傷害性感受器傳入神經(jīng)動(dòng)脈的神經(jīng)機(jī)制

傷害性感受器傳入神經(jīng)動(dòng)脈的神經(jīng)機(jī)制

1傷害性感受器主要影響臨床信息的傳遞疼痛和其他感覺(jué)是由一定的刺激（傷害性刺激）引起的。從外周感受器（傷害性感受器）的交換能到神經(jīng)沖動(dòng)（傷害性信息），并遵循適當(dāng)?shù)母杏X(jué)輸入路徑（損傷輸入路徑）進(jìn)入人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過(guò)骨髓、干預(yù)和間腦中后期，到腦邊緣系統(tǒng)和大腦皮質(zhì)，各級(jí)中樞神經(jīng)整合后產(chǎn)生疼痛感覺(jué)和疼痛反應(yīng)。1.1痛覺(jué)神經(jīng)元自由基傷害性感受器為外周游離的神經(jīng)末梢,廣泛分布于機(jī)體的皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)和內(nèi)臟組織,直接接受傷害性刺激或者間接為致痛物質(zhì)所激活。這些傷害性感受器的胞體位于脊髓背根神經(jīng)節(jié)(DosalRootGanglion,DRG),是感覺(jué)傳入的一級(jí)神經(jīng)元,發(fā)出單個(gè)軸突在節(jié)內(nèi)延伸一段長(zhǎng)度后分為兩支:一支為周?chē)窠?jīng)軸突,伸向外周組織,接受感覺(jué)信息;另一支為中樞軸突,將外周傳入送至脊髓背角,完成初級(jí)感覺(jué)信息的傳遞。內(nèi)臟傷害性刺激與體表的有所不同,主要包括感染、炎癥、擴(kuò)張、痙攣、缺血等。1.2髓背角的結(jié)構(gòu)一般認(rèn)為傳導(dǎo)傷害性信息的纖維是較細(xì)的Aδ和C兩類纖維,并認(rèn)為Aδ纖維傳導(dǎo)快速的刺痛,而C纖維則傳導(dǎo)緩慢持久的灼痛,內(nèi)臟器官的刺激也是由Aδ和C兩類傳入纖維傳遞。傷害性傳入纖維沿背根經(jīng)李氏束(Lissauer束)進(jìn)入脊髓背角,與二級(jí)神經(jīng)元發(fā)生突觸聯(lián)系,將傷害性信息傳向脊髓以上的結(jié)構(gòu)。脊髓背角匯聚著來(lái)自外周的不同傳入神經(jīng)與來(lái)自腦干和大腦皮質(zhì)的下行投射神經(jīng),加上背角局部中間神經(jīng)元,組成十分復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),并含有非常豐富的生物活性物質(zhì),不僅接受和傳遞傷害性傳入信息,而且還對(duì)傷害性信息進(jìn)行加工處理。脊髓背角包含六層結(jié)構(gòu),僅就與疼痛有關(guān)的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)要敘述如下:第Ⅰ層為海綿層,含有大、中、小型細(xì)胞,被粗細(xì)不同的纖維所穿過(guò),相當(dāng)于脊髓后角邊緣核;第Ⅱ?qū)邮悄z狀質(zhì)(SubstanceofGelatiniform,SG),由許多密集的小細(xì)胞組成,來(lái)自后索與李氏束的許多纖維終止于第Ⅱ?qū)?是與痛覺(jué)調(diào)制有關(guān)的主要結(jié)構(gòu)層。第Ⅲ層、第Ⅳ層相當(dāng)于脊髓背角固有核所在部位,有很多背角大細(xì)胞,在疼痛感知中起關(guān)鍵作用,被稱為T(mén)細(xì)胞(TractCell),它們接受從背根傳來(lái)的外周傷害性刺激和SG細(xì)胞沖動(dòng),其軸突能把信息傳遞到腹角遠(yuǎn)端的脊髓節(jié)段和腦組織。特別值得注意的是它的突觸聯(lián)系方式,多為軸-軸突觸和軸-樹(shù)突觸,部分神經(jīng)元的樹(shù)突還返回到第Ⅱ?qū)?這些結(jié)構(gòu)與疼痛控制的閘門(mén)理論有關(guān)。第Ⅴ層除胸髓外,大部分都分成內(nèi)側(cè)部、外側(cè)部?jī)刹糠?外側(cè)部為脊髓的網(wǎng)狀核部位。以上五層與軀體傳入纖維的感覺(jué)有關(guān)。第Ⅵ層只存在于頸腰膨大部分,有大量來(lái)自腦的下行纖維終止在這一層。1.3疼痛與堅(jiān)持的傳播路徑1.3.1干預(yù)、四肢疼痛的視覺(jué)1.3.1.中央后回上2/3處,具有精確的分析定位能力外周神經(jīng)的細(xì)纖維由后根的外側(cè)部進(jìn)入脊髓,然后在背角換元,再發(fā)出纖維上行,在中央管前交叉到對(duì)側(cè)的前外側(cè)索內(nèi),沿脊髓丘腦側(cè)束的外側(cè)部上行,抵達(dá)丘腦的腹后外側(cè)核(VentralPosteriorLateralNucleus,VPL),再投射到大腦皮質(zhì)的中央后回上2/3處,具有精確的分析定位能力,這和刺痛(快痛)的形成有關(guān)。1.3.1.2脊-網(wǎng)-丘束:由背角細(xì)胞的軸突組成,交叉后沿脊髓丘腦側(cè)束的內(nèi)側(cè)部上行,多數(shù)纖維終止在腦干的內(nèi)側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、中腦被蓋和中央灰質(zhì)區(qū)等處,再經(jīng)中間神經(jīng)元的多級(jí)轉(zhuǎn)換傳遞達(dá)到丘腦的髓板內(nèi)核群以及下丘腦、邊緣系統(tǒng)等結(jié)構(gòu),其中的短纖維是脊髓網(wǎng)狀束,還有少量最長(zhǎng)的纖維直達(dá)丘腦的內(nèi)側(cè)核群。