人類染色體及染色體病 完整版

人類染色體及染色體病第一節(jié)人類染色體的基本特征染色質(zhì)和染色體染色質(zhì)存在于細胞周期的間期，DNA的螺旋結(jié)構(gòu)松散呈細絲狀，形態(tài)不規(guī)則，彌散在細胞核內(nèi)染色體細胞分裂期，染色質(zhì)高度螺旋折疊而縮短變粗，形成條狀或棒狀是細胞核內(nèi)易被堿性染料染成深色的物質(zhì)，是遺傳物質(zhì)的存在形式染色體是組成細胞核的主要成分組成成分：DNA、組蛋白、非組蛋白、RNA從DNA到染色體的四級結(jié)構(gòu)模型染色體的數(shù)目正常情況下，不同物種的染色體數(shù)目不同，同一物種的染色體數(shù)目相同。如人46條，小鼠40條人的46條染色體中，23條來自父親，23條來自母親，為23對染色體，稱為二倍體（2×23），精子和卵子稱為單倍體人的各號染色體大小及估計的基因數(shù)染色體堿基數(shù)(Mb)基因數(shù)目染色體堿基數(shù)(Mb)基因數(shù)目染色體堿基數(shù)(Mb)基因數(shù)目1222.819889117.87781777.811042237.5124610131.67301877.62673194.6103311131.112641955.813374187.274312130.310092059.55925177.78341395.63182134.22436167.310501488.36462234.84717154.79161581.3589X150.47668142.66921678.9839Y24.876（1對核苷酸為1bp;1000bp=1kb;1000kb=1Mb;1000Mb=1Gb)總計：2.85Gb人類染色體的結(jié)構(gòu)主要結(jié)構(gòu)包括染色體臂，著絲粒，初級縊痕，次縊痕，核仁組織區(qū)（異染色質(zhì)區(qū)），隨體，端粒中央著絲粒（1/2--5/8）(1,3,16,19,20)亞中著絲粒（5/8--7/8）(2,4-12,17,18,X)近端著絲粒（7/8--末端）(13-15,21,22,Y)第二節(jié)分裂中的染色體行為細胞周期

細胞周期是指細胞從前一次有絲分裂結(jié)束到下一次有絲分裂完成所經(jīng)歷的全過程有絲分裂期的染色體行為有絲分裂過程中，體細胞染色體復制1次，細胞分裂1次，得到2個染色體數(shù)目與親代細胞完全相同的子代細胞減數(shù)分裂期的染色體行為減數(shù)分裂過程中，精原細胞或卵母細胞染色體復制1次，細胞分裂2次，最后形成4個精子或1個卵子，細胞內(nèi)染色體數(shù)目減少一半III等位基因的分離和自由組合。在減數(shù)分裂I期同源染色體和在減數(shù)分裂II期姊妹染色單體的分離和自由組合也是形成物種遺傳多樣性的重要原因保持遺傳的穩(wěn)定性精子(n)+卵子(n)=受精卵(2n)生物變異和進化的基礎同源染色體之間重組、互換非同源染色體之間自由組合產(chǎn)前診斷:極體含有與卵子相同的遺傳物質(zhì)?？梢宰鳛樘旱臉吮?進行有關遺傳病的產(chǎn)前診斷。減數(shù)分裂的意義第三節(jié)人類染色體的命名

