慢性中樞性疼痛的發(fā)生機(jī)制

慢性中樞性疼痛的發(fā)生機(jī)制

慢性中樞性疼痛（ccp）是一種輕度疼痛，發(fā)生在損傷平面以下，疼痛消失區(qū)域以下。脊髓損傷(spinalcordinjury,SCI)后,75%的患者可發(fā)生CCP,中樞性疼痛通常是劇烈的,表現(xiàn)為多特征的,部位廣泛的疼痛和/或感覺(jué)缺失,并隨SCI時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。根據(jù)疼痛是否依賴(lài)外周的刺激將CCP分為兩類(lèi):一類(lèi)為不依賴(lài)于外周刺激的持續(xù)性疼痛,稱(chēng)為自發(fā)痛(又稱(chēng)為痛超敏);一類(lèi)為外周刺激性疼痛,即對(duì)傷害性和非傷害性刺激均有疼痛反應(yīng),稱(chēng)為誘發(fā)痛(痛過(guò)敏)。中樞性疼痛是脊髓損傷的難治的并發(fā)癥,嚴(yán)重影響患者的日常生活活動(dòng),目前尚未闡明其發(fā)生機(jī)制,給臨床治療造成了很大的困難。因此,對(duì)其機(jī)制的研究成為目前重要的課題。本文試圖對(duì)近10年來(lái)的研究進(jìn)行綜述,以期為深入研究這一難題提供一些參考。優(yōu)缺點(diǎn)與不足動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究是探討疾病的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸的重要手段。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)是客觀,沒(méi)有人為的夸大,但由于沒(méi)有合適的動(dòng)物模型與實(shí)際的病理變化相一致,在深入研究中樞性疼痛的發(fā)生機(jī)制方面受到一定的限制。目前文獻(xiàn)中報(bào)道的脊髓損傷模型有以下幾種。一、多次刺激試驗(yàn)此種模型可有44%的動(dòng)物產(chǎn)生慢性機(jī)械刺激性的痛超敏,并能持續(xù)7~50d。缺點(diǎn):由于所選擇的血管的不固定性,因而易造成損傷部位位置的多變性。二、脊柱半橫截面積損傷模型幾乎所有動(dòng)物均產(chǎn)生痛超敏,手術(shù)簡(jiǎn)單,不需做人工膀胱按摩排尿。三、中樞性疼痛模型是可靠的神經(jīng)病理性疼痛模型之一。雖然也可作為中樞性疼痛研究的模型,但由于在病理上與脊髓損傷有相當(dāng)大的差距,在研究幻覺(jué)痛機(jī)制方面還缺乏一致性。四、氨基酸增加的髓損傷模型鞘內(nèi)注射使君子氨酸可造成與臨床上類(lèi)似的興奮性氨基酸增加的脊髓損傷模型,其進(jìn)展性的病理變化與臨床上的脊髓損傷的病理變化表現(xiàn)非常相似,且應(yīng)用不同的劑量和深度可造成不同程度的損傷。五、g重、直徑2mm的金屬棒最老的和應(yīng)用最廣泛的SCI模型(以10g重、直徑2mm的金屬棒從12.5mm高處墜落,擊在已暴露的脊髓上)。大約能使50%左右的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生痛超敏和自噬行為。兩種神經(jīng)元自由基因系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的改變多年來(lái)的研究結(jié)果認(rèn)為,CCP的產(chǎn)生是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性過(guò)高造成的。其發(fā)生機(jī)制可能與下列因素有關(guān):(1)對(duì)脊髓感覺(jué)下行抑制的解除;(2)感覺(jué)傳入缺失使脊髓和/或丘腦神經(jīng)元高度興奮;(3)先前無(wú)影響的突觸變得有作用;(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的改變,如脊髓的出芽增殖及所有可使背角神經(jīng)元保持高興奮性的改變。