該束傳遞的信息主要和內(nèi)側(cè)丘腦、下丘腦及邊緣系統(tǒng)相聯(lián)系,在機(jī)能上與灼痛(慢痛)時(shí)所伴隨的強(qiáng)烈情緒反應(yīng)和內(nèi)臟活動(dòng)密切相關(guān)。1.3.1.3脊-頸束:該束的神經(jīng)元細(xì)胞體位于脊髓背角Ⅳ、Ⅴ層,接受來(lái)自同側(cè)肌、皮神經(jīng)的傳入,其軸突沿外側(cè)索的背內(nèi)側(cè)部分上行,投射到脊髓第1～2頸節(jié)的外側(cè)頸核內(nèi),再發(fā)出纖維通過(guò)對(duì)側(cè)的內(nèi)側(cè)丘系投射到丘腦的VPL及內(nèi)側(cè)膝狀體大細(xì)胞區(qū)的內(nèi)側(cè)部,再由此換元向大腦皮質(zhì)投射(主要在第二軀體感覺(jué)區(qū))。1.3.1.軸突加入內(nèi)側(cè)丘系外周神經(jīng)的A類粗纖維由后根的內(nèi)側(cè)部進(jìn)入脊髓,經(jīng)薄束和楔束上行,在腦干的下部與薄束核和楔束核發(fā)生突觸聯(lián)系,自此發(fā)出軸突組成內(nèi)側(cè)丘系,到達(dá)對(duì)側(cè)丘腦的VPL,對(duì)來(lái)自軀體、四肢精細(xì)的觸覺(jué)、運(yùn)動(dòng)覺(jué)、位置覺(jué)進(jìn)行辨別。盡管此束不是痛覺(jué)的傳導(dǎo)通路,但它可能參與痛覺(jué)的中樞整合過(guò)程。它傳導(dǎo)迅速,能完成閘門(mén)學(xué)說(shuō)中中樞控制系統(tǒng)的功能,對(duì)閘門(mén)控制系統(tǒng)起作用。1.3.1.5.脊柱固定結(jié)構(gòu)C類細(xì)纖維傳導(dǎo)的傷害性沖動(dòng)在脊髓背角換元后,沿脊髓灰質(zhì)周?chē)墓逃惺闲?既是多突觸傳遞,又是反復(fù)雙側(cè)交叉,這與慢痛的情緒反應(yīng)有關(guān)。1.3.2叉丘系的含油性分布頭面部痛覺(jué)主要由三叉神經(jīng)傳入纖維介導(dǎo),一級(jí)神經(jīng)元細(xì)胞體位于三叉神經(jīng)半月神經(jīng)節(jié),其軸突終止于三叉神經(jīng)感覺(jué)主核和三叉神經(jīng)脊束核,由此換元發(fā)出纖維越過(guò)對(duì)側(cè),組成三叉丘系,投射到丘腦腹后內(nèi)側(cè)核(VentralPosteriorMedial,VPM);發(fā)自感覺(jué)主核背內(nèi)側(cè)份的一小束不交叉纖維,投射到同側(cè)的VPM。自VPM發(fā)出的纖維,經(jīng)內(nèi)囊枕部投射至大腦皮質(zhì)的中央后回下1/3處。1.3.3網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)換元大部分腹、盆部器官的內(nèi)臟痛主要由交感神經(jīng)傳導(dǎo),從膀胱頸、前列腺、尿道、子宮來(lái)的痛覺(jué)沖動(dòng)是經(jīng)過(guò)副交感神經(jīng)(盆神經(jīng))傳到脊髓的,在脊髓背角換元,其軸突可在同側(cè)或?qū)?cè)脊髓前外側(cè)索上行,達(dá)丘腦VPM,然后投射到大腦皮質(zhì)。經(jīng)面、舌咽、迷走神經(jīng)傳入的痛覺(jué)沖動(dòng),傳到延髓孤束核,由孤束核發(fā)出上行纖維,可能在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)換元后向丘腦、丘腦下部投射。內(nèi)臟痛覺(jué)傳入纖維進(jìn)入脊髓后也可由固有束上行,經(jīng)多次中繼,再經(jīng)灰質(zhì)后連合交叉到對(duì)側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)換元后上行到丘腦髓板內(nèi)核群和丘腦下部,然后投射到大腦皮質(zhì)和邊緣皮質(zhì)。1.4覺(jué)覺(jué)意識(shí)激活丘腦與大腦皮層是痛覺(jué)高級(jí)中樞。除嗅覺(jué)沖動(dòng)外,任何感覺(jué)傳入信號(hào)都必須經(jīng)過(guò)丘腦的整合到達(dá)大腦皮質(zhì)才能進(jìn)入意識(shí)領(lǐng)域。內(nèi)側(cè)丘腦核團(tuán),主要包括髓板內(nèi)核、丘腦中央下核、腹內(nèi)側(cè)核和背內(nèi)側(cè)核,主要參與介導(dǎo)傷害性感受和痛感覺(jué)的情緒-激動(dòng)成分;外側(cè)丘腦核團(tuán),包括腹后核群、丘腦網(wǎng)狀核和未定帶,主要參與痛覺(jué)鑒別方面。大腦皮層作為人類感覺(jué)整合的最高級(jí)中樞,接受各種感覺(jué)傳入信息進(jìn)行加工,最終上升到意識(shí)。近幾年,隨著正電子發(fā)射斷層掃描、單光子發(fā)射斷層掃描和功能核磁共振技術(shù)的發(fā)展及應(yīng)用,已可以直觀地觀察疼痛發(fā)生發(fā)展過(guò)程中不同腦區(qū)的變化,對(duì)皮層在疼痛中的作用也有更多的認(rèn)識(shí)。許多研究表明,急性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛激活的腦區(qū)范圍不同,急性疼痛激活對(duì)側(cè)的腦區(qū),包括大腦體感區(qū)、前扣帶回、腦島和前額皮層,提示這些腦區(qū)參與急性疼痛的中樞信息加工。而下肢神經(jīng)損傷患者的持續(xù)性神經(jīng)病理性疼痛激活雙側(cè)的腦島、后頂葉、前額葉外側(cè)下部、后扣帶皮層,以及右側(cè)的前扣帶回,表現(xiàn)為區(qū)域腦血流圖增強(qiáng)。