染色體的命名和書寫界標：染色體顯著且穩(wěn)定的特征，包括端粒、著絲粒、特征性深淺帶區(qū)：兩個界標之間的區(qū)域帶：染色深淺可辨的區(qū)域，有深帶、淺帶亞帶、次亞帶：高分辨顯帶技術描述要求：（1）染色體號（2）臂的符號（3）區(qū)號（4）帶號（亞帶、次亞帶）由著絲粒向遠端依次標號帶和亞帶之間加小數(shù)點1p31.31染色體號+臂的符號+區(qū)號+帶號+小數(shù)點+亞帶號+次亞帶號人類染色體國際命名符號及術語符號術語意義符號術語意義A~G染色體組的名稱mal男性AⅠ第一次減數(shù)分裂后期mar標記染色體AⅡ第二次減數(shù)分裂后期mat來自母親ace無著絲粒片段min微小點→從…到…mn眾數(shù)※附加說明的標志mos嵌合體ｂ斷裂p染色體短臂cen著絲粒pat來自父親chi異源嵌合體ph費城染色體∶斷裂psu假∷斷裂與重接pvz粉碎cs染色體—丟失Ct染色單體+多余cx復雜()其內(nèi)為結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧wdel缺失i等臂染色體dir正位ins插入dis遠側(cè)端inv倒位dmin雙微體q染色體長臂dup重復qr四構(gòu)體e交換?識別無把握end內(nèi)復制r環(huán)狀染色體=總數(shù)rcp相互易位f斷片rea重排fem女性rec重組染色體fis裂開（在著絲粒處）rob羅伯遜易位fra脆性部位s隨體g裂隙sce姐妹染色單體交換h副縊痕;在重排中分開染色體和染色體區(qū)der衍生染色體/描述嵌合體分開不同細胞系dis雙著絲粒染色體t易位MI第一次減數(shù)分裂中期tan串聯(lián)易位MII第二次減數(shù)分裂中期ter末端tri三著絲粒tr三聯(lián)體var可變區(qū)第四節(jié)人類染色體分析技術人類染色體研究常用技術的發(fā)展

低滲法制片技術:1952年，美籍華人徐道覺（T.C.Hsu)使細胞遺傳學進入低滲時期秋水仙素處理法:1956年，華裔學者蔣有興(TjioJ.H)和LevanA應用秋水仙素和壓片技術，在流產(chǎn)胎兒肺組織中發(fā)現(xiàn)人類染色體數(shù)是2n=46條標志著現(xiàn)代細胞遺傳學的誕生人類外周血淋巴細胞培養(yǎng)及染色體標本制備靜脈采血(加肝素)2ml→注入培養(yǎng)液中(含小牛血清、PHA、抗生素）→37℃，5%CO2，培養(yǎng)72h→加入秋水仙素，培養(yǎng)3h→離心→沉淀加入低滲液，10-15min→離心→沉淀加入固定液（2次）→將細胞懸液滴在預冷的載玻片上→Giemsa染色→鏡檢人類染色體的制備技術核型分析（一）非顯帶核型a.Denver體制：

按染色體長度和著絲粒的位置編號

b.非顯帶染色體的分類依據(jù)：

1相對長度

2臂比率

3著絲粒指數(shù)c.核型描述：46,XY;46,XX（二）顯帶核型用特殊的顯帶技術，使染色體的長軸上顯出一條條明暗相間的條紋，稱為染色體帶G顯帶:胰酶處理后再Giemsa染色20世紀80年代，標志著分子細胞遺傳學的出現(xiàn)探針（單鏈DNA分子）與染色體或間期核上的靶序列（變性互補序列）在特異性位點上退火，經(jīng)熒光可在雜交位點觀察到所要研究的序列。（三）熒光原位雜交（Fluorescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISH）（四）微陣列比較基因組雜交（Array-basedComparativeGenomicHybridization,aCGH）aCGH：是指通過微陣列技術將高密度DNA片段通過高速機器或原位合成方式以一定的順序或排列方式使其附著在如膜、玻璃片等固相表面，以同位素或熒光標記的DNA探針，借助堿基互補雜交原理，進行大量的基因組水平研究的最新革命性技術案例28III-7III-13臨床癥狀描述：III-7：癡呆面容、反應遲鈍、表情呆板，手指關節(jié)發(fā)育缺陷，偏平足III-13：智力低下，反應遲鈍，行為幼稚，發(fā)育遲緩，身高低于同齡

