藥物化學(xué)復(fù)習題

1.為什么說“藥品化學(xué)”是藥學(xué)領(lǐng)域的帶頭學(xué)科？“藥品化學(xué)”是一門歷史悠久的典型科學(xué)，它的研究內(nèi)容既包含著化學(xué)，又涉及到生命學(xué)科，它既要研究化學(xué)藥品化學(xué)的構(gòu)造特性、與此相聯(lián)系的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性狀況，同時又要理解藥品進人體內(nèi)后的生物效應(yīng)、毒副作用及藥品進入體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化等化學(xué)一生物學(xué)內(nèi)容。最重要的是，“藥品化學(xué)”是藥學(xué)其它學(xué)科的物質(zhì)基礎(chǔ)，只有藥品化學(xué)發(fā)現(xiàn)或發(fā)明了新的含有生物活性的物質(zhì)，才干進行藥理、藥品代謝動力學(xué)及藥劑學(xué)等的研究。因此說，藥品化學(xué)是藥學(xué)領(lǐng)域中的帶頭學(xué)科。2.簡述藥品的分類藥品可分整天然藥品、半合成藥品、合成藥品和基因工程藥品3.藥品分子設(shè)計過程可大致分為哪兩個階段？何為藥品的基本屬性？先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)和先導(dǎo)物的優(yōu)化基本屬性：有效性、安全性、可控性、穩(wěn)定性4.藥品先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)有哪些途徑？（1）以生物、化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物（2）基于臨床副作用觀察發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物（3）基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物（4）藥品合成的中間體作為先導(dǎo)物（5）組合化學(xué)的辦法發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物（6）基于生物大分子構(gòu)造和作用機制設(shè)計先導(dǎo)物（7）反義寡核苷酸（8）偶然及篩選獲得先導(dǎo)物5.為什么由天然活性物質(zhì)獲得先導(dǎo)物并對其進行優(yōu)化是獲得新藥的一種重要途徑？天然活性物質(zhì)所含有的特點決定：（1）獨特的藥理活性（2）含有新型的構(gòu)造類型，可提供新的分子多樣性（3）資源有限、有效含量很低，有地區(qū)性差別6.舉例闡明前藥修飾的概念、方式和能夠達成的目的前藥修飾的概念：（1）將兩個相似的藥品、或同一藥品的兩個分子拼合在一起，產(chǎn)生更強的作用，或減低毒副作用，或改善藥代動力學(xué)性質(zhì)（2）將兩個不同藥理的藥品拼合在一起，產(chǎn)生新的或聯(lián)合作用方式：（1）采用制備前藥的手段，使前藥進入體內(nèi)后裂解為兩個原藥（2）采用體內(nèi)不同的裂解辦法目的：1.提高生物運用度和生物膜通透性2.提高藥品的靶向性3.延長藥品的作用時間4.改善藥品的水溶性、穩(wěn)定性、克服不良氣味或理化性質(zhì)以適應(yīng)制劑需要7.制備前藥的普通辦法有哪些？運用活性化合物和藥品分子中含有的極性官能團來合成前藥。含有醇或羧酸基團的藥品，常見的前藥形式是酯；胺類藥品可采用形成酰胺、亞胺、偶氮、胺甲基化等形式來制備前藥；含羰基的藥品可通過席夫堿、肟、縮醛或縮酮等的形式來制備前藥8.巴比妥類藥品的普通合成辦法中，用鹵烴取代丙二酸二乙酯的α氫時，當兩個取代基大小不同時，普通應(yīng)先引入大基團，還是小基團？為什么？當引入的兩個烴基不同時，普通先引入較大的烴基到次甲基上。經(jīng)分餾純化后，再引入小基團。這是由于，當引入一種大基團后，因空間位阻較大，不易再接連上第二個基團，成為反映副產(chǎn)物。同時當引入一種大基團后，原料、一取代產(chǎn)物和二取代副產(chǎn)物的理化性質(zhì)差別較大，也便于分離純化9.巴比妥類藥品含有哪些共同的化學(xué)性質(zhì)？eq\o\ac(○,1)弱酸性：水液顯酸性，與強堿成鹽，鹽類水液顯堿性，加酸后析出游離巴比妥類沉淀。eq\o\ac(○,2)易水解：酰亞胺基團與堿液共沸放出氨氣，使紅色石蕊試紙變藍。eq\o\ac(○,3)易與重金屬離子反映：產(chǎn)生有色沉淀。用于鑒別和含量測定。eq\o\ac(○,4)具紫外特性吸取：酸性不電離，無明顯吸取，堿性電離，有吸取。10.為什么巴比妥C5次甲基上的兩個氫原子必須全被取代才有療效？普通來說,未解離的巴比妥類藥品分子較其離子易于透過細胞膜而發(fā)揮作用。如果巴比妥酸5上引入一種烴基或芳基時,對它的酸性影響不大,如5位上引入兩個基團,生成的5.5位雙取代物,則酸性大大減少,不易解離,藥品分子能透過血屏障,進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸幾乎全部解離,均無療效。故只有當巴比妥酸5位上兩個活潑氫都被取代時,才有作用,單一取代無療效。11.根據(jù)嗎啡與可待因的構(gòu)造，解釋嗎啡可與中性三氯化鐵反映，而可待因不反映，以及可待因在濃硫酸存在下加熱，又能夠與三氯化鐵發(fā)生顯色反映的因素？可待因是甲基嗎啡，是對嗎啡苯環(huán)上酚羥基的甲基化，因此不能夠與三氯化鐵配合顯色，而在濃硫酸加熱下能夠發(fā)生取代，造成去甲基化，體現(xiàn)出酚羥基的活性12.