血液或體液，或被其污染的針頭刺傷者。2.2管理傳染源對首次確定的HBsAg陽性者，如符合傳染病報告標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)谻DC報告，并建議對其家庭成員進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBs和抗-HBc檢測，對易感者接種乙型肝炎疫苗。HBV感染者的傳染性高低主要取決于血液中HBVDNA水平，與血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和膽紅素水平無關(guān)。建議在不涉及入托、入學(xué)、入職的健康體格檢查和醫(yī)療活動中，積極檢測HBV感染標(biāo)志物，以達(dá)到早期診斷、早期治療、降低疾病危害的目的。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本指南“慢性HBV感染者的監(jiān)測和隨訪管理”部分。慢性HBV感染者應(yīng)避免與他人共用牙具、剃須刀、注射器及取血針等，禁止獻(xiàn)血、捐獻(xiàn)器官和捐獻(xiàn)精子等，并定期接受醫(yī)學(xué)隨訪。其家庭成員或性伴侶應(yīng)盡早接種乙型肝炎疫苗。2.3切斷傳播途徑大力推廣安全注射（包括取血針和\t"/content/19/1122/06/_blank"針灸針等針具），并嚴(yán)格遵循醫(yī)院感染管理中的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防（Standardprecaution）原則。服務(wù)行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等器具應(yīng)嚴(yán)格消毒。若性伴侶為HBsAg陽性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伴侶的健康狀況不明時，應(yīng)使用安全套，以預(yù)防HBV和其他血源性或性傳播疾病。對HBsAg陽性的孕婦，應(yīng)盡量避免羊膜腔穿刺，保證胎盤的完整性，減少新生兒暴露于母血的機會。推薦意見1：新生兒乙型肝炎疫苗預(yù)防（1）對于HBsAg陰性母親的新生兒，在出生12h內(nèi)盡早接種10μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1月齡和6月齡時分別接種第2針和第3針乙型肝炎疫苗（A1）。（2）對于HBsAg陽性母親的新生兒，在出生12h內(nèi)盡早注射100IU乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），同時在不同部位接種10μg重組酵母乙型肝炎疫苗，并在1月齡和6月齡時分別接種第2針和第3針乙型肝炎疫苗。建議對HBsAg陽性母親所生兒童，于接種第3針乙型肝炎疫苗后1～2個月時進(jìn)行HBsAg和抗-HBs檢測。若HBsAg陰性、抗-HBs＜10mIU/mL，可按0、1和6個月免疫程序再接種3針乙型肝炎疫苗；若HBsAg陽性，為免疫失敗，應(yīng)定期監(jiān)測（A1）。（3）對于HBsAg不詳母親所生早產(chǎn)兒、低體質(zhì)量兒，在出生12h內(nèi)盡早接種第1針乙型肝炎疫苗和HBIG；滿1月齡后，再按0、1和6個月程序完成3針乙型肝炎疫苗免疫（A1）。（4）新生兒在出生12h內(nèi)接種乙型肝炎疫苗和HBIG后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳（B1）。推薦意見2：對于未接種或未完成全程乙型肝炎疫苗免疫的兒童，應(yīng)及時進(jìn)行補種。第1針與第2針間隔時間應(yīng)≥28d，第2針與第3針間隔時間應(yīng)≥60d（A1）。推薦意見3：對于免疫功能低下或無應(yīng)答的成人，應(yīng)增加疫苗接種劑量（如60μg）和針次；對3針免疫程序無應(yīng)答者，可再接種l針60μg或3針20μg乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后l～2個月時檢測血清抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種1針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗（A1）。推薦意見4：意外暴露HBV者可按照以下方法處理（1）在傷口周圍輕輕擠壓，排出傷口中的血液，再對傷口用0.9%NaCl溶液沖洗，然后用消毒液處理（A1）。（2）應(yīng)立即檢測HBVDNA、HBsAg，3～6個月后復(fù)查（A1）。（3）如接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs陽性（抗-HBs≥10mIU/mL）者，可不進(jìn)行處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10mIU/mL或抗-HBs水平不詳者，應(yīng)立即注射HBIG200～400IU，同時在不同部位接種1針乙型肝炎疫苗（20μg），于1個月和6個月后分別接種第2針和第3針乙型肝炎疫苗（20μg）（A1）。推薦意見5：鼓勵在不涉及入托、入學(xué)和入職的健康體格檢查中或就醫(yī)時，進(jìn)行HBsAg、抗-HBc和抗-HBs篩查；對高危人群、孕婦、接受抗腫瘤（化學(xué)治療或放射治療）或免疫抑制劑或直接抗HCV藥物治療者、HIV感染者，篩查HBsAg、抗-HBc和抗-HBs，對均陰性者，建議接種乙型肝炎疫苗（B1）。三、病原學(xué)HBV屬嗜肝DNA病毒科（Hepadnaviridae），是有包膜的DNA病毒，基因組長約3.2′103

bp，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。其基因組編碼HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒聚合酶和HBx蛋白。HBV的抵抗力較強，但65℃中10h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好的滅活效果。HBV通過肝細(xì)胞膜上的鈉離子-?；悄懰?協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（Sodiumtaurocholatecotransportingpolypeptide，NTCP）作為受體進(jìn)入肝細(xì)胞[15]。侵入肝細(xì)胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBVDNA在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA為模板，延長正鏈以修補正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價閉合環(huán)狀DNA（CovalentlyclosedcircularDNA，cccDNA）。cccDNA半壽（衰）期較長，難以從體內(nèi)徹底清除，對慢性感染起重要作用。HBV可以整合入宿主基因。HBV以cccDNA為模板，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長度的mRNA。其中，3.5′103

bp大小的前基因組RNA（PregenomeRNA，pgRNA）可釋放入外周血，血清HBVRNA水平可反映肝組織內(nèi)cccDNA的活性，并可能與患者病毒學(xué)應(yīng)答和預(yù)后有關(guān)[16-18]。HBV至少有9個基因型（A型至I型）[19]。我國以B基因型和C基因型為主。B型和C型HBV感染者的母嬰傳播發(fā)生率高于其他基因型，C型與較早進(jìn)展為肝細(xì)胞癌相關(guān)。HBV基因型與疾病進(jìn)展和干擾素α（IFNα）治療應(yīng)答有關(guān)[20-22]。HBeAg陽性患者對IFNα治療的應(yīng)答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型[23]。四、自然史及發(fā)病機制1.自然史HBV感染的自然史主要取決于病毒和宿主相互作用，其中HBV感染時的年齡是影響慢性化的主要因素之一。新生兒及1歲以下嬰幼兒的HBV感染慢性化風(fēng)險為90%[24]，我國HBV感染者多為圍生期或嬰幼兒時期感染。HBV母嬰阻斷在全球取得了巨大成功[25]。我國對HBsAg陽性母親的新生兒已全面推廣聯(lián)合免疫（乙型肝炎疫苗聯(lián)合HBIG）等措施，但仍有約5%~7%新生兒發(fā)生母嬰傳播，其中HBeAg陽性孕婦中為7%～11%，HBeAg陰性孕婦中為0～1%[26-27]。慢性HBV感染的自然史根據(jù)自然病程一般可劃分為4個期[28-30]，即免疫耐受期（慢性HBV攜帶狀態(tài)）、免疫清除期（HBeAg陽性CHB）、免疫控制期（非活動HBsAg攜帶狀態(tài)）和再活動期（HBeAg陰性CHB)，見表2（詳見“臨床診斷”部分）。并非所有慢性HBV感染者都經(jīng)過以上4個期。青少年和成年時期感染HBV，多無免疫耐受期，直接進(jìn)入免疫清除期。免疫清除期患者可出現(xiàn)自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，年發(fā)生率約為2%～15%。年齡<40歲、ALT升高、HBVA基因型和B基因型者的發(fā)生率較高[28,31]。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，每年約有0.5%～1.0%發(fā)生HBsAg清除[32]。研究顯示，HBsAg消失10年后，約14%的患者肝臟中仍可檢測出cccDNA[33]。>50歲，或已有肝硬化，或合并HCV或HDV感染者，即使HBsAg消失，仍有可能發(fā)生肝細(xì)胞癌，但發(fā)生率較低[34]。未經(jīng)抗病毒治療CHB患者的肝硬化年發(fā)生率為2%～10%[35]，危險因素包括宿主（年齡較大、男性、發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時>40歲、ALT持續(xù)升高[36-37]），病毒（HBVDNA>2000IU/mL），HBeAg持續(xù)陽性[38]，C基因型，合并HCV、HDV或HIV感染，以及合并其他肝損傷因素（如嗜酒或肥胖等）[35]。代償期肝硬化進(jìn)展為失代償期的年發(fā)生率為3%～5%，失代償期肝硬化5年生存率為14%～35%[35]。非肝硬化HBV感染者的肝細(xì)胞癌年發(fā)生率為0.5%～1.0%[35]。肝硬化患者肝細(xì)胞癌年發(fā)生率為3%～6%[39-41]。肝硬化、合并糖尿病、直系親屬中有肝癌者、血清HBsAg高水平、接觸黃曲霉毒素等均與肝癌高發(fā)相關(guān)[35,42-46]。較低的HBsAg水平常反映宿主對HBV復(fù)制和感染具有較好的免疫控制能力。研究顯示，即使HBeAg陰性、HBVDNA低水平，不論B基因型還是C基因型，HBsAg水平較高（≥1000IU/mL）者發(fā)生肝癌的風(fēng)險仍較高[45-46]。2.發(fā)病機制慢性HBV感染的發(fā)病機制較為復(fù)雜，迄今尚未完全闡明。HBV不直接殺傷肝細(xì)胞，病毒引起的免疫應(yīng)答是導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷及炎癥壞死的主要機制，而炎癥壞死持續(xù)存在或反復(fù)出現(xiàn)是慢性HBV感染者進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌的重要因素。非特異性（固有）免疫應(yīng)答在HBV感染初期發(fā)揮重要作用，它啟動后續(xù)特異性（適應(yīng)性）免疫應(yīng)答[47-48]。HBV可依托自身HBeAg、HBx等多種蛋白質(zhì)成分，干擾Toll樣受體（Toll-likereceptors，TLRs）、維甲酸誘導(dǎo)基因Ⅰ（Retinoicacidinduciblegene-Ⅰ，RIG-Ⅰ）