許多學(xué)者在不同的角度和水平進(jìn)行了廣泛的研究,概括起來(lái),可歸納為解剖學(xué)和受體二大方面的機(jī)制。一、解剖機(jī)制1.神經(jīng)纖維對(duì)覺(jué)覺(jué)的影響B(tài)aron等認(rèn)為,神經(jīng)病性疼痛綜合征中機(jī)械性刺激的痛覺(jué)過(guò)敏是由快傳導(dǎo)、低閾值的初級(jí)Aβ傳入纖維來(lái)負(fù)責(zé)傳入的。正常情況下,此類(lèi)纖維傳入輕觸覺(jué)和震動(dòng)覺(jué),而不傳導(dǎo)痛覺(jué)。Tal等發(fā)現(xiàn),粗纖維在感覺(jué)異常中起著重要作用。SCI后許多粗的初級(jí)傳入神經(jīng)(C纖維)產(chǎn)生大量的異常放電,如高頻的自發(fā)性的發(fā)放和/或不規(guī)則地爆發(fā)放電。初級(jí)傳入神經(jīng)纖維起源于背根節(jié)神經(jīng)元,而且脊髓損傷后背根節(jié)神經(jīng)元出現(xiàn)許多與外周神經(jīng)損傷后傳遞傷害感受性信息相關(guān)的受體。有報(bào)道認(rèn)為許多粗神經(jīng)纖維投射到背側(cè)柱,來(lái)自初級(jí)傳入神經(jīng)的大量異常放電將影響脊髓背角神經(jīng)元的活動(dòng)。2.反應(yīng)的神經(jīng)元痛覺(jué)信號(hào)在中樞的傳遞是由特異性的傷害感受性(nociceptivespecific,NS)神經(jīng)元和廣動(dòng)力學(xué)(widedynamicrange,WDR)神經(jīng)元共同傳遞的。WDR神經(jīng)元是脊髓背角對(duì)傷害性和非傷害性刺激都有反應(yīng)的一類(lèi)神經(jīng)元。因?yàn)閃DR神經(jīng)元是位于傷害感受性信息傳輸環(huán)路中的最佳中間體,因此也是脊髓背角最大一類(lèi)可證明對(duì)非傷害刺激的反應(yīng)性發(fā)生變化的神經(jīng)元。位于脊髓深層的WDR神經(jīng)元在對(duì)痛覺(jué)感受和對(duì)傷害刺激的強(qiáng)度進(jìn)行編碼方面有足夠的證據(jù)。在中樞性慢性疼痛中,WDR神經(jīng)元對(duì)傷害與非傷害性刺激有放電增加的現(xiàn)象,此種現(xiàn)象被當(dāng)作中樞興奮性增高的表現(xiàn),并在多方面得到證實(shí)。毫無(wú)疑問(wèn),位于脊髓表層的NS和WDR神經(jīng)元在痛覺(jué)機(jī)制中也有重要的作用。脊髓表面第一層神經(jīng)元可能與上行感覺(jué)通路有關(guān),如脊髓丘腦束傳遞痛覺(jué)、溫度覺(jué)和癢覺(jué)。脊髓表層是傷害感受初級(jí)傳入神經(jīng)元的末梢終端的主要區(qū)域。最近應(yīng)用對(duì)神經(jīng)激肽-1受體表達(dá)的脊髓表面神經(jīng)元實(shí)施神經(jīng)毒性去除術(shù)證實(shí)可明顯減少慢性痛造成的行為上的改變。3.薄束核—參與CCP的傳導(dǎo)路徑:Kondo等報(bào)道,坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷(chronicconstrictioninjury,CCI)動(dòng)物,脊髓丘腦束有高頻的背景放電和對(duì)機(jī)械刺激的較低閾值,感受野的非傷害性機(jī)械性刺激可造成WDR神經(jīng)元高頻的放電。在CCI大鼠中,薄束核內(nèi)的WDR神經(jīng)元顯示出高興奮性,且大多數(shù)的薄束核神經(jīng)元可被電刺激丘腦腹后外側(cè)核而產(chǎn)生逆行性的興奮。