合成類鎮(zhèn)痛藥的按構(gòu)造能夠分成幾類？這些藥品的化學(xué)構(gòu)造類型不同，但為什么都含有類似嗎啡的作用？分為：哌啶類、氨基酮類和苯嗎喃類。它們即使無嗎啡的五環(huán)的構(gòu)造，但都具嗎啡鎮(zhèn)痛藥的基本構(gòu)造，即：分子中含有一平坦的芳環(huán)構(gòu)造。有一種堿性中心，能在生理pH條件下大部分電離為陽離子，堿性中心和平坦構(gòu)造在同一平面。含有哌啶或類似哌啶的空間構(gòu)造，而烴基部分在立體構(gòu)型中，應(yīng)突出在平面的前方。故合成類鎮(zhèn)痛藥能含有類似嗎啡的作用。13.請敘述說普羅加胺（Pragabide）作為前藥的意義？活性藥品極性較大，無法通過血腦屏障，作為希夫堿前藥可減低藥品極性，進入血腦屏障14.乙內(nèi)酰脲為什么有酸性?乙內(nèi)酰脲含有烯醇式構(gòu)造容易釋放氫離子15.苯妥英鈉及其水溶液為什么都應(yīng)密閉保存或新鮮配制因苯妥英鈉微有吸濕性,易溶于水。水溶液顯堿性,露置空氣中吸取二氧化碳而析出游離的苯妥英,呈現(xiàn)混濁。故苯妥英鈉及其水溶液都應(yīng)密閉保存或新鮮配制。16.合成M膽堿受體激動劑和拮抗劑的化學(xué)構(gòu)造有哪些異同點？①合成M膽堿受體激動劑與大部分合成M膽堿受體拮抗劑都含有與乙酰膽堿相似的氨基部分和酯基部分;②這兩部分相隔2個碳的長度為最佳不同點:①在這個乙基橋上，激動劑可有甲基取代，拮抗劑普通無取代;②酯基的?；糠?，激動劑應(yīng)為較小的乙?；虬奔柞；卓箘﹦t為較大的碳環(huán)、芳環(huán)或雜環(huán);③氨基部分，激動劑為季銨離子，拮抗劑可為季銨離子或叔胺;④大部分合成M膽堿受體拮抗劑的酯基的?；鵤碳上帶有羥基，激動劑沒有;⑤-部分合成M膽堿受體拮抗劑的酯鍵可被-O--替代或去掉，激動劑不行。17.敘述從生物堿類肌松藥的構(gòu)造特點出發(fā)，尋找毒性較低的異喹啉類N膽堿受體拮抗劑的設(shè)計思路生物堿類肌松藥含有非去極化型肌松藥的構(gòu)造特點，即雙季銨構(gòu)造，兩個季銨氮原子相隔10~12個原子，季銨氮原子上有較大取代基團，另外多數(shù)還都含有芐基四氫異喹啉的構(gòu)造。以此構(gòu)造為基礎(chǔ)，人們從加速藥品代謝的角度，設(shè)計合成了苯磺阿曲庫銨為代表的一-系列異喹啉類神經(jīng)肌肉阻斷劑，它含有分子內(nèi)對稱的雙季銨構(gòu)造，在其季銨氮原子的β位上有吸電子基團取代，使其在體內(nèi)生理條件下能夠發(fā)生非酶性Hofmann消除反映，以及非特異性血漿酯酶催化的酯水解反映，快速;代謝為無活性的代謝物，避免了對肝、腎酶催化代謝的依賴性,解決了其它神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的--大缺點-蓄積中毒問題。18.構(gòu)造以下的化合物將含有什么臨床用途和可能的毒副反映？若將氮上取代的甲基換成異丙基，又將如何？

氮上取代基的變化重要影響擬腎上腺素藥品對a受體和受體作用的選擇性。當?shù)霞谆〈鷷r，即腎上腺素，對a受體和β受體都有激動作用，作用廣泛而復(fù)雜，當某種作用成為治療作用時，其它作用就可能成為輔助作用或毒副作用。腎上腺素含有興:奮心臟，使心收縮力加強，心率加緊，心輸出量增加，收縮血管，升高血壓，舒張支氣管平滑肌等重要作用。臨床重要用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救。不良反映一-般有心悸、不安、面.色蒼白、頭痛、震顫等。將甲基換作異丙基即為異丙腎上腺素，為非選擇性受體激動劑，對a受體幾無作用，對心臟的1受體和血管、支氣管、胃腸道等平滑肌的β2受體都有激動作用。臨床用于支氣管哮喘、房室傳導(dǎo)阻滯、休克、心搏驟停。常見反映有心悸、頭痛、皮膚潮紅等19.苯乙醇胺類腎上腺素受體激動劑的碳是手性碳原子，其R構(gòu)型異構(gòu)體的活性大大高于S構(gòu)型體，試解釋之。苯乙醇胺類與腎.上腺素受體互相結(jié)合時，通過其分子中的氨基、苯環(huán)及其.上酚羥基、β-羥基三個部分與受體發(fā)生三點結(jié)合。這三個部分的空間相對位置能否與受體匹配，對藥品作用強度影響很大。只有β碳是R構(gòu)型的異構(gòu)體可滿足受體的空間規(guī)定，實現(xiàn)上述三點結(jié)合，而其S構(gòu)型異構(gòu)體因其-羥基的位置發(fā)生變化，與受體只能有兩點結(jié)合,即氨基、苯環(huán)及其上酚羥基，因而對受體的激動作用較弱。20.典型H1受體拮抗劑有何突出不良反映？為什么？第二代H1受體拮抗劑如何克服這一缺點？典型H1-受體拮抗劑最突出的毒副反映是中樞克制作用，可引發(fā)明顯的鎮(zhèn)靜、嗜睡。產(chǎn)生這種作用的機制尚不十分清晰,有人認為這些藥品易通過血腦屏障，并與腦內(nèi)H1受體有高度親和力，由此拮抗腦內(nèi)的內(nèi)源性組胺引發(fā)的覺醒反映而致中樞克制。第二代H1受體拮抗劑通過限制藥品進入中樞和提高藥品對外周H1受體的選擇性來發(fā)展新型非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。阿伐斯汀和西替利嗪就是通過引入極性或易電離基團使藥品難以通過血腦屏障進入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。而咪唑斯汀則是對外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。