糖尿病患者降糖以外的治療新進(jìn)展如何合理的降壓、降脂治療

糖尿病患者降糖以外的治療新進(jìn)展

如何合理的降壓、降脂治療

JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427Thisreporttakesarigorous,evidence-basedapproachtorecommendtreatmentthresholds,goals,andmedicationsinthemanagementofhypertensioninadults.Evidencewasdrawnfromrandomizedcontrolledtrials,whichrepresentthegoldstandardfordeterminingefficacyandeffectiveness.Evidencequalityandrecommendationsweregradedbasedontheireffectonimportantoutcomes.

Theevidencereviewdidnotincludeobservationalstudies,systematicreviews,ormeta-analyses,andthepaneldidnotconductitsownmeta-analysisbasedonprespecifiedinclusioncriteria.完全建立在以健康終點(diǎn)的RCT為基礎(chǔ)，不包括流行病學(xué)研究、觀察性研究、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、薈萃分析、隊(duì)列研究、安慰劑對(duì)照、亞組分析等流行病學(xué)研究表明：缺血性心臟病死亡率，

即使在正常血壓水平也呈直線相關(guān)Lewington,etal.Lancet.2002;360:1903-1913.RCT表明：降壓過(guò)低而導(dǎo)致J曲線的發(fā)生

主要是冠脈事件增加

ACCOMPLISH：達(dá)到的SBP分類與主要預(yù)后的關(guān)系SBP分類(mmHg)所有卒中事件所有心梗事件事件數(shù)/1000患者-年事件數(shù)/1000患者-年JNC8制定的方法學(xué)

HealthOutcome（健康終點(diǎn)）健康終點(diǎn)（死亡率；心、腦、腎、血管）總死亡率，心血管疾病（CVD）相關(guān)死亡率，CKD相關(guān)死亡率心肌梗死，心力衰竭，心衰住院，冠脈血運(yùn)重建術(shù)（包括冠脈旁路移植術(shù)，冠脈成形術(shù)和冠脈支架術(shù)）中風(fēng)終末期腎臟疾病（ESRD）（腎衰竭導(dǎo)致透析或移植），肌酐水平增加一倍，腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）

下降50%其他動(dòng)脈血運(yùn)重建（包括頸動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈血運(yùn)重建）健康終點(diǎn)不同，目標(biāo)血壓可能不同Accord試驗(yàn)表明：強(qiáng)化降壓僅帶來(lái)卒中獲益TheACCORDStudyGroup*:EffectsofIntensiveBlood-PressureControlinType2DiabetesMellitus.nengljmed362;17april29,2010JNC8制定的方法學(xué)

HealthOutcome（健康終點(diǎn)）健康終點(diǎn)（死亡率；心、腦、腎、血管）總死亡率，心血管疾病（CVD）相關(guān)死亡率，CKD相關(guān)死亡率心肌梗死，心力衰竭，心衰住院，冠脈血運(yùn)重建術(shù)（包括冠脈旁路移植術(shù)，冠脈成形術(shù)和冠脈支架術(shù)）中風(fēng)終末期腎臟疾病（ESRD）（腎衰竭導(dǎo)致透析或移植），肌酐水平增加一倍，腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）

下降50%其他動(dòng)脈血運(yùn)重建（包括頸動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈血運(yùn)重建）腎臟健康終點(diǎn)的重要性8Thedeclineinage-adjustedmortalityforstrokeinthetotalpopulationis59.0%.*Age-adjustedtothe1940U.S.censuspopulation.PercentDeclineinAge-Adjusted*MortalityRatesforStrokebySexandRace:UnitedStates,1972-949Thedeclineinage-adjustedmortalityforCHDinthetotalpopulationis53.2%.*Age-adjustedtothe1940U.S.censuspopulation.PercentDeclineinAge-Adjusted*MortalityRatesforCHDbySexandRace:UnitedStates,1972-9410IncidenceofReportedEnd-StageRenalDiseaseTherapy

1982-1995253**Provisionaldata.Adjustedforage,race,andsex.