人，第二性征未出現(xiàn)，雙側(cè)大拇指屈曲，不能伸舌核型分析結(jié)果29III-7III-13aCGH分析結(jié)果30nmlII-6dup4pIII-7del4pIII-13del2qIII-7dup2qIII-13nmlII-6第五節(jié)染色體畸變?nèi)旧w畸變：由于遺傳或環(huán)境因素（化學/物理/生物/育齡）的影響，導致體細胞或生殖細胞內(nèi)染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常改變。染色體畸變分為數(shù)目畸變和結(jié)構(gòu)畸變兩大類。當一個個體細胞有兩種或兩種以上不同核型的細胞系時，這個個體就被稱為嵌合體。染色體畸變發(fā)生的原因自發(fā)突變、誘發(fā)突變、遺傳因素化學因素：藥物、農(nóng)藥、工業(yè)毒物、食品添加劑等物理因素：電離輻射生物因素：生物毒素、生物體母親年齡：染色體數(shù)目異常及其產(chǎn)生機制分類：染色體數(shù)目整組的增加或減少--整倍體染色體數(shù)目增加/減少1-數(shù)條--非整倍體(1)單倍體(haploid)：染色體數(shù)減少一組(2)多倍體(polyploid):染色體數(shù)整倍地增加（一）整倍體(euploid)改變：徐道覺(1977)3194例自發(fā)流產(chǎn)中染色體畸變42%

三倍體18.4%

四倍體5%(一)雙雄受精(diandry):可形成69,XXX；69,XXY；69,XYY三種類型的受精卵三倍體的發(fā)生機制(二)雙雌受精(digyny)：第二次減數(shù)分裂時，第二極體留在卵內(nèi)，形成69,XXX或69,XXY的受精卵(一)核內(nèi)復制(endoreplication):一次細胞分裂，染色體復制二次，形成雙倍染色體，2個子細胞均為四倍體細胞。核內(nèi)復制和四倍體形成是腫瘤細胞常見的異常特征。四倍體發(fā)生機制核內(nèi)復制(二)核內(nèi)有絲分裂：細胞分裂時，染色體正常地復制一次，但中期無核膜破裂、消失，無紡錘體形成，后、末期無胞質(zhì)分裂，結(jié)果細胞內(nèi)的染色體成為四倍體。（二）非整倍體(aneuploid)改變：染色體數(shù)增、減1條或幾條(不成整倍數(shù))(1)亞二倍體(hypodiploid)：<2n單體型(monosomy)：2n-1，即45條染色體，基因組嚴重失衡，即使是21、22號染色體單體型也難以存活。(2)超二倍體(hyperdiploid)：>2n三體型(trisomy)：2n+1，47條染色體，人類最常見的染色體畸變類型

常染色體：惟有17號未見報道，13、18、21三體多見絕大多數(shù)見于流產(chǎn)胚胎或胎兒；少數(shù)存活，但壽命短、伴嚴重畸形

性染色體：

性染色體三體型有XXX，XXY，XYY細胞分裂中、后期，某一對同源染色體或姐妹染色單體未分別向兩極移動，進入一個子細胞中，結(jié)果子細胞一個形成超二倍體，一個形成亞二倍體。圖非整倍體的發(fā)生機制：(一)染色體不分離(chromosomenondisjunction)減數(shù)分裂不分離：發(fā)生于配子形成的減數(shù)分裂過程中，形成n+1和n-1的配子。初級不分離（primarynon-disjunction）

父母均為正常二倍體，只是在生殖細胞形成時，由于減數(shù)分裂染色體不分離，導致受精后產(chǎn)生三體型患兒，稱為初級不分離。次級不分離（secondarynon-disjunction）