21.典型H1受體拮抗劑的幾個構(gòu)造類型是互相聯(lián)系的。試分析由乙二胺類到氨基醚類、丙胺類、三環(huán)類、哌嗪類的構(gòu)造變化。若以ArCH2(Ar')NCH2CH2NRR'表達乙二胺類的基本構(gòu)造，則其ArCH2(Ar')N一部分用用Ar(Ar'或?qū)被杨愔械?0-去掉，Ar(Ar)CHO-替代就成為氨基醚類;)CH--替代就成為丙胺類，也成為丙胺類;將乙_胺類、氨基醚類、丙胺類各自構(gòu)造中同原子上的兩個芳環(huán)Ar(Ar)的鄰位通過一種硫原子或兩個碳原子互相連接，即構(gòu)成三環(huán)類;用Ar(Ar')CHN-替代乙二胺類的ArCH2(Ar')N-,并將兩個氮原子構(gòu)成一種哌嗪環(huán)，就構(gòu)成了哌嗪類22.從普魯卡因的構(gòu)造分析其化學(xué)穩(wěn)定性，闡明配制注射液時注意事項及藥典規(guī)定雜質(zhì)檢查的因素。普魯卡因的化學(xué)穩(wěn)定性較低，因素有二。其一，構(gòu)造中含有酯基，易被水解失活，酸、堿和體內(nèi)酯酶:均能促使其水解，溫度升高也加速水解。其二，構(gòu)造中含有芳伯氨基，易被氧化變色，PH即溫度升高、紫外線、氧、重金屬離子等均可加速氧化。因此注射劑制備中要控制到穩(wěn)定的PH范疇3.5~5.0,低溫滅菌(100°C，30min)通入惰性氣體，加入抗氧劑及金屬離子掩蔽劑等穩(wěn)定劑。普魯卡因水解生成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，因此中國藥典規(guī)定要檢核對氨基苯甲酸的含量23.簡述利多卡因的合成辦法,并解釋其構(gòu)造與穩(wěn)定性的關(guān)系

利多卡因是以間二甲苯為原料,經(jīng)混合酸硝化后，以稀鹽酸鐵粉還原生成2.6--二甲基苯胺。后者與氯乙酰氯作用生成2,6-二甲基氯乙酰苯胺,再與過量的二乙胺反映，生成游離的利多卡因。在丙酮中與氯化氫成鹽。因利多卡因構(gòu)造中的酰胺基，受到鄰位兩個甲基的保護，造成了空間位阻，因此不易水解對酸或堿均較穩(wěn)定。24.以普萘洛爾為例，分析芳氧丙醇類β-受體阻滯劑的構(gòu)造特點及構(gòu)效關(guān)系。Propranolol是在對異丙腎上腺素的構(gòu)效關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)的非選擇性β一受體阻滯劑，構(gòu)造中含有一種氨基丙醇側(cè)鏈，屬于芳氧丙醇胺類化合物，1位是異丙氨基取代、3位是萘氧基取代，C2為手性碳，由此而產(chǎn)生的兩個對映體活性不同，左旋體活性不不大于右旋體，但藥用其外消旋體為了克服Propranolol用于治療心律失常和高血壓時引發(fā)的心臟克制、發(fā)生支氣管痙攣、延緩低血糖的恢復(fù)等副作用，以Propranolol為先導(dǎo)化合物設(shè)計并合成了許多類似物，其中大多數(shù)為芳氧丙醇胺類化合物，少數(shù)為芳基乙醇胺類化合物這兩類藥品的構(gòu)造都是由三個部分構(gòu)成：芳環(huán)、仲醇胺側(cè)鏈和N一取代基，并含有相似的構(gòu)效關(guān)系：1．芳環(huán)部分能夠是苯、萘、雜環(huán)、稠環(huán)和脂肪性不飽和雜環(huán)，環(huán)上能夠是甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2,4——或2,3,6-同時取代時活性最佳。2.氧原子用S、CH2或NCH3取代，作用減少。3.C2為S構(gòu)型，活性強，R構(gòu)型活性減少或消失。4.N-取代基部分以叔丁基和異丙基取代活性最高，烷基碳原子數(shù)少于3或N,N-雙取代活性減低25.簡述鈣通道阻滯劑的概念及其分類。鈣通道阻滯劑是一類能在通道水平上選擇性地阻滯Ca2＋經(jīng)細胞膜上鈣離子通道進入細胞內(nèi)，減少細胞內(nèi)Ca2＋濃度，使心肌收縮力削弱、心率減慢、血管平滑肌松弛的藥品。根據(jù)WTO對鈣通道阻滯劑的劃分，鈣通道阻滯劑可分為兩大類：一、選擇性鈣通道阻滯劑，涉及：1．苯烷胺類，如Verapamil2．二氫吡啶類，如Nifedipine3．苯并硫氮卓類，如Diltiazem二、非選擇性鈣通道阻滯劑，涉及：1．氟桂利嗪類，如Cinnarizine2．普尼拉明類，如Prenylamine26.從鹽酸胺碘酮的構(gòu)造出發(fā)，簡述其理化性質(zhì)、代謝特點及臨床用途。鹽酸胺碘酮是苯并呋喃類化合物，構(gòu)造中的各取代基相對較穩(wěn)定，但由于羰基與取代苯環(huán)及苯并呋喃環(huán)形成共軛體系，故固態(tài)的鹽酸胺碘酮仍應(yīng)避光保存；其鹽酸鹽與普通的鹽不同，在有機溶劑中易溶（如氯仿、乙醇），而在水中幾乎不溶，且鹽酸鹽在有機溶劑中穩(wěn)定性比在水中好；構(gòu)造中含碘，加硫酸加熱就分解、氧化產(chǎn)生紫色的碘蒸氣；構(gòu)造中含羰基，能與2，4-二硝基苯肼形成黃色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀。鹽酸胺碘酮口服吸取慢，生物運用度不高，起效極慢，要一周左右才起作用，半衰期長達33～44天，分布廣泛，可蓄積在多個組織和器官，代謝也慢，容易引發(fā)蓄積中毒。其重要代謝物N-去乙基衍生物仍有相似的活性。鹽酸胺碘酮雖是鉀通道阻滯劑，但對鈉、鈣通道也有阻滯作用，對α、β受體也有非競爭性阻滯作用，為廣譜抗心律失常藥，長久使用可產(chǎn)生角膜上皮褐色微粒沉積、甲狀腺功效紊亂等副作用，臨床用于其它藥品治療無效的嚴重心律失常。