值得注意的是,神經(jīng)病理性疼痛前扣帶回皮層活動(dòng)增強(qiáng)時(shí),丘腦活動(dòng)反而下降,提示前扣帶回的痛覺(jué)信號(hào)可能不是由脊髓丘腦束傳導(dǎo),而是脊髓下丘腦束,這正是介導(dǎo)痛覺(jué)情緒成份的邊緣系統(tǒng),因此,神經(jīng)病理性疼痛總是伴隨強(qiáng)烈的情緒反應(yīng)?？偟恼f(shuō)來(lái),腦成像研究表明,不同的皮層區(qū)域參與不同性質(zhì)的痛覺(jué)信息的加工,生理性痛覺(jué)信息主要在丘腦的特異性核團(tuán)和皮層的體感區(qū)進(jìn)行加工整合,而與邊緣系統(tǒng)有密切聯(lián)系的皮層區(qū)整合病理性疼痛的傳入。2疼痛控制的機(jī)制2.1神經(jīng)肽類、免疫因子傷害性刺激引起外周組織釋放和生成多種化學(xué)和細(xì)胞因子,參與激活和調(diào)制傷害性感受器,包括:(1)組織損傷產(chǎn)物:緩激肽、前列腺素、5-羥色胺、組織胺、乙酰膽堿、腺苷三磷酸、H+和K+等;(2)感覺(jué)神經(jīng)末梢釋放:谷氨酸、P物質(zhì)、鈣降素基因相關(guān)肽、甘丙肽、膽囊收縮素、生長(zhǎng)抑素、一氧化氮等;(3)交感神經(jīng)釋放:神經(jīng)肽Y、去甲腎上腺素、花生四烯酸代謝物等;(4)免疫細(xì)胞產(chǎn)物:白細(xì)胞介素、阿片肽、激肽類等;(5)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子;(6)血管因子:一氧化氮、激肽類、胺類等。創(chuàng)傷和炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的這些介質(zhì)直接激活傷害性感受器,使高閾值痛覺(jué)感受器轉(zhuǎn)化為低閾值痛覺(jué)感受器,產(chǎn)生痛覺(jué)致敏。2.1.1外部疼痛物質(zhì)、特定受體和偏離途徑2.1.1.1.列格林，pgs2.1.1.神經(jīng)源性炎癥由損傷部位的肥大細(xì)胞合成和釋放,可通過(guò)初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元的軸突分支產(chǎn)生的“軸突反射”,觸發(fā)神經(jīng)源性炎癥。HA受體有H1和H2兩個(gè)亞型,HA的作用主要由H1介導(dǎo),H1受體的激活引起DRG感覺(jué)神經(jīng)元胞內(nèi)的IP3和DAG的增加,導(dǎo)致胞內(nèi)鈣的釋放,進(jìn)而導(dǎo)致后續(xù)反應(yīng)。2.1.1.drg細(xì)胞去極化由組織損傷引起血小板和肥大細(xì)胞釋放,可直接開(kāi)放DRG初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元的離子通道,并激活腺苷環(huán)化酶(AC)聯(lián)結(jié)的G蛋白耦聯(lián)的5-HT受體,減少胞內(nèi)環(huán)腺苷酸(cAMP)的水平,引起辣椒素敏感的DRG細(xì)胞去極化,使迷走神經(jīng)去極化。2.1.1.5一氧化氮(Nitrooxide,NO):組織損傷后,內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞釋放NO,可以直接作用于傷害感受器,在調(diào)制遞質(zhì)釋放中起重要作用。外周局部使用NO合酶(NitricOxideSynthase,NOS)拮抗劑,可明顯減輕疼痛;相反,關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射合成NO的前體精氨酸,則產(chǎn)生痛覺(jué)過(guò)敏。2.1.1.磷酸肌醇及dag脂酶谷氨酸作為一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì),在組織損傷后,由受損的組織細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及初級(jí)傳入神經(jīng)末梢釋放到組織間隙,然后作用于感覺(jué)神經(jīng)末梢細(xì)胞膜上的谷氨酸受體,通過(guò)PLC途徑分解磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)為三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG),DAG脂酶分解DAG為花生四烯酸,后者在環(huán)氧化物酶的作用下生成前列腺素,進(jìn)而降低傷害性感受器的感受閾值,促進(jìn)外周敏感化的形成。2.1.1.受器神經(jīng)元的作用在缺血和炎癥等病理?xiàng)l件下,細(xì)胞外pH下降,引起傷害性感受器神經(jīng)元產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程去極化,促使痛覺(jué)過(guò)敏產(chǎn)生。ASIC主要表達(dá)在小直徑初級(jí)傳入神經(jīng)末梢,它的適宜刺激是細(xì)胞外氫離子和機(jī)械刺激,在痛信號(hào)的產(chǎn)生和外周敏感化中起重要作用。2.1.1.p2px受體的信號(hào)轉(zhuǎn)換充血的微血管內(nèi)皮細(xì)胞、受到傷害性刺激的感覺(jué)神經(jīng)傳入纖維、交感和副交感神經(jīng)末梢以及受損的組織細(xì)胞均可釋放ATP,一方面通過(guò)感覺(jué)神經(jīng)末梢的P2X受體引起傷害性信號(hào)的產(chǎn)生,導(dǎo)致疼痛;另一方面通過(guò)代謝型P2Y1受體激活PKC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑磷酸化VR1,使受體通道的開(kāi)放閾值降低,同時(shí)增強(qiáng)VR1激活時(shí)的除極化電流,進(jìn)而引起外周過(guò)敏。