兩種抗病毒信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制非特異性免疫應(yīng)答的強度。CHB患者常表現(xiàn)為外周血中髓樣樹突狀細(xì)胞（Myeloiddendriticcell,mDC）和漿樣樹突狀細(xì)胞（Plasmacytoiddendriticcell，pDC）頻數(shù)降低，且mDC成熟障礙，pDC產(chǎn)生IFNα能力明顯降低，從而導(dǎo)致機體直接清除病毒和誘生HBV特異性T細(xì)胞的能力下降，不利于病毒清除。HBV特異性免疫應(yīng)答在清除HBV中起主要作用[49]。主要組織相容性復(fù)合物（Majorhistocompatibilitycomplex，MHC）Ⅰ類分子限制性的CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)病毒感染肝細(xì)胞凋亡，也可通過分泌IFNγ，以非細(xì)胞溶解機制抑制肝細(xì)胞內(nèi)的HBV基因表達(dá)和復(fù)制[50]。慢性感染時，HBV特異性T細(xì)胞易凋亡，產(chǎn)生細(xì)胞因子和增殖能力均顯著降低，功能耗竭，可能是導(dǎo)致HBV持續(xù)感染的機制之一[51]。目前認(rèn)為血清和肝組織中存在大量HBsAg，而HBsAg特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞數(shù)量缺乏和（或）功能不足，是導(dǎo)致慢性HBV感染者發(fā)生免疫耐受的重要原因[52]。五、實驗室檢查1.HBV血清學(xué)檢測傳統(tǒng)HBV血清學(xué)標(biāo)志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBcIgM。血清HBsAg可由cccDNA轉(zhuǎn)錄為mRNA翻譯產(chǎn)生，也可由整合人宿主基因組的HBVDNA序列轉(zhuǎn)錄翻譯而來，HBsAg陽性表示HBV感染。抗-HBs為保護(hù)性抗體，陽性表示具備HBV免疫力，見于乙型肝炎康復(fù)期及接種乙型肝炎疫苗者；抗-HBcIgM陽性多見于急性乙型肝炎，慢性HBV感染急性發(fā)作多表現(xiàn)為低水平陽性；抗-HBc總抗體主要是抗-HBcIgG，只要感染過HBV，不論病毒是否被清除，此抗體多為陽性。

近年來，HBsAg定量檢測已在臨床中被廣泛應(yīng)用，其水平可反映疾病分期與疾病進(jìn)展風(fēng)險，也可用于指導(dǎo)重組人干擾素和聚乙二醇干擾素α（Peginterferonα，PegIFNα）治療。2.HBV病毒學(xué)檢測2.1HBVDNA定量主要用于評估HBV感染者病毒復(fù)制水平，是抗病毒治療適應(yīng)證選擇及療效判斷的重要指標(biāo)。在抗病毒治療過程中，獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答可顯著控制肝硬化進(jìn)展和降低肝細(xì)胞癌發(fā)生風(fēng)險[53-54]。HBVDNA定量采用實時定量聚合酶鏈反應(yīng)法，檢測下限值因不同生產(chǎn)廠商的試劑而異。2.2HBV基因分型目前可鑒定出至少9種（A型至I型）HBV基因型和1種未定基因型（J型），一些基因型可分?jǐn)?shù)種基因亞型。檢測HBV基因型有助于預(yù)測干擾素療效，判斷疾病預(yù)后[55-58]。2.3耐藥突變株檢測HBV是一個高變異的病毒，在反轉(zhuǎn)錄復(fù)制過程中，因RNA聚合酶和反轉(zhuǎn)錄酶缺乏校正功能，可使病毒在復(fù)制過程中發(fā)生一個或多個核苷酸的變異。HBV可以在慢性持續(xù)性感染過程中自然變異，也可因抗病毒藥物治療誘導(dǎo)病毒變異，均可導(dǎo)致對抗病毒藥物敏感性下降[59]。及時進(jìn)行耐藥突變株檢測有助于臨床醫(yī)師判斷耐藥發(fā)生并盡早調(diào)整治療方案。目前，臨床常用的耐藥檢測方法包括反轉(zhuǎn)錄酶（Reversetranscriptase）區(qū)序列測定和線性探針反向雜交法（INNO-LIPA試劑盒）。3.HBV新型標(biāo)志物檢測

3.1抗-HBc抗體定量新型雙抗原夾心法可定量檢測血清抗-HBc水平。在自然史研究中，免疫清除期和再活動期患者抗-HBc定量水平顯著高于免疫耐受期和低復(fù)制期[60-61]。HBeAg陽性CHB患者基線抗-HBc定量水平可預(yù)測PegIFNα和NAs的療效[62-63]。此外，抗-HBc定量水平和ALT水平呈明顯正相關(guān)；尤其在ALT正?；颊?，抗-HBc定量水平和肝臟組織學(xué)炎癥壞死程度呈顯著正相關(guān)[64]。3.2HBVRNA定量與肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)，在評估NAs停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險方面值得深入研究[65-66]。目前存在的局限性在于不同研究團(tuán)隊采用的檢測方法不完全相同。3.3乙型肝炎病毒核心相關(guān)抗原(HBcrAg)是一種包含HBcAg、HBeAg、p22cr蛋白質(zhì)的復(fù)合標(biāo)志物，與肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)，在區(qū)分疾病分期、預(yù)測PegIFNα和NAs抗病毒療效，以及停藥后復(fù)發(fā)、預(yù)測肝細(xì)胞癌發(fā)生風(fēng)險等方面均有相關(guān)研究[67-70]。4.血清生物化學(xué)檢測

4.1ALT和AST

可在一定程度上反映肝細(xì)胞損傷程度，特別是長期病毒抑制患者ALT升高，應(yīng)進(jìn)一步分析評估原因[72]。4.2總膽紅素（TBil）與膽紅素生成、攝取、代謝和排泄有關(guān)，升高的主要原因為肝細(xì)胞損傷、肝內(nèi)外膽管阻塞、膽紅素代謝異常和溶血。肝衰竭患者TBil可>171

mmol/L，或每天上升>17.1

mmol/L。4.3血清白蛋白反映肝臟合成功能，肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白水平下降。白蛋白水平同時也受到營養(yǎng)狀況等的影響。4.4PT、PTA及INR