27.以卡托普利為例，簡要闡明ACEI類抗高血壓藥的作用機制、優(yōu)點及為克服卡托普利的缺點，對其進行構(gòu)造改造的辦法。作用機制：1.克制AngⅡ的生成和作用2.克制緩激肽降解3.減輕和克制高血壓患者心肌和血管壁的重構(gòu)，改善心肌和動脈的順應(yīng)性缺點：用藥后易產(chǎn)生皮疹、干咳、噬酸粒細胞增多和味覺喪失構(gòu)造改造：味覺喪失可能與構(gòu)造的巰基有關(guān)，考慮到脯氨酸的吡咯環(huán)及環(huán)上的羧基陰離子對結(jié)合酶部位起到重要的作用故保存該部分構(gòu)造特點的同時，用α-羧基苯丙胺替代巰基如依那普利，或用含次膦酸基的苯丁基替代巰基如福辛普利再將羧基或次膦酸基成酯，則可得一類長效ACEI。將脯氨酸的吡咯環(huán)變成帶L-型氨基酸構(gòu)造特性的雜環(huán)或雙環(huán)等再酯化側(cè)鏈的羧基如雷米普利，可得一類長效ACEI28.寫出以愈創(chuàng)木酚為原料合成鹽酸維拉帕米的合成路線。維拉帕米的合成以愈創(chuàng)木酚位原料，經(jīng)甲基化、氯甲基化、氰化得到3,4-二甲氧基苯乙氰，再與溴代異丙烷進行烴化反映，烴化位置在芐位，得α-異丙基-3,4-二甲基苯乙氰，再次用溴氯丙烷進行烷基化反映，然后與3,4-二甲氧基苯乙胺縮合，用甲醚、甲酸甲基化，最后與鹽酸成鹽酸維拉帕米29.簡述NO供體藥品擴血管的作用機制。NO前體藥品首先和細胞中的巰基形成不穩(wěn)定的S-亞硝基硫化物，進而分解成不穩(wěn)定的有一定脂溶性的NO分子。NO激活鳥甘酸環(huán)化酶，升高細胞中的環(huán)磷酸鳥苷cGMP的水平，cGMP可激活cGMP依賴型蛋白激活酶，這些激酶活化后，即能變化許多個蛋白的磷酸化狀態(tài)，涉及對心肌凝蛋白輕鏈的去磷酸化作用，變化狀態(tài)后的肌凝蛋白不能在平滑肌收縮過程中起到正常的收縮作用，造成了平滑肌的松弛，血管的擴張。30.洛伐他汀為什么被稱為前藥?闡明其代謝物的構(gòu)造特點洛伐他汀為羥甲戊二酰輔酶A還原酶克制劑，在體外無活性，需在體內(nèi)將構(gòu)造中內(nèi)酯環(huán)水解為開環(huán)的β羥基酸衍生物才含有活性，故洛伐他丁為前藥。此開環(huán)的β-羥基酸的構(gòu)造正好與羥甲戊二酰輔酶A還原酶的底物羥甲戊二酰輔酶A的戊二酰的構(gòu)造相似，由于酶的識別錯誤，與其結(jié)合而失去催化活性，使內(nèi)源性膽固醇合成受阻，成果能有效地減少血漿中內(nèi)源性膽固醇水平，臨床可用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病。洛伐他丁代謝重要發(fā)生在內(nèi)酯環(huán)和萘環(huán)的3位上,內(nèi)酯環(huán)水解成開環(huán)的β-羥基酸衍生物，而萘環(huán)3位則可發(fā)生羥化或3位甲基氧化、脫氫成亞甲基、羥甲基、羧基等。3-羥基衍生物、3-亞甲基衍生物、3-羥基甲基衍生物的活性均比lovastatin略低，3-羥基衍生物進一步重排為6-羥基衍生物。則失去活性31.簡述強心苷類藥品的構(gòu)造特性和構(gòu)效關(guān)系1)由糖苷基和配糖基兩部分構(gòu)成2)環(huán)A/B和C/D之間為順式稠合,B/C為反式稠合3)分子的形狀是以U型為特性4)作為強心苷的重要特性，甾核的C-17位上含有β構(gòu)型的內(nèi)脂環(huán)5)3位羥基普通與糖苷基相連接，本身無活性但能夠變化配糖基的作用，調(diào)節(jié)強心苷的親脂性和藥代動力學(xué)性質(zhì)6）甾核的C-3、C-14位上有羥基，在甾核其它位置引入羥基，使強心苷的極性增加，作用時間持續(xù)較短：7）C-14位甲基被氧化為羥甲基、醛基后活性增強32.簡述苯氧乙酸類降血脂藥品的構(gòu)效關(guān)系(1)構(gòu)造可分為芳基和脂肪酸兩部分。(2)構(gòu)造中的羧酸或在體內(nèi)可水解成羧酸的部分是該類藥品含有活性的必要條件。(3)芳環(huán)部分確保了藥品的親脂性，增加芳環(huán)有活性增強的趨勢。(4)脂肪鏈上季碳原子不是必要構(gòu)造。(5)苯的對位取代和氯取代都不是必需的。33.簡述二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系和研究趨勢(1)1，4-二氫吡啶環(huán)為必要，如氧化為吡啶，作用消失。(2)二氫吡啶的氮原子，上不適宜有取代基。(3)二氫吡啶的2,6位以低檔烴為最適宜的取代基。(4)C3，5-位取代基為酯基是必要的。如換為乙?；蚯杌鶆t活性大為減少。(5)C4為手性時有立體選擇作用。(6)4位的取代苯基以鄰、間位取代為宜34.簡述沙坦類AngII受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系必須是3-4個碳原子的正烷基；體積大、電負性高的親脂性基團；能形成氫鍵的小基團，如醇、醛、酸可被其它雜環(huán)取代，但咪唑環(huán)活性最佳；中間的苯環(huán)鄰位有取代基活性下降，兩個苯環(huán)應(yīng)直接相連四個N所形成的環(huán)，含有酸性基團，酸性越強、活性越高，鄰位有口服活性;若為三氮唑，需在苯環(huán)上引入吸電子基35.簡述地爾硫卓類藥品的構(gòu)造特點和構(gòu)效關(guān)系地爾硫卓為苯并硫氮卓類衍生物，分子構(gòu)造中有兩個手性碳原子，四個立體異構(gòu)體，其中d-cis異構(gòu)體含有選擇性冠狀動脈擴張作用。