因此認(rèn)為外周神經(jīng)損傷后,薄束核——丘腦通路運(yùn)輸或調(diào)節(jié)傳遞至腹后外側(cè)核的傷害感受性信息,導(dǎo)致腹后外側(cè)核對(duì)有害刺激的反應(yīng)增強(qiáng),有助于機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)展。Miki等報(bào)道,背側(cè)柱神經(jīng)核含有上行軸突投射到丘腦和下行軸突投射至脊髓背角的深層。在外周神經(jīng)損傷的大鼠的感受區(qū)的電刺激或非傷害性的機(jī)械性刺激后,一些位于脊髓深層的背角神經(jīng)元和上行投射到薄束核的軸突表現(xiàn)出Fos蛋白免疫反應(yīng)活性。表明一些背角深層的傷害感受性神經(jīng)元在外周神經(jīng)損傷后,通過(guò)背側(cè)柱——丘腦通路來(lái)調(diào)節(jié)傳遞與損傷相關(guān)的信息。需要強(qiáng)調(diào)的是:在正常動(dòng)物中沒(méi)有出現(xiàn)這種現(xiàn)象,顯示在損傷后脊髓通路出現(xiàn)了功能性的重組。4.ccp的傳導(dǎo)通路除自身的調(diào)節(jié)外,在脊髓損傷后,也許還有結(jié)構(gòu)上的變化,如中樞初級(jí)的傳入神經(jīng)出現(xiàn)增殖等。在脊髓損傷的早期即可見(jiàn)mRNA和生長(zhǎng)相關(guān)蛋白(growth-associatedprotein-43,GAP-43)水平的增加。它是一種特殊的神經(jīng)的磷酸化蛋白,位于生長(zhǎng)期的軸突的膜骨架上,并定位于正在生長(zhǎng)和出芽的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。而在那些沒(méi)有神經(jīng)再生的神經(jīng)元?jiǎng)t無(wú)GAP-43的增加。研究發(fā)現(xiàn)GAP的增加主要在脊髓的1~4層,其中尤以第一層的密度最大,而第一層是C和Aδ傷害感受性傳入纖維進(jìn)行換元的所在,過(guò)多的纖維會(huì)導(dǎo)致感覺(jué)過(guò)敏,并推測(cè)深層的GAP-43的增殖會(huì)造成感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)過(guò)程的異常。通過(guò)對(duì)CCP的傳導(dǎo)通路的研究表明,從外周到腦的傳遞機(jī)制受復(fù)雜的因素控制。目前認(rèn)為此系統(tǒng)包括:節(jié)段內(nèi)的/節(jié)段間的神經(jīng)環(huán)路和上位脊髓的下行抑制。二、受體機(jī)制1.no信號(hào)的信號(hào)傳遞SCI后由于突觸的敏化,興奮性氨基酸(excitatoryaminoacid,EAA)、肽或受體數(shù)目的改變,造成急性或慢性EAA環(huán)路的改變,脊髓背角神經(jīng)元的高興奮性而導(dǎo)致中樞的感受性增高,是CCP的主要發(fā)生機(jī)制之一。在多種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)中,谷氨酸(GLU)及其受體引起了廣泛的關(guān)注。通過(guò)離子透入或鞘內(nèi)注射GLU或其它EAA藥物,可引起持續(xù)的行為上的和脊髓中傷害感受性神經(jīng)元的電生理學(xué)上的痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象很好地證明了GLU受體參與了傷害感受信息的傳遞的過(guò)程。Dougherty等認(rèn)為在中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在三類(lèi)典型的EAA受體與CCP有關(guān):(1)離子型N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體——有選擇性的被NMDA激活,離子型NMDA受體激活后可使神經(jīng)元內(nèi)的Ca2+濃度升高,后者可刺激一氧化氮合酶的活性,并使NO增加。