反映肝臟凝血因子合成功能，對判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有重要價值。4.5血清γ-GT正常人血清中γ-GT主要來自肝臟，酒精性肝病、藥物性肝病、膽管炎并肝內(nèi)外膽汁淤積時可顯著升高。4.6血清堿性磷酸酶（ALP）缺乏肝臟特異性，膽汁淤積刺激ALP合成，其升高的肝源性需通過γ-GT或ALP同工酶水平升高加以確認(rèn)。臨床上常借助ALP的動態(tài)觀察來判斷病情發(fā)展、預(yù)后和療效評估。4.7甲胎蛋白及其異質(zhì)體L3是診斷肝細(xì)胞癌的重要指標(biāo)。應(yīng)注意甲胎蛋白升高的幅度、動態(tài)變化，以及其與ALT和AST的消長關(guān)系，并結(jié)合臨床表現(xiàn)和肝臟影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析[73]。4.8維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導(dǎo)蛋白又名脫γ羧基凝血酶原（DCP），是診斷肝癌的另一個重要指標(biāo)，可與甲胎蛋白互為補充[74]。六、肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)1.ALT和血小板比率指數(shù)（APRI）評分APRI是基于慢性HCV感染者數(shù)據(jù)研發(fā)的用于評估HCV相關(guān)肝纖維化程度的指標(biāo)。計算公式：[AST／正常值上限（Upperlimitofnormal，ULN）×100]/血小板計數(shù)（×109/L），成人APRI≥2提示存在肝硬化，APRI<1則排除肝硬化。但近期研究提示，該指數(shù)用于評估HBV相關(guān)肝纖維化程度的準(zhǔn)確性較低[75-77]。2.肝纖維化4因子指數(shù)（FIB-4）FIB-4是基于慢性HCV感染者數(shù)據(jù)研發(fā)的，用于評估HCV相關(guān)肝纖維化程度的指標(biāo)。計算公式：年齡（歲）×AST（IU/L）/[血小板計數(shù)（×109/L）×√ALT（IU/L）]，F(xiàn)IB-4≥3.25診斷肝纖維化和肝臟炎癥分級Metavir評分≥F3，F(xiàn)IB-4<1.45排除Metavir評分≥F3。近期研究提示，慢性HBV感染者以FIB-4≥3.25診斷Metavir評分≥F3的特異度為97%[76]，>30歲人群中FIB-4≤0.70排除乙型肝炎肝硬化的陰性預(yù)測值高達(dá)96%[78]。3.其他指標(biāo)細(xì)胞外基質(zhì)成分如透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原、層黏連蛋白等均可反映肝纖維化發(fā)生情況，但尚缺乏可供臨床應(yīng)用的統(tǒng)一診斷界值。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶-血小板比值[γGlutamyltranspeptidasetoplateletratio，GPR；γ-GT/ULN/血小板計數(shù)（×109/L）×100]、紅細(xì)胞體積分布寬度-血小板比值[Redcelldistributionwidthtoplateletratio，RPR；紅細(xì)胞體積分布寬度（%）/血小板計數(shù)（×109/L）]均由常規(guī)檢測指標(biāo)組成，穩(wěn)定的診斷界值仍待確定[79-80]。血清\t"/content/19/1122/06/_blank"高爾基體蛋白73（Golgiglycoprotein，GP73）聯(lián)合AST及γ-GT可反映中、重度肝臟炎癥[81]。血清殼多糖酶3樣蛋白1（Chitinase3-like1，CH3L1或YKL-40）可預(yù)測ALT正常或輕度升高患者的中、重度肝臟纖維化[82-83]。4.肝臟硬度值測定肝臟硬度值測定包括瞬時彈性成像（Transientelastography，TE）、基于超聲的聲脈沖輻射力學(xué)（Acousticradiationforceimpulse，ARFI）和磁共振彈性成像（Magneticresonanceelastography，MRE）。ARFI包括點剪切波彈性成像（Pointshearwaveelastography，p-SWE）和二維剪切波彈性成像（2Dshearwaveelastography，2D-SWE）2種技術(shù)，ARFI、MRE技術(shù)仍然處于臨床研究階段。TE已在美國、歐洲和亞太等地區(qū)與國家獲得批準(zhǔn)應(yīng)用，能夠比較準(zhǔn)確地識別進(jìn)展性肝纖維化及早期肝硬化[84-85]，但測定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積和重度脂肪變等多種因素影響，TE結(jié)果判讀需結(jié)合患者ALT及膽紅素水平等指標(biāo)[86-88]。TE與其他血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合使用可提高診斷效能[84,89-91]。

我國多中心研究建議乙型肝炎肝硬化診斷界值為21.3kPa（特異度為95%，陽性似然比為8.5），進(jìn)展期肝纖維化診斷界值為12.4kPa（特異度為95%，陽性似然比為11.8），顯著肝纖維化診斷界值為9.1kPa（特異度為95%，陽性似然比為6.4）；肝硬化排除界值為8.2kPa（敏感度為95%，陽性似然比為0.07），進(jìn)展期肝纖維化排除界值為5.8kPa（靈敏度為95%，陽性似然比為0.10）[92]。TE的臨床應(yīng)用指導(dǎo)參見《瞬時彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家共識（2018年更新版）》[85]。七、影像學(xué)診斷影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測慢性HBV感染的臨床疾病進(jìn)展，包括了解有無肝硬化及門靜脈高壓征象，發(fā)現(xiàn)占位性病變并鑒別其性質(zhì)，通過動態(tài)監(jiān)測及時發(fā)現(xiàn)和診斷肝細(xì)胞癌[93-94]。1.腹部超聲檢查腹部超聲檢查無創(chuàng)、價廉、實時顯像，便于反復(fù)進(jìn)行，為最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法。可以觀察肝臟和脾臟的大小、外形、實質(zhì)回聲，并能測定門靜脈、脾靜脈和肝靜脈內(nèi)徑及血流情況，以及有無腹水及其嚴(yán)重程度，從而判斷有無肝硬化及門靜脈高壓；能有效發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位性病變，對于監(jiān)測和發(fā)現(xiàn)早期肝細(xì)胞癌至關(guān)重要。超聲造影能更好地鑒別占位病變的性質(zhì)。其局限性是圖像質(zhì)量和檢查結(jié)果易受設(shè)備性能、患者胃腸道內(nèi)氣體和操作者技術(shù)水平等因素影響。2.CT

CT主要用于觀察肝臟形態(tài)，了解有無肝硬化，發(fā)現(xiàn)占位性病變并鑒別其性質(zhì)；動態(tài)增強多期CT掃描對于肝細(xì)胞癌的診斷具有較高的敏感度和特異度。3.MRIMRI無放射性輻射，組織分辨率高，多方位、多序列成像，是非常有效的肝臟影像學(xué)檢查。一般認(rèn)為，動態(tài)增強多期MRI掃描及肝臟細(xì)胞特異性增強劑顯像對鑒別良、惡性肝內(nèi)占位性病變的能力優(yōu)于增強CT。八、病理學(xué)診斷慢性HBV感染者肝活組織檢查的主要目的是評價肝臟炎癥壞死及纖維化程度并排除其他肝臟疾病，從而為確定診斷、判斷預(yù)后、啟動治療和監(jiān)測療效提供客觀依據(jù)。CHB的主要病理學(xué)特點是肝臟匯管區(qū)及其周圍不同程度的炎癥壞死和纖維化。匯管區(qū)浸潤的炎癥細(xì)胞以淋巴細(xì)胞為主，也可有少數(shù)漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；炎癥細(xì)胞聚集常引起界板破壞而形成界面炎（舊稱碎屑樣壞死）。小葉內(nèi)有肝細(xì)胞變性、壞死（包括點灶、橋接、融合性壞死）和凋亡，并可見磨玻璃樣肝細(xì)胞及凋亡肝細(xì)胞形成的凋亡小體，且隨炎癥病變活動而愈加顯著。慢性肝臟炎癥壞死可引起細(xì)胞外基質(zhì)特別是膠原的過度沉積即纖維化，表現(xiàn)為不同程度的匯管區(qū)纖維性擴大、纖維間隔形成，Masson三色染色及網(wǎng)狀纖維染色有助于判斷肝纖維化程度及肝小葉結(jié)構(gòu)。在彌漫性肝纖維化的基礎(chǔ)上，一旦肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生形成假小葉，即稱為肝硬化。另外，免疫組織化學(xué)染色可檢測肝組織內(nèi)HBsAg和HBcAg的表達(dá)；核酸原位雜交法或PCR法可檢測組織內(nèi)HBVDNA或cccDNA。對于慢性HBV感染的肝組織炎癥壞死分級和纖維化分期，國際文獻(xiàn)中常采用Knodell、Scheuer，Metavir或Ishak評分系統(tǒng)