CHDevents

Strokes Noof Noof Relativerisk Relativerisk Noof Noof Relativerisk Relativerisktrials events[95%CI][95%CI]trials events [95%CI][95%CI]Bloodpressuredifferencetrials Nohistoryofvasculardisease 26 3429 0.79(0.72to0.86) 25 2843 0.54(0.45to0.65)Historyofcoronaryheartdisease 37 5815 0.76(0.68to0.86) 12 984 0.65(0.53to0.80)Historyofstroke 13 567 0.79(0.62to1.00) 13 1593 0.66(0.56to0.79)Alltrials 71 9811 0.78(0.73to0.83) 45 5420 0.59(0.52to0.67)Cohortstudies 61 10450 0.75(0.73to0.77) 61 2939 0.64(0.62to0.66)0.50.711.420.50.711.420.50.711.42TreatmentbetterPlacebobetterPlacebobetterTreatmentbetter

高血壓降壓治療顯著減少CV終點(diǎn)事件

147項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析LawMR,etal.BMJ.2009;338:b1665Forreductionof10mmHgSBPand/or5mmHgDBPJNC8強(qiáng)調(diào)RASI的重要性年齡>18歲合并慢性腎臟疾病的患者應(yīng)選用ACEI或ARB行起始或疊加降壓治療以改善腎臟結(jié)局。該推薦適用于各種族、合并及不合并糖尿病的所有高血壓患者。

Recommendation8isspecificallydirectedatthosewithCKDandhypertensionandaddressesthepotentialbenefitofspecificdrugsonkidneyoutcomes.強(qiáng)調(diào)特定的藥物對(duì)腎臟預(yù)后的潛在獲益CollaborativeStudyGroup.Renoprotectiveeffectoftheangiotensin-receptorantagonistirbesartaninpatientswithnephropathyduetotype2diabetes.LewisEJ,HunsickerLG,ClarkeWR,etal;NEnglJMed.2001;345(12):851-860.

Werandomlyassigned1715hypertensivepatientswithnephropathyduetotype2diabetestotreatmentwithirbesartan(300mgdaily),amlodipine(10mgdaily),orplacebo.同時(shí)具備高血壓、腎病、2型糖尿病的RCT一級(jí)終點(diǎn)：肌酐水平增加一倍、終末期腎臟疾?。‥SRD）、任何原因死亡CollaborativeStudyGroup.Renoprotectiveeffectoftheangiotensin-receptorantagonistirbesartaninpatientswithnephropathyduetotype2diabetes.LewisEJ,HunsickerLG,ClarkeWR,etal;NEnglJMed.2001;345(12):851-860.

厄貝沙坦顯著降低一級(jí)終點(diǎn)20%與安慰劑(P=0.02)23%與氨氯地平(P=0.006)這種差異與血壓無(wú)關(guān)Meanbloodpressuredecreasedoverthecourseofthestudy140/77mmHgintheirbesartangroup,141/77mmHgintheamlodipinegroup,144/80mmHgintheplacebogroup.JNC8降低腎終點(diǎn)事件的RCT三大試驗(yàn)均強(qiáng)調(diào)這種差異與血壓無(wú)關(guān)JNC8制定的方法學(xué)

HealthOutcome（健康終點(diǎn)）健康終點(diǎn)（死亡率；心、腦、腎、血管）總死亡率，心血管疾病（CVD）相關(guān)死亡率，CKD相關(guān)死亡率心肌梗死，心力衰竭，心衰住院，冠脈血運(yùn)重建術(shù)（包括冠脈旁路移植術(shù)，冠脈成形術(shù)和冠脈支架術(shù)）中風(fēng)終末期腎臟疾病（ESRD）（腎衰竭導(dǎo)致透析或移植），肌酐水平增加一倍，腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）

下降50%(不包括蛋白尿)其他動(dòng)脈血運(yùn)重建（包括頸動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈血運(yùn)重建）2013ESH高血壓指南

尚缺的證據(jù)和未來(lái)需要做的試驗(yàn)10.Dotreatment-inducedchangesinasymptomaticODpredictoutcome?Whichmeasures—orcombinationsofmeasures—aremostvaluable?2013ESH/ESCGuidelinesforthemanagementofarterialhypertension10、治療引起的無(wú)癥狀靶器官改變能否預(yù)示終點(diǎn)改變？什么檢測(cè)措施或什么組合檢測(cè)措施是最有價(jià)值的？無(wú)癥狀靶器官改變:

左室肥厚無(wú)癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化微量白蛋白尿腎功不全替代終點(diǎn)與健康終點(diǎn)之間的差別JNC8制定的方法學(xué)許多研究因不單以高血壓患者為試驗(yàn)對(duì)象，或不是以健康終點(diǎn)為試驗(yàn)終點(diǎn)，而未被JNC8考慮（如ACTION、EUROPA、ONTARGET、PROGRESS等研究未能入選JNC

8共采納的證據(jù)強(qiáng)度Ａ類強(qiáng)證據(jù)2個(gè):Ｂ類中度證據(jù)3個(gè)Ｃ類證據(jù)１個(gè)Ｅ類證據(jù)（專家意見(jiàn)）６個(gè)在９個(gè)推薦12項(xiàng)建議中：在年齡<60歲的人群中，在舒張壓>90mmHg時(shí)要開始藥物治療，治療目標(biāo)值為<90mHg。在30～59歲的患者中，該推薦為強(qiáng)烈推薦。（A）在年齡<60歲的一般人群中，收縮壓≥140mmHg時(shí)開始藥物治療，治療目標(biāo)值為<140mmHg。(E)指南對(duì)降壓治療策略的推薦E級(jí)策略描述細(xì)節(jié)A先選用一種藥物治療，逐漸增加至最大劑量，若血壓仍不能達(dá)標(biāo)則加用第二種藥物；如果服用第1種藥物的初始劑量未達(dá)標(biāo)，應(yīng)逐漸滴定到最大劑量以達(dá)到目標(biāo)血壓；如果加至推薦的最大劑量血壓仍未達(dá)標(biāo)，則添加第2種藥物（噻嗪類利尿劑/CCB/ACEI/ARB）然后逐漸滴定至最大劑量以達(dá)到目標(biāo)血壓；如果使用兩種藥物血壓仍未達(dá)標(biāo)，則選用第三種藥物（噻嗪類利尿劑/CCB/ACEI/ARB），避免ACEI和ARB聯(lián)合使用。將第3種降壓藥物逐漸滴定至最大劑量以達(dá)到目標(biāo)血壓。B先選用一種藥物治療，在增加至最大劑量之前加用第二種藥物；先選用一種藥物治療，在增加至最大劑量之前加用第二種藥物，將兩種藥物逐漸滴定至推薦的最大劑量以達(dá)到目標(biāo)血壓；C起始治療時(shí)即采用2種藥物聯(lián)合，可以是自由處方聯(lián)合或者單片固定劑量復(fù)方制劑起始治療時(shí)即采用2種藥物聯(lián)合，可以是自由處方聯(lián)合或者單片固定劑量復(fù)方制劑部分委員會(huì)成員推薦，若基線收縮壓＞160mmHg或舒張壓＞100mmHg，或患者血壓超過(guò)目標(biāo)血壓20/10mmHg，可直接啟動(dòng)兩種藥物聯(lián)合治療JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427治療順序的重要性EffectonModeofDeathofHeartFailureTreatmentStartedwithBisoprololFollowedbyEnalapril,ComparedtotheOppositeOrder:ResultsoftheRandomizedCIBISIIITrial.CardiovascularTherapeutics29(2011)89–98JNC8認(rèn)為，由于沒(méi)有降壓策略之間頭對(duì)頭比較的RCT證據(jù)，上述三種起始降壓策略均可采用JNC8注意要點(diǎn)首先，許多人需要一個(gè)以上的降壓藥物以達(dá)到血壓控制。這個(gè)建議適用初始降壓藥物的選擇，添加4類藥物的任何一種都是很好的。第二，利尿藥，包括噻嗪類利尿藥、氯噻酮、和吲噠帕胺；不包括保鉀—利尿劑和袢利尿劑。第三，藥物劑量是重要的（表4）。Thefollowingimportantpointsshouldbenoted.First,manypeoplewillrequiretreatmentwithmorethanoneantihypertensivedrugtoachieveBPcontrol.Whilethisrecommendationappliesonlytothechoiceoftheinitialantihypertensivedrug,thepanelsuggeststhatanyofthese4classeswouldbegoodchoicesasadd-onagents(recommendation9).Second,thisrecommendationisspecificforthiazide-typediuretics,whichincludethiazidediuretics,chlorthalidone,andindapamide;itdoesnotincludelooporpotassium-sparingdiuretics.Third,itisimportantthatmedicationsbedosedadequatelytoachieveresultssimilartothoseseenintheRCTs(Table4).2013ESC指南對(duì)尿酸的描述TheURICO-ICTUSstudy,aphase3studyofcombinedtreatmentwithuricacidandrtPAadministeredintravenouslyinacuteischaemicstrokepatientswithinthefirst45hofonsetofsymptomsOxidativestressisamajorcontributortobraindamageinpatientswithischaemicstroke.Uricacid(UA)isapotentendogenousantioxidantmolecule.