NO作為氣態(tài)分子可從神經(jīng)元中擴(kuò)散出來(lái),并通過(guò)激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶而刺激相鄰的神經(jīng)元cGMP的合成。依靠靶神經(jīng)元內(nèi)cGMP調(diào)控的離子通道的表達(dá),NO可表現(xiàn)為興奮或抑制作用。因此,因NO增加中樞神經(jīng)元傷害感受性遞質(zhì),故在過(guò)度興奮導(dǎo)致的痛覺(jué)過(guò)敏和痛超敏的發(fā)展過(guò)程中有重要的作用。(2)非NMDA離子型受體——對(duì)α氨基羥甲基惡唑丙酸(AMPA)或紅藻氨酸(kainate)有選擇性,對(duì)傷害性和非傷害性刺激都有信號(hào)傳遞作用。鞘內(nèi)注射競(jìng)爭(zhēng)性的NMDA受體抑制劑二氨基庚二酸(D-AP5),或競(jìng)爭(zhēng)性的非NMDA離子型受體阻斷劑NBQX可緩解對(duì)機(jī)械刺激的痛超敏,并有劑量依賴(lài)關(guān)系。與NMDA比較,AMPA受體拮抗劑的抑制作用可能更強(qiáng)。在CCP動(dòng)物模型中,大量的神經(jīng)元有NMDA受體的亞單位NR1的mRNA的過(guò)度表達(dá)。而AMPA受體亞型GLUR1,GLUR2,GLUR3,GLUR4的mRNA在神經(jīng)元的胞漿中表達(dá)得更為廣泛。神經(jīng)損傷后AMPA受體傳遞傷害性信號(hào)的興奮功能可能更強(qiáng)一些。背角神經(jīng)元的GLU受體與向高級(jí)中樞傳遞傷害和非傷害信息有關(guān),其中AMPA受體與感覺(jué)信息的早成份的傳遞有關(guān),而NMDA受體與晚成份和長(zhǎng)時(shí)程成份有關(guān)。(3)親代謝性(Metabotropic)GLU受體——以G-蛋白為第二信使的Metabotropic受體直接參與和維持SCI后中樞高興奮性和敏感性。此類(lèi)受體分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型,其中Ⅰ型的二個(gè)亞型mGluR1和mGluR5激動(dòng)后可啟動(dòng)許多細(xì)胞內(nèi)的路徑,導(dǎo)致細(xì)胞外的EAA增加,可能有維持慢性中樞痛的作用。大鼠脊髓損傷后即刻脊髓內(nèi)注射AIDA(Ⅰ型拮抗劑)、LY367385(特異的mGluR1拮抗劑)、MPEP(特異的mGluR5拮抗劑)結(jié)果顯示,AIDA、LY367385可提高行為得分,并能減輕機(jī)械性痛超敏的發(fā)展;LY367385促進(jìn)了熱痛超敏的發(fā)展;MPEP對(duì)行為恢復(fù)和機(jī)械性痛超敏沒(méi)有影響,但可減輕熱痛超敏的發(fā)展;AIDA和LY367385可使組織增長(zhǎng)。表明mGluRs在脊髓損傷后的興奮性毒性中起著重要作用,并扮演著不同的角色。mGluR1與機(jī)械性反應(yīng)有關(guān),這與mGluR1主要位于第三層和第四層(接收來(lái)自一、二層的傳入神經(jīng)和粗的有髓纖維A類(lèi))的結(jié)果相一致。mGluR5在第二層中表達(dá)最多。一、二層接收來(lái)自于初級(jí)傳入神經(jīng)傳送感覺(jué)(包括熱)信息的中樞投射。mGluRs可能調(diào)節(jié)痛覺(jué)通路中背角投射神經(jīng)元的興奮性,因而影響CCP的發(fā)展和/或維持。其調(diào)節(jié)作用可能通過(guò)如下途徑來(lái)完成:激活磷脂酶C,刺激三磷酸肌醇的合成,導(dǎo)致內(nèi)源性鈣的釋放;激活鈣通道;抑制IKM和IKAHP;通過(guò)iGluR(離子型GLU受體)增強(qiáng)mGluR的反應(yīng);激活細(xì)胞外的信號(hào)調(diào)節(jié)的激酶。