[95-98]。Laennec肝硬化分級根據(jù)再生結(jié)節(jié)大小和纖維間隔寬度，將肝硬化（Metavir4）細(xì)分為4A、4B和4C三級[99]。我國學(xué)者也提出了病毒性肝炎的組織病理學(xué)分級及分期標(biāo)準(zhǔn)[100]。各種分級及分期系統(tǒng)比較見表3和4。利用計算機圖像分析可以測定肝組織膠原染色切片的膠原面積比（Collagenproportionalarea，CPA）?；陔p光子二次諧波技術(shù)的纖維化定量技術(shù)（qFibrosis）可以在未經(jīng)染色的肝組織切片中對膠原面積及其形態(tài)特征進(jìn)行自動化定量分析，可重復(fù)性及準(zhǔn)確性較高[101]。最近我國學(xué)者在國際上首次提出了肝纖維化P-I-R分類，根據(jù)纖維間隔的寬度及形態(tài)，將Ishak3期以上肝纖維化分為進(jìn)展為主型（P）、中間型（I）和逆轉(zhuǎn)為主型（R），有助于判斷肝纖維化的變化趨勢[102]。九、臨床診斷根據(jù)慢性HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)、影像學(xué)、病理學(xué)和其他輔助檢查結(jié)果，在臨床上可分為以下幾種診斷：1.慢性HBV攜帶狀態(tài)又稱HBeAg陽性慢性HBV感染[103-104]。本期患者處于免疫耐受期，患者年齡較輕，HBVDNA定量水平（通常>2×107

IU/mL）較高，血清HBsAg（通常>1×104

IU/mL）較高、HBeAg陽性，但血清ALT和AST持續(xù)正常（1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次，每次至少間隔3個月），肝臟組織病理學(xué)檢查無明顯炎癥壞死或纖維化。在未行組織病理學(xué)檢查的情況下，應(yīng)結(jié)合年齡、病毒水平、HBsAg水平、肝纖維化無創(chuàng)檢查和影像學(xué)檢查等綜合判定。2.HBeAg陽性CHB本期患者處于免疫清除期，其血清HBsAg陽性，HBeAg陽性，HBVDNA定量水平（通常>2×104

IU/mL）較高，ALT持續(xù)或反復(fù)異常或肝組織學(xué)檢查有明顯炎癥壞死和（或）纖維化（≥G2/S2）。3.非活動性HBsAg攜帶狀態(tài)[105-106]又稱HBeAg陰性慢性HBV感染。本期患者處于免疫控制期，表現(xiàn)為血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性，HBVDNA<2000IU/mL，HBsAg<1000IU/mL，ALT和AST持續(xù)正常（1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個月），影像學(xué)檢查無肝硬化征象，肝組織檢查顯示組織活動指數(shù)（Histologicalactivityindex，HAI）評分<4或根據(jù)其他半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。4.HBeAg陰性CHB此期為再活動期，其血清HBsAg陽性、HBeAg持續(xù)陰性，多同時伴有抗-HBe陽性，HBVDNA定量水平通常≥2000IU/mL，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)有明顯炎癥壞死和（或）纖維化（≥G2/S2）。5.隱匿性HBV感染（OBI）[107]表現(xiàn)為血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBVDNA陽性。在OBI患者中，80%可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc陽性，稱為血清陽性O(shè)BI；但有1%~20%的OBI患者所有血清學(xué)指標(biāo)均為陰性，故稱為血清陰性O(shè)BI。其發(fā)生機制尚未完全闡明，一種可能是顯性（急性或慢性）HBV感染后HBsAg消失，通常其血清或肝組織HBVDNA水平很低，無明顯肝組織損傷；另一種是HBVS區(qū)基因變異，導(dǎo)致HBsAg不能被現(xiàn)有商品化試劑盒檢測到，其血清HBVDNA水平通常較高，可能伴有明顯肝臟組織病理學(xué)改變。此類患者可通過輸血或器官移植將HBV傳播給受者，其自身在免疫抑制狀態(tài)下可發(fā)生HBV再激活。6.乙型肝炎肝硬化[108-109]乙型肝炎肝硬化的診斷應(yīng)符合下列1和2（病理學(xué)診斷），或1和3（臨床診斷）。（1）目前HBsAg陽性，或HBsAg陰性、抗-HBc陽性且有明確的慢性HBV感染史（既往HBsAg陽性>6個月），并除外其他病因者。（2）肝臟活組織檢查病理學(xué)符合肝硬化表現(xiàn)者。（3）符合以下5項中的2項及以上，并除外非肝硬化性門靜脈高壓者：①

影像學(xué)檢查顯示肝硬化和（或）門靜脈高壓征象；②

內(nèi)鏡檢查顯示食管胃底靜脈曲張；③

肝臟硬度值測定符合肝硬化；④

血生物化學(xué)檢查顯示白蛋白水平降低（<35g/L）和（或）PT延長（較對照延長>3s）；⑤

血常規(guī)檢查顯示血小板計數(shù)<100×109/L等。臨床上常根據(jù)是否曾出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血和肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，將肝硬化分為代償期及失代償期。（1）

代償期肝硬化：病理學(xué)或臨床診斷為肝硬化，但從未出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥者，可診斷為代償期肝硬化；其肝功能多為Child-PughA級。（2）

失代償期肝硬化：肝硬化患者一旦出現(xiàn)腹水、食管胃底曲張靜脈破裂出血或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥者，即診斷為失代償期肝硬化[110]；其肝功能多屬于Child-PughB級或C級。近年，為更準(zhǔn)確地預(yù)測肝硬化患者的疾病進(jìn)展、死亡風(fēng)險或治療效果，有學(xué)者建議將肝硬化分為5期[111]，其中1、2期為代償期肝硬化，3期至5期為失代償期肝硬化。1期為無靜脈曲張，無腹水；2期為有靜脈曲張，無出血或腹水；3期為有腹水，無出血，伴或不伴靜脈曲張；4期為有出血，伴或不伴腹水；5期為出現(xiàn)膿毒癥。隨著抗病毒藥物的進(jìn)步，許多失代償期肝硬化患者經(jīng)過治療可以逆轉(zhuǎn)為代償期肝硬化。表現(xiàn)為肝細(xì)胞功能改善如白蛋白水平較前升高，PT較前縮短，不再出現(xiàn)腹水、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，不需要肝移植也可長期存活。這些現(xiàn)象被稱為肝硬化再代償期（Re-compensation），但目前尚無準(zhǔn)確定義和統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。十、治療目標(biāo)最大限度地長期抑制HBV復(fù)制[6,112-113]，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細(xì)胞癌和其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生命質(zhì)量，延長其生存時間。對于部分適合條件的患者，應(yīng)追求臨床治愈。臨床治愈（或功能性治愈）[6,112,114-116]：停止治療后仍保持HBsAg陰性（伴或不伴抗-HBs出現(xiàn)）、HBVDNA檢測不到、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)正常。但因患者肝細(xì)胞核內(nèi)cccDNA未被清除，因此存在HBV再激活和發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險。十一、抗病毒治療的適應(yīng)證依據(jù)血清HBVDNA、ALT水平和肝臟疾病嚴(yán)重程度，同時需結(jié)合年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評估患者疾病進(jìn)展風(fēng)險，決定是否需要啟動抗病毒治療[6,112-113]；動態(tài)評估比單次檢測更有臨床意義；見圖1。血清HBVDNA陽性的慢性HBV感染者，若其ALT持續(xù)異常（>ULN）且排除其他原因?qū)е碌腁LT升高，均應(yīng)考慮開始抗病毒治療。導(dǎo)致ALT升高的其他原因包括：其他病原體感染、藥物性肝損傷、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、全身系統(tǒng)性疾病累及肝臟等。同時，也應(yīng)注意排除應(yīng)用降酶藥物后ALT的暫時性正常。存在肝硬化的客觀依據(jù)，不論ALT和HBeAg狀態(tài)，只要可檢測到HBVDNA，均建議進(jìn)行積極的抗病毒治療。對于失代償期肝硬化者，若HBVDNA檢測不到但HBsAg陽性，建議行抗病毒治療。血清HBVDNA陽性、ALT正?；颊?，如有以下情形之一，則疾病進(jìn)展風(fēng)險較大，建議行抗病毒治療：（1）