TheprimaryoutcomemeasureistheproportionofpatientsachievinganmodifiedRankinScaleof0to1at3monthsaftertreatmentortwointhosepatientswithapriorqualifyingmodifiedRankinScaleof2.氧化應(yīng)激是缺血性腦卒中患者腦損傷的主要原因。尿酸是一種強(qiáng)效的內(nèi)源性抗氧化分子，可改善患者的主要終點(diǎn)。2013ESH高血壓指南

尚缺的證據(jù)和未來(lái)需要做的試驗(yàn)1、心血管風(fēng)險(xiǎn)低到中等的所有1級(jí)高血壓患者應(yīng)給予抗高血壓藥物治療嗎？2、老年患者SBP介于140和160mmHg應(yīng)給予抗高血壓藥物治療嗎？3、白大衣高血壓需要治療嗎？能否區(qū)分是否需要或不需要治療的患者？4、正常高值應(yīng)該抗高血壓藥物治療嗎？如果是，什么樣的病人？5、在各個(gè)不同的臨床條件下最佳診室血壓值是多少（即最具有保護(hù)和安全的值）？6、以診室外血壓為基礎(chǔ)的治療策略，能否在減少臨床發(fā)病率和死亡率，減少藥物和副作用方面優(yōu)于傳統(tǒng)的以診室血壓為基礎(chǔ)的治療策略？7、什么是治療應(yīng)達(dá)到的最佳診室外血壓值（家庭和動(dòng)態(tài)）？高危高血壓的靶目標(biāo)是高一些還是低一些？2013ESH高血壓指南

尚缺的證據(jù)和未來(lái)需要做的試驗(yàn)8、中心動(dòng)脈壓在經(jīng)過(guò)治療和未經(jīng)治療的高血壓患者中對(duì)心血管事件的預(yù)測(cè)作用？9、介入手術(shù)治療與最佳藥物治療相比，能否在長(zhǎng)期血壓控制、減少病殘率和死亡率方面有優(yōu)勢(shì)？10、治療引起的無(wú)癥狀靶器官改變能否預(yù)測(cè)結(jié)果？什么檢測(cè)措施或什么組合檢測(cè)措施是最有價(jià)值的？11、生活方式的改變措施可以減少血壓，能夠降低高血壓的病殘率和死亡率嗎？12、治療誘導(dǎo)的24小時(shí)血壓變異能夠增加心血管保護(hù)嗎？13、頑固性高血壓，降低血壓能大幅降低心血管風(fēng)險(xiǎn)嗎？指南對(duì)關(guān)鍵問(wèn)題

CriticalQuestions

的判斷和推薦限于以

降低ASCVD事件為依據(jù)

ThesystematicreviewwaslimitedtoRCTswithASCVDoutcomes

的二級(jí)或一級(jí)預(yù)防RCTs研究證據(jù)2013AHA/ACC血脂管理指南更新新指南以患者為中心，定義“ASCVD”臨床確診的ASCVD（動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。┒x為：急性冠脈綜合征心肌梗死的病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠狀動(dòng)脈或其他血管重建術(shù)動(dòng)脈粥樣硬化源性卒中或TIA（新增）動(dòng)脈粥樣硬化源性周圍動(dòng)脈疾?。ㄐ略觯㏒toneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南確定的4類他汀獲益人群臨床存在ASCVD者