P2X3屬于ATP敏感的配體門(mén)控離子通道家族,主要分布在脊髓后角、背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、初級(jí)傳入神經(jīng)末梢的部位,突觸前的P2X3受體可能調(diào)節(jié)谷氨酸從傷害性感受器的釋放,從而影響痛覺(jué)的脊髓傳遞。2.1.1.測(cè)量k-qp基因表達(dá)NGF是神經(jīng)元發(fā)育、分化的必需因子,在維持神經(jīng)元的特異表型上發(fā)揮重要作用,并參與炎性疼痛和痛覺(jué)過(guò)敏的形成。40%～50%DRG神經(jīng)元中表達(dá)TrkA受體,NGF與TrkA受體結(jié)合直接使其閾值降低;另一方面,NGF還可促進(jìn)DRG神經(jīng)元的SP和降鈣素基因相關(guān)肽(CalcitoninGene-RelatedPeptide,CGRP)合成增加,增加VR1、ASIC和TTX-R鈉通道的表達(dá)。除此以外,NGF結(jié)合肥大細(xì)胞表面的trkA受體,使其釋放更多的NGF、5-HT等細(xì)胞因子,參與痛覺(jué)過(guò)敏的形成。2.1.1.傷害性熱刺激VR1是一個(gè)非選擇性配體門(mén)控陽(yáng)離子通道,主要分布在小直徑的感覺(jué)神經(jīng)元末梢,敏感的刺激主要是辣椒素、中等程度的熱刺激和細(xì)胞外的氫離子,現(xiàn)在的研究認(rèn)為VR1參與了傷害性熱刺激在傳入神經(jīng)末梢的換能過(guò)程,在熱痛覺(jué)過(guò)敏中發(fā)揮著重要作用,也是目前傷害性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中研究比較清楚的一個(gè)離子通道,是分析“痛覺(jué)過(guò)敏”和“觸誘發(fā)痛”的分子機(jī)制的一個(gè)理想的模型。2.1.1.疼痛機(jī)構(gòu)的抗劑和il-6TNF-α增強(qiáng)脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)引起的炎癥性痛覺(jué)過(guò)敏,其拮抗劑可完全消除這種痛覺(jué)過(guò)敏。IL-1β和IL-6都參與了疼痛過(guò)敏的形成;IL-10是一種抗細(xì)胞因子,它可減弱巨噬細(xì)胞的功能,抑制IL-1β、IL-6和TNF-α的合成,預(yù)先給予IL-10可抑制BK、IL-1β、IL-6和TNF-α引起的痛覺(jué)過(guò)敏。2.1.1.損傷感受器膜的興震性TTX-R鈉通道主要分布在小直徑無(wú)髓鞘對(duì)辣椒素敏感的神經(jīng)元中,它并不能將傷害性刺激轉(zhuǎn)變成電信號(hào),但在維持感覺(jué)神經(jīng)末梢細(xì)胞膜的興奮性方面起重要的作用。炎癥或組織損傷時(shí),感覺(jué)神經(jīng)元細(xì)胞膜上的TTX-R鈉通道蛋白SNS磷酸化后使通道活化閾值降低、去極化速度提高,鈉離子內(nèi)流增加,結(jié)果導(dǎo)致傷害性感受器細(xì)胞膜的興奮性增強(qiáng),易于形成痛覺(jué)過(guò)敏?？寺〕晒Φ腡TX-R鈉通道的α亞單位(α-SNS,也稱PN3)被認(rèn)為是感覺(jué)神經(jīng)元特異通道,它僅存在于外周神經(jīng)系統(tǒng),在小直徑DRG神經(jīng)元有高選擇性表達(dá),辣椒素選擇性損毀小DRG神經(jīng)元后SNS轉(zhuǎn)錄也喪失,因此,α-SNS在傷害性信息傳遞中起重要作用,SNS通道阻斷劑可能有望成為新型外周鎮(zhèn)痛藥。2.1.1.傷害性心理特征sp背根神經(jīng)節(jié)中有20%左右的小神經(jīng)元及少數(shù)中等大小的神經(jīng)元呈SP免疫陽(yáng)性,大量研究表明,SP是參與傷害性信息向脊髓背角神經(jīng)元傳遞的主要神經(jīng)遞質(zhì)之一,外周組織損傷使正常狀態(tài)下許多“睡眠”的含SP的“寂靜傷害性感受器”激活。2.1.1.傷害性感受器與na的反應(yīng)外周神經(jīng)中約20%無(wú)髓鞘纖維屬于交感傳出纖維,NA由外周交感神經(jīng)節(jié)后末梢釋放,正常條件下傷害性感受器對(duì)NA不反應(yīng),但組織損傷后,則使得傷害性感受器對(duì)之敏感性增加,另外,NA作用于交感神經(jīng)末梢,引起前列腺素的釋放,間接地調(diào)節(jié)傷害性感受器的閾值。2.1.2神經(jīng)纖維充質(zhì)神經(jīng)纖維的調(diào)節(jié)外周敏感化是指各種傷害性刺激(機(jī)械刺激、炎癥、化學(xué)刺激)使傳入神經(jīng)纖維末梢上特異的受體或離子通道的感受閾值降低、數(shù)量增加,或通過(guò)對(duì)電壓依賴性陽(yáng)離子通道的調(diào)節(jié)使初級(jí)傳入神經(jīng)纖維末梢細(xì)胞膜的興奮性增強(qiáng),致使正常時(shí)不能引起疼痛的低強(qiáng)度刺激也能激活傷害性感受器,導(dǎo)致疼痛的發(fā)生。主要表現(xiàn)為三種形式。2.1.2.傷害性感染感受器敏感性激活依賴性敏感化是指感受器上特異的受體和離子通道被激活后自身特性發(fā)生改變,開(kāi)放閾值降低,使傷害性感受器對(duì)后續(xù)刺激的敏感性升高。比如,VR1在受到熱或辣椒素刺激后,通道的開(kāi)放閾值降低,相同程度的刺激引起受體放電幅度增加,與熱刺激過(guò)敏的變化時(shí)相相一致。