肝組織學(xué)存在明顯的肝臟炎癥（≥G2）或纖維化（≥S2）；（2）

ALT

持續(xù)正常（每3個月檢查1次，持續(xù)12個月），但有肝硬化/肝癌家族史且年齡>30歲；（3）

ALT

持續(xù)正常（每3個月檢查1次，持續(xù)12個月），無肝硬化/肝癌家族史但年齡>30歲，建議行肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)檢查或肝組織學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)存在明顯肝臟炎癥或纖維化；（4）

ALT

持續(xù)正常（每3個月檢查1次，持續(xù)12個月），有HBV相關(guān)的肝外表現(xiàn)（腎小球腎炎、血管炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎、周圍神經(jīng)病變等）。推薦意見6：血清HBVDNA陽性、ALT持續(xù)異常（>ULN）且排除其他原因所致者，建議行抗病毒治療（B1）。推薦意見7：對于血清HBVDNA陽性的代償期乙型肝炎肝硬化患者和HBsAg陽性失代償期乙型肝炎肝硬化患者，建議行抗病毒治療（A1）。推薦意見8：血清HBVDNA陽性、ALT正常，有下列情況之一者建議抗病毒治療。（1）肝活組織穿刺檢查提示顯著炎癥和（或）纖維化[G≥2和（或）S≥2]（A1）。（2）有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年齡>30歲（B1）。（3）

ALT

持續(xù)正常、年齡>30歲者，建議行肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)檢查或肝組織學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)存在明顯肝臟炎癥或纖維化（A1）。（4）

HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)（如HBV相關(guān)性腎小球腎炎等）（B1）。十二、NAs治療1.NAs藥物的療效和安全性1.1恩替卡韋大量研究數(shù)據(jù)顯示，采用恩替卡韋治療可強效抑制病毒復(fù)制，改善肝臟炎癥，安全性較好[117-119]，長期治療可改善乙型肝炎肝硬化患者的組織學(xué)病變[120-121]，顯著降低肝硬化并發(fā)癥和肝細(xì)胞癌的發(fā)生率，降低肝臟相關(guān)和全因病死率[53,122]。在初治CHB患者中，恩替卡韋治療5年的累積耐藥發(fā)生率為1.2%；在拉米夫定（Lamivudine）耐藥的CHB患者中，恩替卡韋治療5年的累積耐藥發(fā)生率升至51%[123]。1.2富馬酸替諾福韋酯（TDF）應(yīng)用TDF治療CHB患者的多中心臨床研究結(jié)果顯示，可強效抑制病毒復(fù)制，耐藥發(fā)生率低[124-125]。采用TDF治療8年的研究數(shù)據(jù)顯示，共有41例次病毒學(xué)突破，其中29例次（70%）的原因是依從性問題，59%發(fā)生病毒學(xué)突破的患者繼續(xù)TDF治療仍然獲得病毒學(xué)應(yīng)答，進(jìn)一步的核酸序列測定未發(fā)現(xiàn)TDF相關(guān)的耐藥[126]。TDF長期治療顯著改善肝臟組織學(xué)，降低肝細(xì)胞癌發(fā)生率[127-128]。恩替卡韋耐藥且血清中HBVDNA>60IU/mL的90例CHB患者，按照1∶1比例隨機接受TDF單獨或聯(lián)合恩替卡韋治療48周，TDF單獨或聯(lián)合恩替卡韋治療組的HBVDNA陰轉(zhuǎn)（<15IU/mL）率分別為73%和71%，HBVDNA較基線分別下降3.66和3.74lgIU/mL，分別有6例和3例患者仍保持了基線的耐藥，兩組安全性良好[129]。多項TDF治療NAs經(jīng)治患者的48～168周的研究顯示，TDF用于拉米夫定耐藥、阿德福韋酯（Adefovirdipivoxil，ADV）耐藥、恩替卡韋耐藥或多藥耐藥患者的治療，均可獲得70%~98%的病毒學(xué)應(yīng)答，且隨著治療時間的延長，病毒學(xué)應(yīng)答率逐漸升高[129-139]。1.3富馬酸丙酚替諾福韋片（TAF）全球Ⅲ期臨床試驗中，581例HBeAg陽性CHB患者（不包括失代償期肝硬化）接受TAF治療48周，64%的患者HBVDNA<29IU/mL，ALT復(fù)常率為72%；10%發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBsAg消失率為1%；繼續(xù)治療至96周，73%的患者HBVDNA<29IU/mL，ALT復(fù)常率為75%；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率增至18%，HBsAg消失率為1%。285例HBeAg陰性CHB患者（不包括失代償期肝硬化）接受TAF治療48周，94%的患者HBVDNA<29IU/mL，ALT復(fù)常率為83%，HBsAg血清消失率為0；繼續(xù)治療至96周，90%患者HBVDNA<29IU/mL，ALT復(fù)常率為81%，HBsAg血清消失率<1%[140-142]。96周治療期間，頭痛（12%）、惡心（6%）和疲勞（6%）是最常見的不良事件[142]。TAF治療96周后髖關(guān)節(jié)、腰椎的骨密度下降值（-0.33%、-0.75%）低于TDF（-2.51%、-2.57%），兩者間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）；TAF治療后估算的腎小球濾過率（Estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）下降的中位值也低于TDF（-1.2mg/dL比-4.8mg/dL，P<0.001）[142]。1.4其他藥物替比夫定（Telbivudine）可改善eGFR，但總體耐藥率仍偏高[113]。替比夫定在阻斷母嬰傳播中具有良好的效果和安全性（詳見“特殊人群抗病毒治療推薦意見”部分）。2.NAs的選擇初治患者應(yīng)首選強效低耐藥藥物（恩替卡韋、TDF、TAF）治療。不建議ADV和拉米夫定用于HBV感染者的抗病毒治療。正在應(yīng)用非首選藥物治療的患者，建議換用強效低耐藥藥物，以進(jìn)一步降低耐藥風(fēng)險。應(yīng)用ADV者，建議換用恩替卡韋、TDF或TAF；應(yīng)用拉米夫定或替比夫定者，建議換用TDF、TAF或恩替卡韋；曾有拉米夫定或替比夫定耐藥者，換用TDF或TAF；曾有ADV耐藥者換用恩替卡韋、TDF或TAF[143]；聯(lián)合ADV和拉米夫定/替比夫定治療者，換用TDF或TAF。3.NAs耐藥的預(yù)防和處理

3.1初始治療患者強調(diào)選擇強效低耐藥藥物，推薦恩替卡韋、TDF、TAF。3.2治療中定期檢測HBVDNA定量，以便及時發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)突破，并盡早給予挽救治療（表5）。對于NAs發(fā)生耐藥者，改用IFNα類聯(lián)合治療的應(yīng)答率較低。4.NAs治療的監(jiān)測

4.1治療前相關(guān)指標(biāo)基線檢測（1）生物化學(xué)指標(biāo)主要有ALT、AST、膽紅素、白蛋白等；（2）病毒學(xué)和血清學(xué)標(biāo)志物主要有HBVDNA定量和HBsAg、HBeAg、抗-HBe；（3）根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、血清肌酐水平、血磷水平、腎小管功能等；（4）肝臟無創(chuàng)纖維化檢測如肝臟硬度值測定；（5）當(dāng)恩替卡韋和TDF用于肌酐清除率＜50mL/min患者時均需調(diào)整劑量；TAF用于肌酐清除率＜15mL/min且未接受透析的患者時無推薦劑量；其余情況均無需調(diào)整劑量。4.2密切關(guān)注患者治療依從性問題