（包括ACS；MI病史，穩(wěn)定或不穩(wěn)定性心絞痛；冠脈血管重建；動(dòng)脈粥樣硬化源性卒中或TIA，外周動(dòng)脈疾病或外周血管重建）原發(fā)性LDL–C升高≥190mg/dL（4.9mmol/l）者臨床無(wú)ASCVD的糖尿病，年齡40-75歲，LDL–C70-189mg/dL者臨床無(wú)ASCVD或糖尿病，LDL–C70-189mg/dL，且10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%者(匯集隊(duì)列風(fēng)險(xiǎn)方程，PooledCohortRiskEquations)StoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.不設(shè)定LDL-C或非HDL-C目標(biāo)值的原因

RCTs清楚地表明：降低ASCVD事件是來(lái)自于最大耐受劑量他汀強(qiáng)化治療，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非HDL-C目標(biāo)值2，不清楚更低的治療目標(biāo)值與另一較高目標(biāo)值相比，能獲得的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)降低的幅度大小。3，為了實(shí)現(xiàn)特定的目標(biāo)，可能有潛在的不利影響，如多藥聯(lián)合治療。目前證據(jù)表明：盡管該聯(lián)合治療可以進(jìn)一步降低LDL-C，但未被證明能夠減少ASCVD事件。StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.以他汀為對(duì)照，盡管加用了其他調(diào)脂藥，

更多降低了LDL-C，但未能更多降低事件在25,673例試驗(yàn)者中，他汀+煙酸組LDL-C降低了10

mg/dL，基于以前的研究，預(yù)計(jì)這種脂質(zhì)的差異可能會(huì)轉(zhuǎn)化為減少10-15%的血管事件，但是未能更多降低事件隨訪時(shí)間LDL-C(mg/dL)HDL-C(mg/dL)TG(mg/dL)1-126-354-76-31平均水平-106-33(mmol/L)(-0.25)(0.16)-0.37HPS2-THRIVE（他汀+煙酸）

HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EuropeanHeartJournal(2013)34,1279–1291AIM-HIGH：

煙酸降低了LDL-C水平，但未帶來(lái)CV獲益入選3414例低HDL-C水平（<40mg/dl）的穩(wěn)定性CHD患者，給予辛伐他汀40-80mg/日，并根據(jù)需要給予依折麥布10mg/日，以使LDL-C水平維持在40-80mg/dl。患者隨機(jī)加用緩釋煙酸1500-2000mg/日或安慰劑，以評(píng)估煙酸能否降低CV殘余風(fēng)險(xiǎn)。累積主要終點(diǎn)事件患者百分比（%）血脂水平變化（mg/dl）：（基線和治療2年）HDL-C：35→42TG：164→122LDL-C：74→62煙酸+他汀安慰劑+他汀P=0.79主要終點(diǎn)：首次發(fā)生冠心病死亡、非致死MI、缺血性卒中、ACS住院或癥狀所致冠脈/腦血管重建NEnglJMed2011;365:2255-67.年只要把膽固醇降下來(lái)就一定能降低事件嗎?只要使用他汀就一定能降低事件2013ACC/AHA膽固醇治療指南強(qiáng)調(diào)：

他汀治療的目標(biāo)是降低ASCVD事件基于高質(zhì)量RCT，指南明確了他汀治療的目標(biāo)：目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C達(dá)到某個(gè)目標(biāo)值或減少動(dòng)脈粥樣硬化。StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.StoneNJ,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002他汀通過(guò)抑制HMG-CoA、上調(diào)LDLR、抑制PCSK9降低LDL-C；其他調(diào)脂藥僅作用于某一脂質(zhì)代謝環(huán)節(jié)TransintestinalCholesterolExcretionIsanActiveMetabolicProcessModulatedbyPCSK9andStatinInvolvingABCB1.CédricLeMay,JeanMathieuBerger,AnneLespineetal:ArteriosclerThrombVascBiol.2013;33:1484-14932014ACC新近報(bào)告一種新的藥物

有減少易損斑塊的作用，但沒(méi)有降低一級(jí)終點(diǎn)一種脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2抑制劑darapladib，有減少易損斑塊的作用，在15,828穩(wěn)定的冠心病患者中沒(méi)有顯著降低一級(jí)終點(diǎn)：心血管死亡，心肌梗死和卒中TheSTABILITYInvestigators.nengljmed2014一級(jí)預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的創(chuàng)新與局限風(fēng)險(xiǎn)分層源于RCTs新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模式同時(shí)評(píng)估冠心病和卒中風(fēng)險(xiǎn)