而苯并硫氮卓5-位上的甲氧基苯基、4-位上的乙酰氧基或乙氧羰基、2位上的二甲氨基乙基、10位或2位上的氫是活性的核心基團，變化或失去這些基團將使活性減少（構(gòu)效關(guān)系表明:5位上的甲氧基苯基4位上的乙酰氧基或乙氧基羰基2位上的二甲氨基乙基10位上或2位上的氫順式D構(gòu)型是鹽酸地爾硫卓發(fā)揮強效而持久的擴張冠狀動脈作用的因素）。36.為什么質(zhì)子泵克制劑克制胃酸分泌的作用強，并且選擇性好？胃酸分泌的過程有三步。第一步，組胺、乙酰膽堿或胃泌素刺激壁細胞底一邊膜上對應(yīng)的受體，引發(fā)第二信使cAMP或鈣離子的增加;第二步，經(jīng)第二信使cAMP或鈣離子的介導(dǎo)，刺激由細胞內(nèi)向細胞頂端傳遞;第三步，在刺激下細胞內(nèi)的管狀泡與頂端膜內(nèi)陷形成的分泌性微管融合，原位于管狀泡處的胃質(zhì)子泵-H+/K+-ATP酶移至分泌性胃管，將氫離子從胞漿泵向胃腔，與從胃腔進入胞漿的鉀離子交換，氫離子與頂膜轉(zhuǎn)運至胃腔的氯離子形成鹽酸(即胃酸的重要成分)分泌。質(zhì)子泵克制劑是胃酸分泌必經(jīng)的最后一步，可完全阻斷多個刺激引發(fā)的胃酸分泌。且因質(zhì)子泵克制劑是以共價鍵的方式與酶結(jié)合，故克制胃酸分泌的作用很強。并且質(zhì)子泵僅存在于胃壁細胞表面，質(zhì)子泵克制劑如Omeprazole在口服后，經(jīng)十二指腸吸取，可選擇性地濃縮在胃壁細胞的酸性環(huán)境中，在壁細胞中可存留24小時，因而其作用持久。即使血藥濃度水平低到不能被檢出，仍能發(fā)揮作用。故質(zhì)子泵克制劑的作用專一，選擇性高，副作用較小。37.請簡述止吐藥的分類和作用機制。止吐藥品可阻斷嘔吐神經(jīng)反射環(huán)的傳導(dǎo)，達成止吐的臨床治療效果。該反射環(huán)受多個神經(jīng)遞質(zhì)影響，如組胺、乙酰膽堿、多巴胺和5一羥色胺。止吐藥，現(xiàn)以其作用靶點和作用機制(即拮抗的受體)分為抗組胺受體止吐藥、抗乙酰膽堿受體止吐藥、抗多巴胺受體止吐藥和抗5一HT3受體的5一HT3受體拮抗劑38.試從化學(xué)構(gòu)造上分析多潘立酮比甲氧氯普胺較少中樞副作用的因素。作為促動力藥品的多潘立酮和甲氧氯普胺，作用于消化系統(tǒng)的多巴胺D2受體，如增進胃腸道的蠕動等起作用。但兩者都能進入中樞，影響中樞的多巴胺D2受體，造成中樞神經(jīng)的副作用。從構(gòu)造上看多潘立酮比甲氧氯普胺含有較多極性基團，不易透過血腦屏障。因此多潘立酮比甲氧氯普胺較少中樞的副作用。39.以聯(lián)苯雙酯的發(fā)現(xiàn)為例，敘述如何從傳統(tǒng)藥品(中藥)中發(fā)現(xiàn)新藥？從臨床實踐中的傳統(tǒng)藥品中，分離提取有效成分，進行構(gòu)造鑒定;將這一有效的成分作為藥品，或以此為先導(dǎo)物，進行構(gòu)造修飾或改造，得到能夠使用的較優(yōu)的藥品，是用當代藥品化學(xué)辦法研究、開發(fā)新藥的典型辦法，傳統(tǒng)藥品是當代藥品的一種來源。本例是由于分離得到的活性成分量太少，局限性以進行臨床研究，轉(zhuǎn)而用有效成分全合成研究中得到的中間體進行研究?？紤]到制備容易，又符合藥用的規(guī)定，而成功地開發(fā)出肝病治療輔助藥品聯(lián)苯雙酯。40.試解釋，奧美拉唑的活性形式并無光學(xué)活性，為什么埃索美拉唑的使用效果較奧美拉唑好。奧美拉唑為消旋體，而埃索美拉唑是奧美拉唑消旋體中的S異構(gòu)體，含有光學(xué)活性，且藥品活性更強。R異構(gòu)體在肝內(nèi)較易被代謝，S異構(gòu)體的首過代謝小，生物運用度高，作用時間較長，同時，由于S異構(gòu)體受肝中代謝酶的影響較小，故個體差別也較小。用單一的S異構(gòu)體比用.消旋體更為優(yōu)越。41.簡述抗?jié)兯幬鬟涮娑〉陌l(fā)現(xiàn)過程，對新藥研發(fā)有哪些啟示？1964年，研發(fā)項目啟動，四年間沒有發(fā)現(xiàn)能克制胃酸分泌的化合物。但是發(fā)現(xiàn)了4(5)-甲基組胺作為激動劑。后又成功發(fā)現(xiàn)了部分激動劑N-胍基組胺。將其作為.先導(dǎo)化合物。合成了SK&F91851，發(fā)現(xiàn)它消除了激動作用，含有微弱的拮抗作用。通過延長碳鏈，合成了SK&F91863，它的拮抗活性明顯增加。然后又在其基礎(chǔ)..上增加了一種甲基得到了活性較強的丁咪胺。丁咪胺經(jīng)人體靜脈注射，確實能;減少胃酸濃度，但是效果還不夠強。并且布立馬胺口服不吸取。合成了甲硫米特,其活性很高。能夠看出，即使其堿性較硫J咪胺增加了，這樣就增加了C的比例，但是A的比例提高的很高，故活性總體是增加的。臨床測試表明，甲硫米特確實含有很強的克制胃酸分泌的作用，但是在病例中出現(xiàn)了可逆的粒細胞減少癥。用電子等排體氧或亞胺替代硫，活性均大幅度下降，用吸電子基氨甲?；〈鷼洌钚栽鰪?，硝基或氰基取代氫后化合物的活性又獲得很大的提高，均與甲硫米特的活性相稱，其中氰基取代物的活性更高。將這個化合物命名為西咪替J。西咪替丁的療效好并且副作用小，并且口服吸取良好。于1976年首先在英國上市。1977年在美國上市。42.簡述組胺H2受體拮抗劑的構(gòu)造特點與構(gòu)效關(guān)系H2受體拮抗劑基本化學(xué)構(gòu)造類型:1.咪唑類2.呋喃類3.噻唑類4.哌啶甲苯醚類構(gòu)效關(guān)系1、化學(xué)構(gòu)造上由三部分構(gòu)成(1)堿性芳雜環(huán)或堿性基團取代的芳雜環(huán);(2)含氮的平面極性基團;(3)易曲繞的四原子鏈。2、堿性芳雜環(huán)或堿性基團取代的芳雜環(huán)為活性必須，可形成陽離子，與受體.