包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確?；颊咭呀?jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險，提高患者依從性。4.3少見或罕見不良反應(yīng)的預(yù)防和處理NAs總體安全性和耐受性良好，但在臨床應(yīng)用中確有少見、罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，如腎功能不全（服用TDF、ADV）、低磷性骨?。ǚ肨DF、ADV）、肌炎/橫紋肌溶解（服用替比夫定）、乳酸酸中毒等（服用恩替卡韋、替比夫定），應(yīng)引起關(guān)注。建議治療前仔細(xì)詢問相關(guān)病史，以降低風(fēng)險。對治療中出現(xiàn)血肌酐、肌酸激酶或乳酸脫氫酶水平明顯升高，并伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)如全身情況變差、肌痛、肌無力、骨痛等癥狀的患者，應(yīng)密切觀察，一旦確診為腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等，應(yīng)及時停藥或改用其他藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)。4.4耐藥監(jiān)測及處理隨著強效低耐藥藥物的應(yīng)用，NAs長期治療出現(xiàn)耐藥發(fā)生率大幅降低。如果在治療過程中出現(xiàn)HBVDNA定量較治療中最低值升高>2lg

IU/mL，排除依從性問題后，需及時給予挽救治療，并進(jìn)行耐藥檢測。十三、IFNα治療我國已批準(zhǔn)PegIFNα和IFNα用于治療。1.PegIFNα治療的方案及療效1.1PegIFNα初始單藥治療多項多中心、隨機、對照臨床試驗顯示，HBeAg陽性CHB患者采用PegIFNα-2a或國產(chǎn)PegIFNα-2b治療48周（180mg/周），停藥隨訪24周，HBVDNA<2000IU/mL的發(fā)生率為30%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為30.75%～36.3%（其中基線ALT>2×ULN且治療12周時HBsAg<1500IU/mL者可高達(dá)68.4%），HBsAg轉(zhuǎn)換率為2.3%~3%，停藥3年HBsAg清除率為11%[113,144-146]。PegIFNα-2a治療HBeAg陰性慢性HBV感染者（60%為亞洲人）48周，停藥隨訪24周，HBVDNA<2000IU/mL的發(fā)生率為43%，停藥后隨訪48周時為42%；HBsAg消失率在停藥隨訪24周、3年、5年時分別為3%、8.7%和12%[113,146]。PegIFNα治療24周時，HBVDNA下降<2lg

IU/mL且HBsAg定量>20000IU/mL（HBeAg陽性者）或下降<1lgIU/mL（HBeAg陰性者），建議停用PegIFNα治療，改為NAs治療[112,116,146]。1.2PegIFNα與NAs聯(lián)合治療

對NAs經(jīng)治CHB患者中符合條件的優(yōu)勢人群聯(lián)合PegIFNα可使部分患者獲得臨床治愈[116,146]。治療前HBsAg低水平（<1500IU/mL）及治療中HBsAg快速下降（12周或24周時HBsAg<200IU/mL或下降>1lgIU/mL）的患者，聯(lián)合治療后HBsAg陰轉(zhuǎn)的發(fā)生率較高[147-151]。但聯(lián)合治療的基線條件、最佳療程和持久應(yīng)答率等，尚需進(jìn)一步研究。1.3PegIFNα進(jìn)一步降低HBV相關(guān)肝癌的發(fā)生率119對單獨應(yīng)用PegIFNα或恩替卡韋治療的CHB患者，隨訪5年發(fā)現(xiàn)，采用PegIFNα治療的患者5年內(nèi)均未發(fā)生肝細(xì)胞癌；而采用恩替卡韋治療者在隨訪第4、5年時分別有2例、1例發(fā)生肝細(xì)胞癌，與模型預(yù)測發(fā)生率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P

=0.36）[152]。另一項包括682例采用NAs、430例應(yīng)用IFNα單獨或聯(lián)合NAs治療的回顧性研究顯示，在中位隨訪時間5.41年時共31例發(fā)生肝細(xì)胞癌，接受IFNα治療患者的10年累積肝細(xì)胞癌發(fā)生率明顯低于NAs治療患者（2.7%比8.0%，P<0.001）[146,153]。PegIFNα在降低HBV相關(guān)肝癌發(fā)生率方面的作用值得進(jìn)一步深入研究。2.PegIFNα抗病毒療效的預(yù)測因素治療前的預(yù)測因素：HBVDNA<2×108

IU/mL，ALT高水平（2～10×ULN）或肝組織炎癥壞死G2以上，A或B基因型，基線低HBsAg水平（<25000IU/mL）[6,112-113,146,154-155]，基線核心抗體定量檢測（qAnti-HBc）定量高水平[62-63]，基線信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白4(Signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT4)為rs7574865[156]，是提示IFN療效較好的預(yù)測指標(biāo)。Peg-IFN-α治療12周時的HBVDNA水平、HBsAg定量及其動態(tài)變化，可用于預(yù)測IFN療效[146]。3.PegIFNα的不良反應(yīng)及其處理[6,112-113]（1）流感樣癥候群：發(fā)熱、頭痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射IFNα或用藥時服用非甾體抗炎藥。（2）骨髓抑制：中性粒細(xì)胞計數(shù)≤0.75×109/L和（或）血小板計數(shù)<50×109/L，應(yīng)降低IFN劑量；1~2周后復(fù)查，如恢復(fù)則增加至原量。中性粒細(xì)胞計數(shù)≤0.5×109/L和（或）血小板計數(shù)<25×109/L，則應(yīng)暫停使用IFN。對中性粒細(xì)胞計數(shù)明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子（Granulocytecolonystimulatingfactor，G-CSF）或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（Granulocytemacrophagecolonystimulatingfactor，GM-CSF）治療。（3）精神異常：抑郁、妄想、重度焦慮等。應(yīng)及時停用IFN，必要時會同精神心理方面的?？漆t(yī)師進(jìn)一步診治。（4）自身免疫?。翰糠只颊呖沙霈F(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病、糖尿病、血小板計數(shù)減少、銀屑病、白斑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請相關(guān)科室醫(yī)師會診共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。（5）其他少見的不良反應(yīng)：視網(wǎng)膜病變、間質(zhì)性肺炎、聽力下降、腎臟損傷、心血管并發(fā)癥等，應(yīng)停止干擾素治療。4.PegIFNα治療的禁忌證[6,112-113]

4.1絕對禁忌證

妊娠或短期內(nèi)有妊娠計劃、精神病史（具有精神分裂癥或嚴(yán)重\t"/content/19/1122/06/_blank"抑郁癥等病史）、未能控制的癲癇、失代償期肝硬化、未控制的自身免疫病，嚴(yán)重感染、視網(wǎng)膜疾病、心力衰竭、慢性阻塞性肺病等基礎(chǔ)疾病。4.2相對禁忌證

甲狀腺疾病，既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓、心臟病。推薦意見9：HBeAg陽性慢性感染者采用恩替卡韋、TDF或TAF治療。治療1年若HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個月復(fù)查1次）仍保持不變，可考慮停藥，延長療程可減少復(fù)發(fā)（A1）。推薦意見10：HBeAg陽性CHB患者采用PegIFNα抗病毒治療。治療24周時，若HBVDNA下降<2lgIU/mL且HBsAg定量>20000IU/mL，建議停用PegIFNα治療，改為NAs治療（A1）。有效患者治療療程為48周，可以根據(jù)病情需要延長療程，但不宜超過96周（B1）。推薦意見11：HBeAg陰性慢性感染者采用恩替卡韋、TDF或TAF治療，建議HBsAg消失且HBVDNA檢測不到后停藥隨訪（A1）。推薦意見12：HBeAg陰性CHB患者采用PegIFNα抗病毒治療。治療12周時，若HBVDNA下降<2lg