2.感覺(jué)神經(jīng)的去除Ganavero等的研究表明,抑制中樞興奮性遞質(zhì)GLU或增強(qiáng)GABA能遞質(zhì)的抑制作用,可部分或完全地控制中樞性疼痛。由此認(rèn)為,CCP可能是由于中樞內(nèi)GLU與GABA的失衡造成的,同時(shí)有GABA能的機(jī)能減退,其中脊髓丘腦感覺(jué)束是受此影響最大。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí):導(dǎo)致神經(jīng)源性疼痛的損傷會(huì)影響GABA的傳遞。感覺(jué)神經(jīng)的去除可減少丘腦軀體感覺(jué)核團(tuán)GABA受體。缺少傳入神經(jīng)的皮層的軀體感受區(qū)GABA也減少。GABA的減少導(dǎo)致NMDA活性過(guò)高。過(guò)多的或活性過(guò)高的NMDA在丘腦皮層水平上可能會(huì)激發(fā)疼痛編碼細(xì)胞的過(guò)度興奮。Davies等認(rèn)為其作用是:減少了對(duì)丘腦或皮層傷害感受性神經(jīng)元緊張性的抑制;內(nèi)側(cè)丘系神經(jīng)元的缺失;傷害感受性神經(jīng)通路的暴露和張力過(guò)高。3.腺苷及其受體除了EEA和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)外,還陸續(xù)發(fā)現(xiàn)中樞其它一些物質(zhì)或受體在CCP中也起著一定的作用。選擇性的降鈣素基因相關(guān)肽受體阻斷劑CGRP-8-37可減輕SCI導(dǎo)致的熱刺激的痛超敏。據(jù)有關(guān)報(bào)道,SCI后神經(jīng)末梢CGRP含量增加,橫斷損傷后CGRP分布的增加。在初級(jí)的傳入神經(jīng)纖維C、Aδ中CGRP增加,可能說(shuō)明肽類(lèi)在SCI后的熱超敏中具有主導(dǎo)性的作用。腺苷是內(nèi)源性的物質(zhì),在中樞和外周有不同的調(diào)節(jié)作用。神經(jīng)遞質(zhì)的釋放可能部分地受腺苷受體活性的控制。在脊髓,腺苷A1、A2受體位于背角的神經(jīng)元中。腺苷和其類(lèi)似物可以抑制急性疼痛動(dòng)物模型的傷害感受性反應(yīng)。脊髓還可抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)(如GLU和P物質(zhì))釋放,鞘內(nèi)注射腺苷受體激動(dòng)劑可減輕神經(jīng)病性的疼痛行為。嗎啡對(duì)C類(lèi)纖維有選擇性的作用。臨床應(yīng)用表明阿片類(lèi)藥物對(duì)CCP的作用不大,但對(duì)急性疼痛模型有很好的緩解作用,與腺苷聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生的對(duì)機(jī)械性的感受刺激敏感性降低的用量要低于單獨(dú)用藥。二者間的機(jī)制還不清楚,有人認(rèn)為嗎啡的作用主要是靠腺苷的釋放來(lái)調(diào)節(jié),二者之間的機(jī)制可能更為復(fù)雜。脊髓兒茶酚胺能神經(jīng)末梢可能調(diào)節(jié)非傷害感受性刺激。兒茶酚胺能神經(jīng)元的軸突直接與脊髓丘腦束的第一、四和五層的WDR神經(jīng)元和高閾值投射神經(jīng)元的胞體和/或樹(shù)突相連。另外有研究發(fā)現(xiàn),嗜鉻細(xì)胞脊髓移植能通過(guò)交感系統(tǒng)產(chǎn)生抗非傷害性刺激的作用,還可分泌鴉片肽類(lèi)、蛋氨酸和亮氨酸腦啡肽均有助于減少疼痛相關(guān)的行為。其機(jī)制包括:NMDA調(diào)節(jié)的高興奮性的減弱,和/或促進(jìn)