上的陰離子部位結(jié)合;3、含氮的、平面型、有極性的“硫脲基團”可通過氫鍵與受體結(jié)合;4、連接基團多為易曲繞旋轉(zhuǎn)的柔性四原子鏈，以含硫為佳。5、為增強分子的脂溶性，改善吸取，可引入疏水性基團增強脂溶性43.根據(jù)環(huán)氧酶的構(gòu)造特點，如何能更加好的設(shè)計出抱負的非甾體抗炎藥品？根據(jù)COX—1和COX—2的構(gòu)造，選擇含有與塞利西布類似的分子構(gòu)造，即其分子由三部分構(gòu)成，五元環(huán)以及五元環(huán)所連接的兩個芳核。分子中的兩個芳核較為重要，特別是在苯核的4位以磺酸胺基或甲磺酸基取代活性最強，若其它取代基時其活性較低。在另一種苯核的對應(yīng)位有取代基如甲基，甲氧基，氯，溴，氟。但以氟取代物活性最強。在分子中易變部位為其五元環(huán)。五元環(huán)能夠分為噻吩，噻唑，吡咯，噁咗，咪唑，噁咗酮，環(huán)戊烯等，當在五元環(huán)上存在與其共平面的取代基時，活性較強，特別是三氟甲基。44.為什么將含苯胺類的非那西汀裁減而保存了對乙酰氨基酚？非那西汀在肝內(nèi)重要代謝為對乙酰氨基酚，小部分則脫乙酰而成對氨基苯乙醚，為引發(fā)毒副作用的毒性物質(zhì)且不易排出體外，而代謝物對乙酰氨基酚則是優(yōu)良的解熱鎮(zhèn)痛藥45.為什么臨床上使用的布洛芬為消旋體？布洛芬S(+)為活性體，但R(-)在體內(nèi)可代謝轉(zhuǎn)化為S(+)構(gòu)型，因此布洛芬使用外消旋體。46.從當代科學(xué)的角度分析將阿司匹林制成鈣鹽，與否能減少胃腸道的副作用？不能，阿司匹林的鈣鹽進入機體后仍然發(fā)揮克制環(huán)氧合酶、克制前列腺素的生物合成的作用；前列腺素對胃黏膜含有保護作用，而本品克制克制前列腺素的生物合成，使得黏膜易受到損傷47.從雙氯酚酸鈉合成工藝的研究成果分析藥品合成工藝的進展應(yīng)向哪個方向發(fā)展？雙氯芬酸鈉有多個合成路線，其中本書所講的辦法（以苯胺與2,6-二氯苯酚縮合，在與氯乙酰氯進行縮合、水解的辦法）成本最低，最簡潔，最有使用價值。從雙氯芬酸鈉的合成路線改善來看，獲得合成工藝的突破在于合成路線的巧妙設(shè)計和新試劑、新反映的使用及對反映機制的深刻理解48.從保泰松的代謝過程的研究中，如何體現(xiàn)出從藥品代謝過程發(fā)現(xiàn)新藥？在保泰松代謝過程的許多產(chǎn)物含有抗炎活性和抗痛風活性，從藥品代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)新藥是新藥開發(fā)的常見辦法。因此根據(jù)藥品的代謝規(guī)律，觀察代謝的生物活性變化，將有苗頭的代謝物進行研究，即有可能發(fā)現(xiàn)新藥。49.為什么阿司匹林在存儲過程中，碰到濕熱條件可發(fā)生顏色變化？阿司匹林含有酯基（乙酰氧基）在濕熱條件下容易水解成水楊酸，水楊酸與空氣中氧氣反映，酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì)50.簡述阿司匹林的作用機制阿司匹林通過與環(huán)氧化酶（COX）中的COX-1活性部位多肽鏈530位絲氨酸殘基的羥基發(fā)生不可逆的乙?；斐蒀OX失活，繼而阻斷了AA轉(zhuǎn)化為血栓烷A2（TXA2）的途徑，克制PLT聚集。51.阿司匹林長久服用有時會引發(fā)胃腸道出血，為什么？前列腺素對胃黏膜含有保護作用，而阿司匹林克制了前列腺素的生物合成，使得黏膜易于受到損傷52.舒林酸是如何從吲哚美辛衍生出來的，特點是什么？運用電子等排原理，將吲哚美辛的吲哚環(huán)上的-N-換成-CH-可得到茚類衍生物，找到舒林酸。特點：舒林酸有幾何異構(gòu)，藥用為順式體（Z），屬于前藥，在體外無效；含有不良反映較輕，自腎臟排泄慢、半衰期長，起效慢，作用持久，耐受性好、長久服用不會引發(fā)腎壞死等特點53什么是烷化劑？按構(gòu)造能夠分為幾類？每類典型藥品是什么？在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它含有活潑的親電性基團的化合物，進而與生物大分子中含有豐富電子的基團（如DNA）發(fā)生共價結(jié)合，使其喪失活性或者使DNA分子發(fā)生斷裂，從而克制腫瘤細胞的生長。按構(gòu)造分，現(xiàn)在可分為氮芥類、乙撐亞胺類、亞硝基脲類、磺酸酯類及金屬鉑配合物類等典型藥品：1.氮芥類：鹽酸氮芥、環(huán)磷酰胺2.乙撐亞胺類：塞替派、替派3.亞硝基脲類：卡莫司汀4.磺酸酯類：白消安5.金屬鉑配合物類：順鉑54.為什么環(huán)磷酰胺的毒性比其它氮芥類抗腫瘤藥品的毒性小？由于磷?；鳛槲娮踊鶊F的存在，可使氮上的電子云密度減少，減少了氮原子的親核性也使氯乙基的烷基化能力減少，毒性減小55.抗代謝抗腫瘤藥品是如何設(shè)計出來的？試舉一例藥品闡明。抗代謝抗腫瘤藥品是根據(jù)代謝拮抗原理設(shè)計出來的，其構(gòu)造與體內(nèi)正常代謝物相似，多是將代謝物的構(gòu)造做細微變化而得到。例如，運用生物電子等排原理，以F替代H，S替代O或SH替代OH56.氟尿嘧啶的構(gòu)造修飾特點是什么？為什么氟尿嘧啶能成為一種有效的抗腫瘤藥品？構(gòu)造修飾的特點：重要對分子的N1部位進行構(gòu)造修飾氟尿嘧啶的C-F健穩(wěn)定，在代謝過程中不易水解可從分子水平替代胸腺嘧啶57.試闡明順鉑的注射劑中加入氯化鈉的作用順鉑水溶液不穩(wěn)定，能逐步水解和轉(zhuǎn)化為反式，進一步水解成為無抗腫瘤活性且含有劇毒的低聚物，低聚物在0.9%的氯化鈉溶液中不穩(wěn)定，可快速轉(zhuǎn)化為順鉑，因此臨床上不會造成中毒危險。