IU/mL，或HBsAg定量下降<1lg

IU/mL，建議停用PegIFNα治療，改為NAs治療（B1）。有效患者治療療程為48周，可以根據(jù)病情需要延長療程，但不宜超過96周（B1）。推薦意見13：對于代償期乙型肝炎肝硬化患者，推薦采用恩替卡韋、TDF或TAF進(jìn)行長期抗病毒治療，或采用PeglFNα治療，但需密切監(jiān)測相關(guān)不良反應(yīng)（A1）。推薦意見14：對于失代償期乙型肝炎硬化患者，推薦采用恩替卡韋或TDF長期治療，禁用IFN治療（A1），若必要可以應(yīng)用TAF治療（C1）。十四、其他治療抗HBV治療可降低HBV相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，降低HBV相關(guān)肝癌的發(fā)生率，提高患者生存率，是慢性HBV感染者最重要的治療措施。此外還有抗炎、抗氧化、保肝、抗纖維化、調(diào)節(jié)免疫等治療。1.抗炎、抗氧化、保肝治療HBV感染后導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥壞死是疾病進(jìn)展的重要病理生理過程。甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑和雙環(huán)醇等具有抗炎、抗氧化和保護(hù)肝細(xì)胞等作用，有望減輕肝臟炎癥損傷。對肝組織炎癥明顯或ALT水平明顯升高的患者，可以酌情使用，但不宜多種聯(lián)合。2.抗纖維化治療多個抗纖維化中藥方劑如安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片、扶正化瘀片等，在動物實驗和臨床研究中均顯示一定的抗纖維化作用[157-161]，對明顯纖維化或肝硬化患者可以酌情選用。但尚需多中心隨機對照研究進(jìn)一步明確其療程及長期療效等。十五、慢性HBV感染者的監(jiān)測和隨訪管理[6,112-113]1.慢性HBV攜帶狀態(tài)和非活動性HBsAg攜帶狀態(tài)患者的管理慢性HBV攜帶狀態(tài)因處于免疫耐受期，患者肝內(nèi)無炎癥活動或僅有輕微炎癥，且此期患者抗病毒治療效果欠佳，所以目前不推薦進(jìn)行抗病毒治療。但需要強調(diào)，一部分免疫耐受期患者可能會進(jìn)入免疫清除期而出現(xiàn)肝炎活動。因此，對于HBV攜帶狀態(tài)應(yīng)每6~12個月進(jìn)行血常規(guī)、生物化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白、腹部超聲和肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)等檢查，必要時行肝活組織檢查，若符合抗病毒治療指征，及時啟動治療。非活動性HBsAg攜帶狀態(tài)處于免疫控制期，但仍有發(fā)展成HBeAg陰性CHB的可能，且長期隨訪仍有發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險。因此，建議每6～12個月進(jìn)行血常規(guī)、生物化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白、腹部超聲和肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)等檢查，必要時進(jìn)行肝活組織檢查，若符合抗病毒治療指征，及時啟動治療。2.抗病毒治療過程中的監(jiān)測抗病毒治療過程中的定期監(jiān)測是為了監(jiān)測抗病毒治療的療效、用藥依從性，以及耐藥情況和不良反應(yīng)。

2.1應(yīng)用PegIFNα的患者

血常規(guī)檢查（治療第1個月每1～2周1次，穩(wěn)定后每月1次），肝臟生物化學(xué)檢查（每月1次），甲狀腺功能和血糖值檢測（每3個月1次），HBVDNA、HBsAg、HBeAg和抗-HBe定量檢測（每3個月1次），肝臟硬度值測定（每6個月1次），腹部超聲檢查和甲胎蛋白檢測等（無肝硬化者每6個月1次，肝硬化者每3月1次），必要時做增強CT或增強MRI以早期發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌。

2.2NAs類藥物血常規(guī)、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、HBVDNA定量和HBV感染5項指標(biāo)、肝臟硬度值測定等，每3～6個月檢測1次；腹部超聲檢查和甲胎蛋白等（無肝硬化者每6個月1次，肝硬化者每3個月1次）；必要時做增強CT或增強MRI以早期發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌。采用TDF者，每6～12個月檢測1次血磷水平、腎功能，有條件者可監(jiān)測腎小管早期損傷指標(biāo)。3.抗病毒治療結(jié)束后的隨訪治療結(jié)束后對停藥患者進(jìn)行密切隨訪的目的：評估抗病毒治療的長期療效，監(jiān)測疾病進(jìn)展以及肝細(xì)胞癌的發(fā)生。因此，不論患者在抗病毒治療過程中是否獲得應(yīng)答，在停藥后前3個月內(nèi)應(yīng)每月檢測1次肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、HBV

感染5項指標(biāo)和HBVDNA定量；之后每3個月檢測1次，1年后每6個月檢測1次。無肝硬化的患者需每6個月行1次腹部超聲檢查和甲胎蛋白檢測等，肝硬化患者需每3個月檢測1次，必要時做增強CT或增強MRI以早期發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌。十六、特殊人群抗病毒治療的推薦意見1.應(yīng)答不佳患者1.1CHB患者

采用恩替卡韋、TDF或TAF治療48周，若HBVDNA>2×103

IU/mL，排除依從性和檢測誤差后，可調(diào)整NAs治療方案（采用恩替卡韋者換用TDF或TAF[162-163]，采用TDF或TAF者換用恩替卡韋，或兩種藥物聯(lián)合使用）。也可以聯(lián)合PegIFNα治療。

1.2乙型肝炎肝硬化患者采用恩替卡韋、TDF或TAF治療24周，若HBVDNA>2×103IU/mL，排除依從性和檢測誤差后，建議調(diào)整NAs治療方案（采用恩替卡韋者可改用TDF或TAF，采用TDF或TAF者可改用恩替卡韋），或兩種藥物聯(lián)合使用（恩替卡韋聯(lián)用TDF或TAF）。2.應(yīng)用化學(xué)治療和免疫抑制劑治療的患者慢性HBV感染者接受腫瘤化學(xué)治療或免疫抑制劑治療有可能導(dǎo)致HBV再激活，重者可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡。大約20%～50%的HBsAg陽性、抗-HBc陽性腫瘤患者，8%～18%的HBsAg陰性、抗-HBc陽性腫瘤患者，在抗腫瘤治療后發(fā)生HBV再激活[164-165]。預(yù)防性抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎再激活發(fā)生率[166-167]。建議選用強效低耐藥的恩替卡韋、TDF或TAF治療[168-170]。所有接受化學(xué)治療或免疫抑制劑治療的患者，起始治療前應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc。HBsAg陽性者應(yīng)盡早在開始使用免疫抑制劑及化學(xué)治療藥物之前（通常為1周）或最遲與之同時應(yīng)用NAs抗病毒治療[6,171-172]。HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者，若HBVDNA陽性，也需要進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療[112]；如果HBVDNA陰性，可每1～3個月監(jiān)測ALT水平、HBVDNA和HBsAg，一旦HBVDNA或HBsAg轉(zhuǎn)為陽性，應(yīng)立即啟動抗病毒治療[112,173]。HBsAg陰性、抗-HBc陽性者,若使用B細(xì)胞單克隆抗體或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，HBV再激活風(fēng)險高[174-175]，建議預(yù)防性使用抗病毒藥物治療[112,165,168,176-177]。應(yīng)用化學(xué)治療和免疫抑制劑的CHB或肝硬化患者，NAs抗病毒的療程、隨訪監(jiān)測和停藥原則與普通CHB或肝硬化患者相同。處于免疫耐受和免疫控制狀態(tài)的慢性HBV感染患者，或HBsAg陰性、抗HBc陽性、需要采用NAs預(yù)防治療的患者，在化學(xué)治療和免疫抑制劑治療結(jié)束后，應(yīng)繼續(xù)恩替卡韋、TDF或TAF治療6～12個月[6,168,178]。對于應(yīng)用B細(xì)胞單克隆抗體或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植患者，在免疫抑制治療結(jié)束至少18個月后方可考慮停用NAs[179-180]。NAs停用后可能會出現(xiàn)HBV復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)隨訪12個月，其間每1~3個月監(jiān)測HBVDNA。3.妊娠相關(guān)情況的處理育齡期及準(zhǔn)備妊娠女性均應(yīng)篩查HBsAg，對于HBsAg陽性者需要檢測HBVDNA[181]。對于有抗病毒治療適應(yīng)證患者，可在妊娠前應(yīng)用PegIFNα治療，以期在妊娠前6個月完成治療。在治療期間應(yīng)采取可靠的避孕措施。若不適合應(yīng)用PegIFNα或治療失敗，可采用TDF抗病毒治療。對于妊娠期間首次診斷CHB的患者，其治療適應(yīng)證同普通CHB患者，可使用TDF抗病毒治療。妊娠前或妊娠期間開始服用抗病毒藥物的CHB孕產(chǎn)婦，產(chǎn)后應(yīng)繼續(xù)抗病毒治療，并根據(jù)病毒學(xué)應(yīng)答情況，決定是繼續(xù)原治療方案，還是換用其他NAs或PegIFNα繼續(xù)治療?？共《局委熎陂g意外妊娠的患者，若正在服用TDF，建議繼續(xù)妊娠；若正在服用恩替卡韋，可不終止妊娠，建議更換為TDF繼續(xù)治療；若正在接受IFNα治療，建議向孕婦和家屬充分告知風(fēng)險，由其決定是否繼續(xù)妊娠，若決定繼續(xù)妊娠則要換用TDF治療。血清HBVDNA高水平是母嬰傳播的高危因素，妊娠中后期如果HBVDNA定量＞2×105