由于父母一方為三體型，其生殖細胞在減數(shù)分裂時發(fā)生的不分離，稱為次級不分離。44第一次減數(shù)分裂不分離45第二次減數(shù)分裂不分離N-12N-146次級不分離有絲分裂不分離：發(fā)生于受精卵的卵裂早期或在體細胞的有絲分裂過程中，形成二倍體和三體型或單體型的嵌合體(當一個個體細胞有兩種或兩種以上不同核型的細胞系)在細胞分裂的后、末期，個別染色體由于某種原因（如著絲粒未與紡錘體相連）未能進入子細胞核，滯留在細胞質(zhì)中逐漸解體，導致子細胞丟失染色體(二)染色體丟失(chromosomeloss)發(fā)生于配子形成過程，可產(chǎn)生n和n-1配子發(fā)生于受精卵的卵裂早期，可形成正常細胞和單體型細胞組成的鑲嵌體(46,XX/45,X和46,XY/45,X臨床多見)4645464646染色體丟失-鑲嵌體丟失454545染色體結(jié)構(gòu)畸變及其產(chǎn)生機制染色體結(jié)構(gòu)畸變的產(chǎn)生基礎：染色體斷裂，造成斷片缺失或斷裂后引起的重排中間缺失(internaldeletion):兩次斷裂,中間節(jié)段丟失末端缺失(terminaldeletion):斷裂一次,無著絲粒的末端部分丟失（一）染色體結(jié)構(gòu)畸變的類型及其產(chǎn)生機制(1)缺失(deletion,del)：染色體臂部分丟失internaldeletionterminaldeletion原因：同源染色體在不同部位斷裂后，斷片互換重接，造成一條染色體某節(jié)段重復，另一條染色體該節(jié)段缺失。不等交換。(2)重復(duplication,dup):同一染色體的某一節(jié)段有兩份或兩份以上。臂內(nèi)倒位（paracentricinversion）:兩處斷裂在同一臂內(nèi)臂間倒位（pericentricinversion）:兩處斷裂分別在長、短臂(2)倒位(inversion,inv)：染色體上中間某段斷裂后倒轉(zhuǎn)180度后重新連接。由于無遺傳物質(zhì)的丟失，表型一般無影響，稱倒位攜帶者。但其配子在同源染色體配對時會形成倒位環(huán)，如發(fā)生交換，可形成有缺失或重復的配子（片段短-不育；長-畸胎）臂內(nèi)倒位臂間倒位臂間倒位染色體在減數(shù)分裂中的行為:倒位后減數(shù)分裂形成倒位環(huán)(4)易位(translocation,t)：某條染色體斷下的節(jié)段連接到另一染色體上插入易位(單方易位)：僅有一條染色體的斷片接到另一染色體上相互易位(reciprocaltranslocation,rcp)：兩條染色體的斷片互換后重接，產(chǎn)生平衡易位攜帶者。只有基因位置的改變，無數(shù)量的增減，表型可正常，但子女可出現(xiàn)部分三體型或單體型相互易位所致四射體（四射體照片）相互易位染色體在減數(shù)分裂時將形成四射體易位四射體ABCD四射體形成的18種類型配子，受精后只有一種為正常人（AB,CD)；一種為易位攜帶者(AD,BC)。其他均含有不平衡染色體。2/5染色體互易位攜帶者與正常人婚配其后代可能出現(xiàn)的染色體核型類型分離后配子類型與正常人配子受精后產(chǎn)生合子的染色體核型類型

對位

ABCD46，XX（XY）

ADCB46，XX（XY），－2,－5,＋der(2),＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)鄰位1ABCB46，XX（XY），－5，＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)ADCD46，XX（XY），－2，＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)鄰位2ABAD46，XX（XY），－5，＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)CBCD46，XX（XY），－2，＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)ABAB46，XX（XY），＋2，－5CDCD46，XX（XY），－2，＋5CBCB46，XX（XY），－2，－5＋2der(5)，t(2；5)(q21；q31)ADAD46，XX（XY），－2，－5＋2der(2)，t(2；5)(q21；q31)