2.1.2.細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)制是指受損的組織細(xì)胞以及浸潤(rùn)到損傷組織的炎細(xì)胞等釋放的炎癥介質(zhì),如前列腺素、緩激肽、組胺、5-羥色胺、ATP、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等,通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的級(jí)聯(lián)機(jī)制使傷害性感受器的受體、離子通道磷酸化,進(jìn)一步使傷害性感受器的感受閾值降低,細(xì)胞膜的興奮性增強(qiáng)。2.1.2.神經(jīng)末梢蛋白表達(dá)增加改造是指初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元的遞質(zhì)、受體和離子通道的數(shù)量或結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)時(shí)間改變,并與神經(jīng)元的生存有關(guān)。炎癥情況下,感覺(jué)神經(jīng)末梢上ASICS、VR1以及TTX-R鈉通道的表達(dá)上調(diào),增加感覺(jué)神經(jīng)末梢對(duì)炎癥介質(zhì)和傷害性刺激的敏感性。外周敏感化的形成說(shuō)明了傳入神經(jīng)纖維末梢對(duì)傷害性刺激并非是簡(jiǎn)單的換能作用,而是在換能過(guò)程中發(fā)生了主動(dòng)性變化,深入研究外周敏感化發(fā)生機(jī)制對(duì)發(fā)現(xiàn)新的疼痛治療靶點(diǎn)以及超前鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用都會(huì)起到積極的推進(jìn)作用。2.2外周血刺激試驗(yàn)外周痛覺(jué)感受器激活閾值的降低導(dǎo)致外周敏感化,中樞敏感化則在很大程度是在外周敏感化基礎(chǔ)上形成的,不斷的外周刺激導(dǎo)致傳入纖維在脊髓背角持續(xù)釋放神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子、P物質(zhì)等,作用于背角神經(jīng)元,導(dǎo)致背角神經(jīng)元對(duì)外來(lái)的傳入信號(hào)興奮性增高、感受野擴(kuò)寬、對(duì)傷害或非傷害刺激的反應(yīng)增強(qiáng)。隨著時(shí)間的變更,對(duì)于疼痛中樞機(jī)制的認(rèn)識(shí)經(jīng)歷了多種學(xué)說(shuō)。2.2.1影響疼痛的主要癥狀主觀因素受Noordenbos感覺(jué)交叉理論的影響,Melzack和Wall于1965年提出閘門(mén)控制學(xué)說(shuō)(或稱為門(mén)控理論)。閘門(mén)控制學(xué)說(shuō)認(rèn)為節(jié)段性調(diào)制的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)由初級(jí)傳入A和C纖維、背角投射神經(jīng)元(T細(xì)胞)和膠質(zhì)區(qū)抑制性中間神經(jīng)元(SG細(xì)胞)組成,SG神經(jīng)元起著關(guān)鍵的閘門(mén)作用。A和C傳入均能激活T細(xì)胞,而對(duì)SG細(xì)胞的作用相反,Aβ傳入興奮SG細(xì)胞,Aδ和C傳入抑制SG細(xì)胞。因此,損傷引起Aδ和C纖維活動(dòng)使閘門(mén)打開(kāi),結(jié)果痛傳入暢通。當(dāng)諸如輕揉皮膚等刺激興奮Aβ傳入時(shí),SG細(xì)胞興奮,閘門(mén)關(guān)閉,抑制T細(xì)胞活動(dòng),減少或阻礙傷害性信息向中樞傳遞,使疼痛得到緩解。70年代以來(lái),生理學(xué)和行為醫(yī)學(xué)的研究更加強(qiáng)調(diào)疼痛體驗(yàn)的誘發(fā)情緒和認(rèn)知對(duì)疼痛的影響,并發(fā)現(xiàn)體內(nèi)存在獨(dú)立的下行疼痛抑制通路,而這些方面的調(diào)節(jié)超出了閘門(mén)部位。因此,在Melzack和Casey于1968年對(duì)學(xué)說(shuō)作了補(bǔ)充后,Wall等在1978年和80年代初又作了較大的二次修正,認(rèn)為影響疼痛的閘門(mén)有三個(gè)方面:輸入纖維、髓內(nèi)分節(jié)段反應(yīng)和下行控制,進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)心理因素對(duì)疼痛的影響和下行抑制通道的作用。30年來(lái),該學(xué)說(shuō)得到了大量的實(shí)驗(yàn)和臨床資料的支持,極大地推動(dòng)了疼痛生理、藥理和疼痛治療學(xué)的研究和發(fā)展,理療學(xué)中著名的TENS、SCS療法、McGill疼痛問(wèn)卷(MPQ)就是根據(jù)閘門(mén)控制理論推出的。值得指出的是閘門(mén)學(xué)說(shuō)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)是基于生理狀態(tài)下脊髓痛覺(jué)信息傳遞機(jī)制的研究結(jié)果,對(duì)病理性“痛覺(jué)過(guò)敏”(Hyperalgesia)、“觸誘發(fā)痛”(Allodynia)和自發(fā)痛(包括幻肢痛)的解釋仍面臨挑戰(zhàn),但無(wú)論如何,這個(gè)學(xué)說(shuō)在推動(dòng)痛覺(jué)研究中意義重大。