IU/mL[182]，建議在與患者充分溝通，在其知情同意的基礎(chǔ)上，于妊娠第24~28周開始抗病毒治療，應(yīng)用TDF或替比夫定[183-184]。應(yīng)用TDF時，母乳喂養(yǎng)不是禁忌證[185-186]。免疫耐受期口服NAs的孕婦，可于產(chǎn)后即刻或服用1～3個月后停藥。停藥后17.2%～62%的患者可能發(fā)生肝炎活動，且多發(fā)生在24周內(nèi)[187-189]，應(yīng)加強產(chǎn)后監(jiān)測?？捎诋a(chǎn)后4~6周時復(fù)查肝生物化學(xué)指標(biāo)及HBVDNA，如肝生物化學(xué)指標(biāo)正常，則每3個月復(fù)查1次至產(chǎn)后6個月，如果乙型肝炎活動，建議抗病毒治療。男性患者抗病毒治療相關(guān)生育問題：應(yīng)用IFNα治療的男性患者，應(yīng)在停藥后6個月方可考慮生育；應(yīng)用NAs抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據(jù)表明NAs治療對精子的不良影響，可與患者充分溝通的前提下考慮生育。4.兒童患者兒童HBV感染者如果處于免疫耐受期，暫不考慮抗病毒治療。對于慢性肝炎或肝硬化患兒，應(yīng)及時抗病毒治療。兒童CHB患者抗病毒治療可明顯抑制HBVDNA復(fù)制，增加ALT復(fù)常率及HBeAg轉(zhuǎn)換率[190]。但需考慮長期治療的安全性及耐藥性問題[112,191-192]。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（Foodanddrugadministration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于兒童患者治療的藥物包括IFNα（≥1歲

）、恩替卡韋（≥2歲）和TDF（≥2歲，且體質(zhì)量≥10kg）[6,190]。我國已批準(zhǔn)TAF用于青少年（≥12歲，且體質(zhì)量≥35kg）。PegIFNα-2a可應(yīng)用于≥5歲CHB兒童[6]。ALT升高的HBeAg陽性CHB患者可選用有限療程的IFNα或PegIFNα-2a治療以實現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)換[178,193]，也可選用恩替卡韋、TDF或TAF治療。IFNα用于兒童患者的推薦劑量為每周3次，每次300~600萬單位/m2體表面積，最大劑量不超過1000萬單位/m2體表面積，推薦療程為24~48周；PegIFNα-2a每次劑量180μg/1.73m2體表面積，療程為48周[194]。恩替卡韋、TDF或TAF劑量參照美國FDA、WHO推薦意見和相關(guān)藥物說明書（表6）[8,190,193]。對于IFNα或PegIFNα-2a治療未實現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)換或HBeAg陰性的CHB患兒及肝硬化患兒，可應(yīng)用NAs治療[178]。5.腎功能損傷患者腎臟損傷高危風(fēng)險包括以下1個或多個因素：失代償期肝硬化、eGFR＜60mL/（min·1.73m2體表面積）、控制不良的高血壓、蛋白尿、未控制的糖尿病、活動的腎小球腎炎、伴隨使用腎毒性藥物或接受實體器官移植等[112]。當(dāng)存在腎損傷高危風(fēng)險時，應(yīng)用任何NAs抗病毒過程中均需監(jiān)測腎功能變化。若應(yīng)用ADV或TDF治療，無論患者是否存在腎臟損傷高危風(fēng)險，均需定期監(jiān)測血清肌酐、血磷水平[195-196]。慢性腎臟病患者、腎功能不全或接受腎臟替代治療的患者，推薦恩替卡韋或TAF作為一線抗HBV治療藥物，或可根據(jù)患者情況選用替比夫定進(jìn)行抗病毒治療，不建議應(yīng)用ADV或TDF[197-198]。目前上市的NAs中，TAF在不合并HIV感染的患者eGFR≥15mL/（min·1.73m2體表面積）

時不需調(diào)整劑量，其他NAs在eGFR＜50mL/（min·1.73m2體表面積）時則需調(diào)整給藥劑量，具體劑量調(diào)整方案可參考相關(guān)藥品說明書。對于HBsAg陽性的腎移植患者，可選用恩替卡韋或TAF作為預(yù)防或治療藥物。由于存在增加排斥反應(yīng)的風(fēng)險，腎移植患者應(yīng)避免使用IFNα或PegIFNα治療。HBV相關(guān)腎小球腎炎可應(yīng)用NAs抗病毒治療，推薦使用恩替卡韋或TAF

[199]。已應(yīng)用ADV或TDF抗病毒治療的患者，當(dāng)發(fā)生腎臟或骨骼疾病或存在其他高危風(fēng)險時，建議改用恩替卡韋或TAF[197]。推薦意見15:CHB患者應(yīng)用恩替卡韋、TDF或TAF治療48周，若HBVDNA>2×103IU/mL，排除依從性和檢測誤差后，可調(diào)整NAs治療（應(yīng)用恩替卡韋者換用TDF或TAF，應(yīng)用TDF或TAF者換用恩替卡韋,或兩種藥物聯(lián)合使用）（C2）。也可以聯(lián)合PegIFNα治療（B1）。乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)用恩替卡韋、TDF或TAF治療24周，若HBVDNA>2×103

IU/mL，排除依從性和檢測誤差后，建議調(diào)整NAs治療（應(yīng)用恩替卡韋者換用TDF或TAF，應(yīng)用TDF或TAF者換用恩替卡韋，或兩種藥物聯(lián)合使用）（C2)

。

推薦意見16：所有接受化學(xué)治療、免疫抑制劑治療的患者，起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc（A1）。對于HBsAg陽性者，在開始免疫抑制劑及化學(xué)治療藥物前1周或至少同時進(jìn)行抗病毒治療（A1），應(yīng)用恩替卡韋、TDF或TAF（B1）。對于HBsAg陰性、抗-HBc陽性者，若使用B細(xì)胞單克隆抗體或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，建議應(yīng)用恩替卡韋、TDF或TAF抗病毒治療（B1）。

推薦意見17：慢性HBV感染者準(zhǔn)備近期妊娠，或妊娠期間有抗病毒指征時，在充分溝通并知情同意后，可以使用TDF治療（B1）。

推薦意見18：抗病毒治療期間意外妊娠的患者，若使用TDF治療，建議繼續(xù)妊娠；若使用恩替卡韋，可不終止妊娠，建議換用TDF治療（B1）。若應(yīng)用IFN治療，建議向孕婦和家屬充分告知風(fēng)險，由其決定是否繼續(xù)妊娠，若繼續(xù)妊娠應(yīng)換用TDF治療（C2）。推薦意見19：妊娠中后期HBVDNA定量＞2×105

IU/mL，在充分溝通并知情同意的基礎(chǔ)上，可于妊娠第24～28周開始應(yīng)用TDF或替比夫定抗病毒治療（A1）。建議免疫耐受期孕婦于產(chǎn)后即刻或1～3個月停藥。應(yīng)用TDF治療，母乳喂養(yǎng)不是禁忌證（C2）。停藥后應(yīng)至少每3個月檢測肝生物化學(xué)和HBVDNA等指標(biāo)，直至產(chǎn)后6個月，發(fā)生肝炎活動者應(yīng)立即啟動抗病毒治療（A2）。推薦意見20：對于進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時進(jìn)行抗病毒治療，但需考慮長期治療的安全性及耐藥性問題。1歲及以上兒童可考慮IFNα治療，2歲及以上可選用恩替卡韋或TDF治療，5歲及以上兒童可選用