58.氮芥類抗腫瘤藥品是如何發(fā)展而來的？其構(gòu)造是如何構(gòu)成的？并簡述各部分的重要作用。氮芥類抗腫瘤藥品的發(fā)現(xiàn)源于芥子氣。芥子氣是第一次世界大戰(zhàn)期間使用過的一種毒氣，實際是一種烷化劑。后來發(fā)現(xiàn)芥子氣對淋巴瘤有一定的治療作用，但由于毒性太大，不能直接藥用，在此基礎(chǔ)上發(fā)展了氮芥類抗腫瘤藥。氮芥類抗腫瘤藥油烷基化和載體部分構(gòu)成。烷基化部分（雙-β-氯乙氨基）是抗腫瘤活性的功效基，載體部分重要影響藥品在體內(nèi)的吸取、分布等藥代動力學(xué)性質(zhì)，也會影響藥品的選擇性、抗腫瘤活性及毒性59.什么是生物電子等排原理？試舉2個系列加以闡明生物電子等排原理是將化學(xué)構(gòu)造中的某些原子或基團，用其外層電子總數(shù)相等（同價）或在體積、形狀、構(gòu)象、電子分布、脂水分派系數(shù)PKa，化學(xué)反映和氫鍵形成能力等重要參數(shù)上存在相似性的原子或基團進行替代，而所產(chǎn)生的新化合物的一種辦法。產(chǎn)生的新化合物含有優(yōu)于、近于或拮抗原來藥品的特點。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化是研究和開發(fā)新藥的重點，生物電子等排原理是對先導(dǎo)化合物進行合理優(yōu)化的有效方略。60.天然青霉素G有哪些缺點？試述半合成青霉素的構(gòu)造改造辦法。天然青霉素G的缺點為對酸不穩(wěn)定,不能口服，只能注射給藥;抗菌譜比較狹窄，對革蘭氏陽性菌的效果好;細菌易對其產(chǎn)生耐藥性;有嚴重的過敏性反映。在青霉素的側(cè)鏈_.上引入吸電子基團，制止側(cè)鏈羰基電子向β-內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對酸的穩(wěn)定性，得到一系列耐酸青霉素。在青霉素的側(cè)鏈上引入較大致積的基團，制止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。又由于空間妨礙限制酰胺側(cè)鏈R與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)，從而減少了青霉素分子與酶活性中心作用的適應(yīng)性，因此藥品對酶的穩(wěn)定性增加。在青霉素的側(cè)鏈上引入親水性的基團(如氨基,羧基或磺酸基等)，擴大.了抗菌譜，不僅對革蘭氏陽性菌有效，對多數(shù)革蘭氏陰性菌也有效。61.簡述半合成紅霉素的構(gòu)造改造辦法由于紅霉素分子中多個羥基及9位..上羰基的存在,因此在酸性條件下不穩(wěn)定，先發(fā)生C-9羰基和C-6羥基脫水環(huán)合，進一步反映生成紅霉胺和克拉定糖而失活。近年來在研究紅霉素半合成衍生物時，均考慮將C-6羥基和C-9羰基進行保護,開發(fā)出-系列藥品。(1)將9位的羰基做成甲氧乙氧甲氧肟后,得到羅紅霉素;(2)將C-9_上的肟還原后，再和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛進行反映，形成惡嗪環(huán)，得到地紅霉素;(3)將紅霉素肟經(jīng)貝克曼重排后得到擴環(huán)產(chǎn)物，再經(jīng)還原、N-甲基化等反映,將氮原子引入到大環(huán)內(nèi)酯骨架中制得第一種環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)的阿齊霉素;(4)在9位羰基的位即8位引入電負性較強的氟原子,即得氟紅霉素;(5)將C-6位羥基甲基化，得到克拉霉素。62.簡述阿莫西林克拉維酸鉀合用起增效作用的原理阿莫西林是半合成的廣譜青霉素，通過克制細菌細胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用，但會被細菌所產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶水解而失活?？死S酸是有效的β-內(nèi)酰胺酶克制劑，與多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶牢固結(jié)合，使阿莫西林免受β-內(nèi)酰胺酶的鈍化，用來治療阿莫西林細菌所引發(fā)的感染。63.為什么青霉素G必須做成鈉鹽或鉀鹽的粉針劑？由于青霉素在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生重排而失活,因此不能口服，普通將其做成鈉鹽或鉀鹽注射使用，但其鈉鹽或鉀鹽的水溶液堿性較強,β-內(nèi)酰胺環(huán)會發(fā)生開環(huán)生成青霉酸，失去抗菌活性。因此青霉素的鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針劑使用。64.氯霉素的構(gòu)造中有兩個手性碳原子，臨床使用的是哪一種光學(xué)異構(gòu)體？在全合成過程中如何得到該光學(xué)異構(gòu)體？氯霉素的構(gòu)造中含有兩個手性碳原子，有四個旋光異構(gòu)體。其中僅1R，2R(-)或D(-)蘇阿糖型有抗菌活性，為臨床使用的氯霉素。在氯霉素的全合成過程中，還原一步選擇立體選擇性還原劑異丙醇鋁得到(+)蘇阿糖型-1-對-硝基苯基--2-胺基丙二醇(氨基物),再采用誘導(dǎo)結(jié)晶法進行拆分，得到D(-)-蘇阿糖型氨基物，最后得到的氯霉素的構(gòu)型為1R，2R(-)或D(-)蘇阿糖型65.