3：1ABCBCD47，XX（XY），＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)AD45，XX（XY），－2,－5，＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)CBCDAD47，XX（XY），－2,＋der(2)，＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)AB45，XX（XY），－5CDADAB47，XX（XY），＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)CB45，XX（XY），－2,－5，＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)ADABCB47，XX（XY），－5，＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)CD45，XX（XY），－2羅伯遜易位(Robertsoniantranslocation,rob；著絲粒融合)：兩條近端著絲粒染色體（D組和G組）均在著絲粒處斷裂，然后二者的長臂在著絲粒處相接，形成45條染色體的平衡易位攜帶者。圖1-2整臂易位：近端著絲粒染色體與非近端著絲粒染色體之間，或非近端著絲粒染色體之間發(fā)生整個臂的交換復雜易位：涉及3條或3條以上染色體的易位易位攜帶者（需具體分析生育風險）(5)插入(insertion,ins)：易位的一種特殊形式。一條染色體片段插入到另一染色體中正位插入：插入節(jié)段的順序與染色體區(qū)帶編號方向一致倒位插入：插入節(jié)段的順序與染色體區(qū)帶編號方向相反(6)環(huán)狀染色體(ringchromosome,r)：同一染色體兩臂斷裂后相接(7)雙著絲粒染色體(dicentricchromosome,dic):兩條染色體斷裂后，含著絲粒的節(jié)段相接。兩個著絲粒可能分別向兩極牽引，形成染色體橋(8)等臂染色體(isochromosome，i):染色體的兩臂在形態(tài)和遺傳上均相同。見于同源染色體間發(fā)生整臂易位或細胞分裂時染色體著絲粒處發(fā)生橫裂。1.染色體數(shù)目畸變的核型描述：染色體總數(shù)，性染色體組成，染色體數(shù)目增減異常

47，XY，+21

47，XXY

45，X[10]/46，XX[20](二)人類染色體畸變核型的描述方法①染色體總數(shù)②性染色體組成③染色體畸變情況(2)繁式：寫明重排染色體號，斷裂位點的區(qū)帶號，完整描述重排染色體區(qū)帶組成

46，XX，del(1)(pter→q21)46，XY，t(2;5)(2pter→2q21::5q31→5qter;5pter→5q31::2q21→2qter)2.染色體結(jié)構(gòu)畸變的核型描述：(1)簡式：染色體總數(shù)，性染色體組成，染色體結(jié)構(gòu)畸變異常，括號表示染色體重排方式只寫明重排染色體號，斷裂位點的區(qū)帶號

46，XX，del(1)(q21)

46，XY，t(2;5)(q21;q31)第六節(jié)常見染色體病

涉及較多基因，大部分流產(chǎn)或死產(chǎn)；患者多發(fā)畸形，生長發(fā)育遲緩，智力低下，有的還有特異的皮膚紋理改變性染色體異常，還將出現(xiàn)內(nèi)、外生殖器異常或畸形，如：性腺發(fā)育不良、第二性征不發(fā)育、外生殖器畸形（尿道下裂、陰蒂肥大）、男子女性乳房等絕大多數(shù)患者的雙親均正常，少數(shù)雙親之一為染色體異常攜帶者染色體病的一般臨床特征圖男女均可發(fā)病發(fā)育遲緩肌張力低下智力低下，缺少抽象思維特殊呆滯面容；伸舌樣癡呆特殊皮紋圖先天性心臟?。杭s50%房室聯(lián)合通道、室缺常無生殖能力30歲腦組織Alzheimer樣改變，易患白血病，免疫缺陷短壽：10歲（75-85%），8%>40歲(一)先天愚型(Down’s綜合征,21三體)1.臨床表現(xiàn)：Trisomy21

游離型(標準型)：占92.5%；47,XX(XY),+21；95%由于卵子發(fā)生的減數(shù)分裂中，21號染色體不分離，形成了含2條21號染色體的卵細胞2.遺傳分型

易位型：占5%；21號染色體不獨立存在，而是以易位染色體形式存在。多見D/G及G/G易位，如：46,XX(XY),-14,+t(14q21q)