2.2.2內(nèi)源性痛覺(jué)調(diào)制系統(tǒng)在民間用阿片止痛已有很長(zhǎng)的歷史,直到1973年才在實(shí)驗(yàn)中證明了阿片受體的存在,緊接著于1975年便發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)存在有內(nèi)源性阿片肽作為阿片受體的內(nèi)源性配體,稱為亮氨酸腦啡肽和甲硫氨酸腦啡肽,接著相繼發(fā)現(xiàn)了不少阿片肽,歸納起來(lái)有腦啡肽、內(nèi)啡肽和強(qiáng)啡肽三大類。在此基礎(chǔ)上,20世紀(jì)70年代提出了“內(nèi)源性痛覺(jué)調(diào)制系統(tǒng)”的概念,包括腦內(nèi)具有鎮(zhèn)痛作用的結(jié)構(gòu)和相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)所形成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),但研究的最多、了解的較為清楚的是下行抑制系統(tǒng)。在下行抑制系統(tǒng)中,處于關(guān)鍵地位的是中腦中央導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)(PeriaqueductalGray,PAG),實(shí)驗(yàn)證明,凡是激活高級(jí)中樞所產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效應(yīng),大都要通過(guò)PAG才得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)然,內(nèi)源性痛覺(jué)調(diào)制系統(tǒng)不是單一的,腦內(nèi)有許多結(jié)構(gòu),包括腦干的中縫背核、藍(lán)斑,下丘腦的室旁核、視上核和弓狀核,邊緣系統(tǒng)的海馬、隔區(qū)和杏仁等都具有鎮(zhèn)痛作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,除了阿片肽以外,還有5-HT、NE、Ach和加壓素等,它們都是內(nèi)源性痛覺(jué)調(diào)制的基礎(chǔ)。2.2.3鎮(zhèn)痛作用的發(fā)揮分子生物學(xué)的大發(fā)展對(duì)疼痛醫(yī)學(xué)產(chǎn)生了極大的推動(dòng)作用,尋找疼痛靶分子的努力得到一定程度的成功,但尚未充分發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)和效能,如果能夠選擇性阻斷一些受體和離子通道,有可能發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。目前的研究進(jìn)一步證實(shí)神經(jīng)元可塑性變化和中樞敏感化在疼痛的產(chǎn)生和維持中具有關(guān)鍵作用,主要表現(xiàn)為以下幾方面的機(jī)制。2.2.3.nm-da受體激活的機(jī)制目前認(rèn)為,脊髓敏化早期的快速激活作用主要通過(guò)N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體介導(dǎo);而后期長(zhǎng)時(shí)程敏化主要由NMDA受體和神經(jīng)激肽1(Neurokinin-1,NK-1)受體共同參與。因此,NMDA受體和NK1受體及其介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制在脊髓神經(jīng)元敏化的形成和維持上具有關(guān)鍵的地位。此外,其他興奮性神經(jīng)遞質(zhì)及其受體也可能參與了脊髓的敏化。(1)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)及其受體(1)興奮性氨基酸(ExcitatoryAminoAcid,EAAs)/NMDA受體介導(dǎo)的脊髓敏化:外周神經(jīng)損傷可引起EAAs在脊髓背角釋放增多,激活脊髓NMDA受體。EAAs/NMDA受體主要通過(guò)以下機(jī)制介導(dǎo)脊髓敏化形成:通過(guò)激活脊髓神經(jīng)元突觸后膜上的NMDA受體,移開(kāi)靜息時(shí)阻塞Ca2+通道的Mg2+離子,開(kāi)放Ca2+通道,促進(jìn)Ca2+離子內(nèi)流,增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度,后者通過(guò)激活PKC蛋白,促使PKC移位到細(xì)胞膜表面,引起NR的磷酸化,從而抑制Mg2+的通道結(jié)合能力,使NMDA受體可以在超極化狀態(tài)下也能發(fā)揮作用,也就是促使受體功能的上調(diào)。EAAs也可以激活突觸前膜上的NM-DA受體,進(jìn)一步促進(jìn)EAAs的釋放,或者通過(guò)NM-DA受體/NO介導(dǎo)的興奮效應(yīng)提高突觸前NMDA受體的興奮性。突觸后和突觸前的協(xié)同興奮作用使神經(jīng)元的興奮作用放大,導(dǎo)致神經(jīng)元的敏化。NM-DA受體的激活還可誘導(dǎo)對(duì)γ-氨基丁酸(Gamma-AminobutryicAcid,GABA)受體的磷酸化,尤其是脊髓背角淺層感覺(jué)神經(jīng)元上的GABA受體,或者通過(guò)誘導(dǎo)脊髓抑制性中間神經(jīng)元的凋亡,引起GABA受體介導(dǎo)的興奮抑制作用減弱。因此,NM-DA受體的激活在神經(jīng)元可塑性變化和中樞敏感化中已經(jīng)被確認(rèn)為是起關(guān)鍵作用的部分。