舉例簡述耐酸、耐酶、廣譜青霉素的構(gòu)造特點耐酸青霉素的側(cè)鏈.上大都含有吸電子基團，如非奈西林、阿度西林等；耐酶青霉素的側(cè)鏈上都有較大致積的基團取代，如苯唑西林、甲氧西林等;廣譜青霉素的側(cè)鏈中都含有親水性的基團(如氨基,羧基或磺酸基等)，如阿莫西林、羧芐西林等。66.為什么四環(huán)素類抗生素不能和牛奶等富含金屬離子的食物一起使用？四環(huán)素類藥品分子中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，在近中性條件下能與多個金屬離子形成不溶性螯合物，如與鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽，與鐵離子形成紅色絡(luò)合物;與鋁離子形成黃色絡(luò)合物等。因此，四環(huán)素類抗生素不能和牛奶等富含金屬離子的食物一起使用。67.四環(huán)素類抗生素在酸性、中性及堿性溶液中均不穩(wěn)定，其因素是什么?在酸性條件下，C6.上的羥基和C5a上的氫發(fā)生消除反映脫水；在PH2~6條件下，C-4的二甲氨基發(fā)生可逆的差向異構(gòu)化，形成四環(huán)素差向異構(gòu)體；在堿性條件下，由于0H-的作用，C6上的羥基形成氧負離子，向C11發(fā)生分子內(nèi)親核攻打,經(jīng)電子轉(zhuǎn)移,C環(huán)破裂,生成含有內(nèi)酯構(gòu)造的異構(gòu)體。68.喹諾酮類藥品與否能夠干擾小朋友骨骼生長是，喹諾酮類藥品構(gòu)造中的3,4位分別為羧基和酮羰基，易與金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，使小朋友缺鈣，干擾骨骼生長69.如何才干解決喹諾酮類藥品對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用喹諾酮類抗菌藥品的中樞毒性重要是由哌嗪基團與GABA受體結(jié)合所致，因此應(yīng)對此部分構(gòu)造進行修飾，使極性增大，藥品不能進入血腦屏障70.磺胺類藥品的作用機制發(fā)現(xiàn)對藥品化學(xué)的發(fā)展起到何種奉獻？建立抗代謝學(xué)說，為化療藥品的發(fā)展奠定堅實的基礎(chǔ)，創(chuàng)立藥品化學(xué)的基礎(chǔ)理論71.根據(jù)藥品構(gòu)造特點，如何用化學(xué)辦法分辨SMZ和TMP先加NaOH，再加CuSO4溶液，SNZ生成黃綠色沉淀，TMP不反映（SMZ本身或水解產(chǎn)物含芳伯氨基，其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反映后，再與堿性萘酚試液反映，呈紅色或橘紅色，為重氮偶合反映，而TMP沒有該特性反映。）72.簡述從天然藥品進行構(gòu)造修飾得到新抗瘧藥的特點抗瘧藥源于奎寧，從其發(fā)現(xiàn)起易代謝部位，對其構(gòu)造進行封閉得到更加好的抗瘧藥品，另外，簡化天然產(chǎn)物也得到較好的抗瘧藥品。73.為什么在化學(xué)治療藥中，對細菌及真菌的研究領(lǐng)先于對病毒藥品的研究抗細菌和真菌的藥品的作用靶點都是選擇細菌與人體細胞的不同之處，因此對人體的毒性相對較小。而病毒是運用人體的宿主細胞，本身沒有其代謝復(fù)制途徑。因而發(fā)展速度較慢。74.從抗代謝角度敘述磺胺類藥品的構(gòu)造與活性的關(guān)系磺胺類藥品在構(gòu)造和電性與對氨基苯甲酸相似。如果變化其相似性則抗菌活性減少，反之保持其相似性則保持抗菌活性。75.比較第一代和第二代磺酰脲類口服降糖藥的體內(nèi)代謝過程第一代磺酰脲類的苯環(huán)對位多帶有甲基、氯、乙酰基等基團，重要代謝方式是這些基團的氧化。Tolbutamide分子中的對位甲基，易氧化失活，持續(xù)作用時間為6~12小時，屬短效磺酰脲類降糖藥。Tolazamide也是二步氧化成羧酸失活，但其代謝中間體羥基和甲氧基衍生物仍具一定降血糖活性，因此Tolazamide的作用時間較Tolbutamide長，為6~18小時。Chlorpropamide的對位氯原子不易代謝失活，半衰期較長，持效時間可達24~60小時。Acetohexamide的代謝方式有所不同，其對位羰基首先在肝臟被還原成仲醇，使降糖作用增強2.5倍，作用時間也較Tolbutamide長。而大部分第二代磺酰脲類口服降糖藥的化學(xué)構(gòu)造中，苯環(huán)上磺?；膶ξ灰肓溯^大的構(gòu)造側(cè)鏈，脲基末端都帶有脂環(huán)或含氮脂環(huán)。這些藥品的體內(nèi)代謝方式與第一-代有很大不同，其重要方式是脂環(huán)的氧化羥基化而失活。以Glibenclamide為例，其重要代謝產(chǎn)物是仍含有15%活性的反式-4-羥基格列本脲和順式-3-羥基格列本脲。反式-4-羥基格列本脲、格列本脲順式-3-羥基格列本脲76.簡述Spironolactone的構(gòu)造、體內(nèi)代謝和副作用Spironolactone的構(gòu)造是以孕甾為母核，7a-位為乙酰巰基，21-位甲酸與17-β0H形成內(nèi)酯而產(chǎn)生螺環(huán)構(gòu)造。Spironolactone為略黃白色結(jié)晶粉末，有少量硫醇氣味，難溶于水，易溶于氯仿、乙醇;有旋光性。在空氣Spironolactone可被濃硫酸氧化，呈現(xiàn)紅色，并產(chǎn)生特臭氣體(H2S)。在甲酸中和鹽酸羥胺、三氯化鐵反應(yīng)產(chǎn)生紅色絡(luò)合物(與乙酰巰基構(gòu)造有關(guān))。Spironolacto