嵌合型：占2%；46,XX(XY)/47,XX(XY),+2121三體的形成機制77正常14/21平衡易位攜帶者易位型21三體21單體型(流產(chǎn))14單體型(流產(chǎn))易位型14三體男：女=1：3；發(fā)育遲緩;肌張力↑重度智力低下；顏面畸形:小眼,眼距寬;耳低位,耳廓畸形;小頜等手握拳3、4指貼掌心；搖椅形足底；先心（如室缺）；羊水過多壽命短，平均70天；>1歲（5-10%）(二)18三體綜合征（Edward綜合征）95%自然流產(chǎn)(孕10周-出生);

發(fā)病率:1/3500-8000;

臨床表現(xiàn)：

核型：47,XX(XY),+18(80%)46,XX(XY)/47,XX(XY),+18(10%)83%自然流產(chǎn)(孕10周-出生)；發(fā)病率:1/5000-7600顏面畸形：小眼或無眼，眼距寬；唇裂或腭裂多指、趾，足內(nèi)翻；通貫手，手指彎曲，握拳似18三體先心（室缺）；單臍動脈；腹股溝疝或臍疝5%壽命>6個月(三)13三體綜合征(Patau綜合征)頭皮受損手指彎曲隱睪搖椅足足跟后突，足掌中凸核型：47,XX（XY),+13(四)、5p-綜合征生長發(fā)育遲緩小頭滿月臉下頜小、后縮耳低位眼距寬等1/5萬核型：46，XX（XY），5p-(五)、PraderWilli與Angelman綜合征Prader-Willi綜合征父源性缺失生長發(fā)育遲緩身材矮小、肥胖手足小智力低下肌張力低下Angelman綜合征母源性缺失不合時宜的大笑發(fā)育遲緩智力障礙運動及平衡障礙語言發(fā)育障礙等UBE3A基因(六)性染色體數(shù)目畸變引起的疾病發(fā)生機制：配子發(fā)生中，X染色體不分離1、先天性睪丸發(fā)育不全(Klinefelter綜合征)發(fā)生率：1/500-1000男性新生兒臨床表現(xiàn)：身材瘦長，睪丸小，第二性征發(fā)育不全，不育核型：80-90%為47,XXY；10-15%為嵌合型：46,XY/47,XXY或46,XY/48,XXXY。少數(shù)為48,XXXY、49,XXXXY及48,XXYYKlinefelter'ssyndrome49,XXXXY2、先天性卵巢發(fā)育不全(Turner綜合征)99%流產(chǎn)；活嬰中的1/2500-5000臨床表現(xiàn)：矮小，第二性征發(fā)育不良，原發(fā)閉經(jīng)，不孕，面容呆板，蹼頸，肘外翻核型：55%為45,X；少數(shù)為45,X/46,XX發(fā)生機制：配子發(fā)生中，性染色體不分離形成O型配子；75%發(fā)生于父方Turnersyndrome發(fā)病率為1/9003、XYY綜合征超雄身材高大，性格暴躁，有攻擊性女性精神病患者中占為4/10004、X三體綜合征超雌發(fā)病率為1/1000女性新生兒常身材高大，少數(shù)不育，智力稍低（70%學習教育障礙）5.脆性X染色體綜合征1/1000的男性帶有致病基因，20％不發(fā)病，實際發(fā)病率1/1250～1/13501/3的女性雜合子為輕度智力低下，出現(xiàn)率約1/2000僅次于先天愚形的智力低下性疾病臨床表現(xiàn)：智力低下、長臉、方額、頭大、耳大、下頜大而突出、嘴大唇厚、巨大睪丸、語言發(fā)音障礙、性情孤僻疾病名稱染色體區(qū)帶主要癥狀發(fā)病率Patau綜合征13三體顱內(nèi)腔室單中線伴面部正中缺損、多指、指甲改變、智力發(fā)育遲緩1/600-800Edwards綜合征18三體緊握拳頭、胸骨短、指尖低弓背嵴型、智力發(fā)育遲緩1/4000-5000Down綜合征21三體張力過低、關節(jié)過度伸展、蒙古人臉、智力發(fā)育延遲1/5000-7600Turner綜合征45，X女性特征少、胸寬、淋巴肉瘤、蹼樣頸1/2500女嬰Klinefelter綜合征47，XXY