NMDA受體由不同的亞基組成,其中NR2B亞基較局限于脊髓背角,選擇性的NR2B亞基拮抗劑能減輕神經(jīng)源性疼痛,而對(duì)正常的運(yùn)動(dòng)功能沒(méi)有損害。因此,進(jìn)一步研究NMDA受體的亞基在脊髓的分布以及神經(jīng)損傷后各種亞基組合和功能的變化,設(shè)計(jì)特異性亞基的拮抗劑,將有助于中樞敏化機(jī)制和治療研究的深入。(2)SP/NK1受體:外周神經(jīng)損傷可導(dǎo)致傳入神經(jīng)突觸大量釋放P物質(zhì),通過(guò)激活NK1受體和增加神經(jīng)元細(xì)胞膜的NK1受體密度來(lái)誘導(dǎo)脊髓背角神經(jīng)元的敏化。SP/NK1主要通過(guò)以下機(jī)制介導(dǎo)敏化:SP的大量釋放可以正反饋增加傳入神經(jīng)突觸末梢釋放SP和谷氨酸,增加脊髓后角神經(jīng)元突觸前、后NK1受體密度,特別是在外周神經(jīng)損傷伴有炎癥時(shí)尤為明顯;NK1受體激活后,能激活磷脂酶C(PLC),使細(xì)胞內(nèi)的三磷酸肌醇(IP3)和二?；视?DAG)濃度增加。前者通過(guò)動(dòng)員內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+的釋放增加細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+的濃度;后者通過(guò)與Ca2+離子協(xié)同激活蛋白激酶C(PKC),促使NMDA受體磷酸化,提高NMDA受體的功能;通過(guò)正協(xié)同作用增強(qiáng)EAAs/NMDA受體作用,聯(lián)合使用NK1受體拮抗劑和NMDA受體拮抗劑可以協(xié)同抑制脊髓后角神經(jīng)元敏化導(dǎo)致的持續(xù)疼痛狀態(tài),因此SP/NK1受體機(jī)制在脊髓背角神經(jīng)元敏化的形成和維持中起了重要的協(xié)同作用。(3)其他受體介導(dǎo)的敏化作用:使君子酸(DL-aNH2-2,3-dihydro-5-methyl-3-oxo-4-isoxazolepropanoicAcid,AMPA)受體介導(dǎo)的快速激活以及各種代謝型谷氨酸(MetabotropicGlutamate,mGLu)受體亞型的功能改變?cè)诩顾杳艋纬珊途S持中可能具有重要的作用,目前還沒(méi)有明確的定論,需要更為深入的研究。(2)細(xì)胞內(nèi)Ca2+和蛋白激酶(PKs)在背角神經(jīng)元敏化中的作用(1)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的作用:神經(jīng)損傷后,外周傳入突觸的異常放電和突觸間隙多種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)濃度的增加,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+的過(guò)度增高。其作用主要通過(guò)增加電壓門(mén)控離子通道的開(kāi)放和NMDA受體介導(dǎo)的離子通道開(kāi)放作用,以及增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+庫(kù)的動(dòng)員(NK1受體介導(dǎo)或Ca2+本身的正反饋?zhàn)饔?來(lái)共同提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+離子濃度。胞內(nèi)Ca2+濃度升高主要產(chǎn)生以下幾種生理效應(yīng):激活多種蛋白激酶;激活NOS,誘導(dǎo)NO的合成;調(diào)節(jié)即刻早期基因(Immediate-EarlyGene,IEG)的表達(dá)和基因轉(zhuǎn)錄,合成新的蛋白質(zhì),參與長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LongTermPotential,LTP)的形成和維持。此外,胞內(nèi)Ca2+濃度升高可能引起細(xì)胞的凋亡或再生、纖維的重構(gòu),為脊髓敏化提供病理性結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。(2)PKs的作用:細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的增加,必然激活各種鈣依賴的蛋白激酶。在各種蛋白激酶中,PKC的激活和移位與中樞敏化的關(guān)系比較明確,PKC的激活能增加順行刺激脊髓背根誘發(fā)的脊髓背角神經(jīng)元興奮性突觸后電位的時(shí)程和幅度,PKC的激活劑能增加脊髓背角脊丘束神經(jīng)元的自發(fā)性電活動(dòng)和刺激所誘發(fā)的電活動(dòng)。PKC參與中樞敏化的機(jī)制包括以下方面:調(diào)節(jié)IEG的活動(dòng),控制其基因表達(dá);引起興奮性的NMDA受體和抑制性的GABA受體磷酸化,導(dǎo)致NMDA受體的功能上調(diào)和抑制性中間神經(jīng)元的傳遞效應(yīng)下降。PKA、PKG、鈣調(diào)素依賴的PKⅡ等PKs與PKC一樣都是促進(jìn)脊髓背角神經(jīng)元敏化的物質(zhì),但目前尚不清楚其具體的作用途徑,可能與GABA受體的磷酸化有關(guān)。(3)IEG的作用:正常情況下,長(zhǎng)時(shí)間高強(qiáng)度的刺激可以引起脊髓淺層神經(jīng)元IEG的表達(dá),C-fos,C-jun表達(dá)的增強(qiáng)與痛覺(jué)過(guò)敏的程度具有相關(guān)性。IEG的過(guò)度表達(dá)可能與NMDA受體和NK1受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增高和各種PK蛋白尤其是PKC的激活和移位有關(guān)。PKC可以促使轉(zhuǎn)錄控制蛋白CREB和ATF-2磷酸化,結(jié)合到C-fos和C-jun基因的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子上,促使IEG表達(dá)各自的蛋白。C-fos和C-jun蛋白通過(guò)二聚化形成AP-1蛋白,影響下游基因的表達(dá),進(jìn)一步影響受體的磷酸化和膜蛋白的功能。而C-fos和C-jun蛋白通過(guò)下游激酶的JUNK的作用,引起脊髓表層神經(jīng)元和中間抑制性神經(jīng)元的凋亡也是脊髓敏化形成的重要因素。此外,C-fos蛋白的表達(dá)與Aβ纖維的長(zhǎng)芽現(xiàn)象存在明顯的關(guān)聯(lián),而后者為脊髓敏化的形成提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。2.2.3.阿片受體激活(1)阿片肽能抑制系統(tǒng)的下調(diào):正常情況下,脊髓淺層中間神經(jīng)元釋放的阿片肽能抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,以抑制神經(jīng)元的過(guò)度興奮,外周神經(jīng)損傷后,脊髓神經(jīng)元內(nèi)的阿片受體抑制系統(tǒng)功能下降,同時(shí),阿片受體的結(jié)合力也降低;另一方面,阿片受體系統(tǒng)的抑制與NMDA受體激活有關(guān),可能是由于NMDA受體介導(dǎo)的磷酸化作用改變了阿片受體與G蛋白的耦合能力或改變了阿片受體依賴的離子通道的活性。此外,細(xì)胞內(nèi)Ca2+過(guò)度增高和PKC蛋白的激活通過(guò)JUNK和bcl-2介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡導(dǎo)致阿片肽能神經(jīng)元的死亡也是造成中樞敏化的一個(gè)重要因素。(2)GABA能抑制系統(tǒng)的下調(diào):外周神經(jīng)元損傷后,GABA能抑制系統(tǒng)可以表現(xiàn)出興奮作用,從受體激活產(chǎn)生的超極化抑制轉(zhuǎn)變成為去極化激活現(xiàn)象。決定GABA受體興奮或是抑制性功能的主要機(jī)制是神經(jīng)細(xì)胞膜上的鉀-氯共轉(zhuǎn)運(yùn)體(KCC)和細(xì)胞內(nèi)的碳酸酐酶活性變化,前者功能降低,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氯離子濃度增加,受體激活后表現(xiàn)為氯離子外流,產(chǎn)生去極化;神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)碳酸酐酶活性升高能夠增加胞內(nèi)HCO3-濃度,HCO3-通過(guò)GABA受體外流,同樣產(chǎn)生去極化效應(yīng),從而使抑制性功能減弱,中樞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的興奮性提高,表現(xiàn)為中樞敏化現(xiàn)象。2.2.3.mglu受體信號(hào)抑制因素(1)上脊髓神經(jīng)元的敏化:研究表明脊髓以上的丘腦、大腦皮層軀體感覺(jué)區(qū)以及中腦灰質(zhì)的神經(jīng)元參與痛覺(jué)過(guò)敏,目前關(guān)于脊髓上中樞敏化的機(jī)制包括以下幾個(gè)方面:(1)EAAs/NMDA受體和Ⅰ組mGlu受體誘導(dǎo)的傳入神經(jīng)元的敏化,其中NMDA受體機(jī)制更為重要,特別是它可以誘導(dǎo)脊髓上中樞出現(xiàn)LTP;(2)脊髓上中樞GABA能神經(jīng)元抑制功能的下降,特別是丘腦GABA能中間神經(jīng)元數(shù)量的減少,引起脊髓傷害性刺激未經(jīng)調(diào)制而直接上傳,導(dǎo)致皮質(zhì)感覺(jué)神經(jīng)元的敏化;(3)傳入纖維投射區(qū)域的改變和上脊髓感覺(jué)神經(jīng)元的重構(gòu)可能也是脊髓上中樞敏化的重要原因。3關(guān)于疼痛機(jī)制的研究,應(yīng)該研究是個(gè)總而言之,疼痛是由體內(nèi)外傷害性刺激引起的一種復(fù)雜的心理生物學(xué)過(guò)程,半個(gè)世紀(jì)以來(lái)對(duì)于疼痛機(jī)制的研究有了長(zhǎng)足的發(fā)展,但是由于其形成和維持的參與因素極其復(fù)雜,目前仍然不是很清楚,因而還需要進(jìn)一步的研究,為減輕患者痛苦、提高患者生活質(zhì)量繼續(xù)努力。傷害性感染的生物學(xué)意義A.脊髓固有束B(niǎo).脊-網(wǎng)-丘束2001年,國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)對(duì)疼痛進(jìn)行了新的定義:疼痛是與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)聯(lián)的不愉快的感覺(jué)和情緒體驗(yàn),或用這類組織損傷的詞匯來(lái)描述的自覺(jué)癥狀;對(duì)于無(wú)交流能力的個(gè)體,決不能否認(rèn)其存在痛體驗(yàn)、需要進(jìn)行適當(dāng)緩解疼痛治療的可能性。疼痛就其生物學(xué)意義來(lái)說(shuō)是一種警戒信號(hào),表示機(jī)體已