持續(xù)去極化與癲癇發(fā)作

持續(xù)去極化與癲癇發(fā)作

癲癇是一種以反復發(fā)作為特征的痙攣性神經(jīng)退行性疾病，其特點是大群神經(jīng)的異常異質(zhì)過渡性放電。癲癇的發(fā)病率占總人群的0.5%-2%,癲癇不是單一疾病,原因不一,反映了后天與遺傳的多因素病癥。多數(shù)癲癇綜合癥可以劃分為兩種基本類別:部分性(partial)和全身性(generalized)。部分性發(fā)作發(fā)生在大腦的局部區(qū)域內(nèi),所以又稱為局灶性癲癇,而全身性發(fā)作則出現(xiàn)在整個前腦(至少在EEG水平)。有關癲癇發(fā)作的可能機制已被廣泛研究,從神經(jīng)元、突觸、神經(jīng)元組成的網(wǎng)絡,到解剖、生理、生化、遺傳和分子生物學,都積累了大量的文獻,并有諸多理論和假說。然而,由于大腦的復雜性,以及癲癇的多因素性,使目前對癲癇發(fā)作的可能機制還沒有一個統(tǒng)一的假說,也不清楚自發(fā)的臨床發(fā)作怎樣及何時從相對正常的腦狀態(tài)出現(xiàn)。這給癲癇發(fā)作的有效控制和治療帶來了困難。各種致癇因素可以造成神經(jīng)元、突觸及神經(jīng)元網(wǎng)絡的不同變化,這些變化最終都表現(xiàn)為電生理信號的變化,從而使細胞的興奮性和突觸的效能以及神經(jīng)元網(wǎng)絡的活動發(fā)生變化,引起神經(jīng)元群的不正常同步性過度放電。從電生理角度講,神經(jīng)元異常放電的原因是共同的:大幅長持續(xù)的去極化電流可以造成神經(jīng)元的異常放電,再經(jīng)過空間的傳播或同步,使大群神經(jīng)元進入異常放電狀態(tài),最終導致癲癇由發(fā)作間狀態(tài)轉變?yōu)榘l(fā)作。本文將從3個方面探討大幅長持續(xù)去極化與癲癇發(fā)作的關系。1攻擊所需的環(huán)節(jié)和長度的持續(xù)簡化癲癇發(fā)作需要細胞的癇樣放電、需要突觸和非突觸因素對癇樣活動的傳播、需要神經(jīng)元群的同步活動。1.1陣發(fā)性去極化中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,可以確認的最簡單的癲癇樣活動是發(fā)作間棘波(spike),EEG中大的尖銳棘波孤立地出現(xiàn)在其它正常活動的背景中(圖1A)。發(fā)作間棘波的細胞內(nèi)關聯(lián)是明顯的去極化,稱為陣發(fā)性去極化漂移(paroxysmaldepolarizingshift,PDS)(圖1B),持續(xù)80-200ms,其上疊有高頻動作電位串,即爆發(fā)性放電。在體和離體的實驗結果提示,PDS是一種“巨大”的興奮性突觸后電位。來自癲癇模型的證據(jù)指出PDS由興奮性突觸電流產(chǎn)生。來自丘腦皮質(zhì)中繼(thalamocorticalrelay)神經(jīng)元的細胞內(nèi)記錄和仿真計算結果都顯示大幅長持續(xù)的去極化電流可以造成神經(jīng)元產(chǎn)生PDS和長持續(xù)的爆發(fā)性放電(圖2)。1.2細胞的癲癇研究局部少量細胞的癇樣放電需要通過傳播,才能不斷募集更多細胞進入癇樣活動。此外,細胞的癇樣放電還需同步化,才能最終形成發(fā)作。這包括突觸和非突觸的因素。興震性突變后電流的增加和延長當一串動作電位傳入神經(jīng)終末時,每個動作電位引起神經(jīng)遞質(zhì)的釋放量并不總是恒定的。其中,引起遞質(zhì)釋放增加的兩種主要形式分別稱為易化和增強,它們的作用時效不同,但電生理效果都是使興奮性突觸后電流增大和延長。癇樣放電是高頻爆發(fā)的動作電位串,可以造成突觸易化和增強,形成增大和延長的興奮性突觸后電流。另一方面,抑制性突觸對突觸前興奮的頻率也非常敏感,在相對高的頻率時衰減。這樣,發(fā)作灶中神經(jīng)元的異常興奮對周圍突觸的重復激活,可引起功能性突觸連接的改變,興奮性突觸的增強和抑制性突觸的衰減,形成了大幅長持續(xù)的興奮性突觸后電流,并導致周圍抑制的打破,以及造成鄰近神經(jīng)元的同步異?；顒?。間網(wǎng)運動的去極化作用非突觸因素主要包括細胞外離子濃度的變化和場的作用等。細胞外離子濃度的變化可以使細胞爆發(fā)性放電的閾值產(chǎn)生變化。如果濃度的變化使得異常放電閾值降低,那將有利于癲癇活動的傳播。同時,由于細胞外離子濃度的變化會影響附近的細胞,所以就會有一定的同步作用。發(fā)作間棘波和癲癇發(fā)作期間發(fā)生的細胞外K+的升高和Ca2+的降低都有使神經(jīng)元接近閾值且增強同步過程的作用。細胞外場在傳播和同步癲癇樣活動中可能有較大的作用。細胞外場是神經(jīng)元不同節(jié)段(segment)之間流過的電流所形成的,它可以影響附近神經(jīng)元的活動。癲癇樣活動可形成較大的場,細胞內(nèi)發(fā)生大的去極化飄移以及高頻爆發(fā)動作電位期間,細胞外場電位的幅度增大、持續(xù)時間延長,并出現(xiàn)多個棘波。場電位在癲癇活動中心為負擔,其周圍為正相。直流負相區(qū)顯示出神經(jīng)元的長持續(xù)去極化,也顯示出此群神經(jīng)元的同步活動。這種大的場會對附近神經(jīng)元產(chǎn)生去極化作用和同步作用。甚至在海馬切片上沒有突觸耦合的情況下可能引起癲癇樣放電。推測起來,這種放電的發(fā)生是神經(jīng)元在改變的離子環(huán)境下爆發(fā)性放電閾值降低和持續(xù)時間長的負相場的去極化作用的結果。由此可見,發(fā)作所需各環(huán)節(jié)與大幅長持續(xù)去極化密切相關。2長持續(xù)去極化電流是癲癇放電的頻率基礎如前所述,從電生理的角度來看,癲癇樣放電是由大幅長持續(xù)去極化電流引起的。而從神經(jīng)元非線性動力學角度來看,癲癇樣放電的高頻動作電位串是一種膜電位的自激振蕩狀態(tài),這種狀態(tài)需要長持續(xù)去極化電流的作用,而且有一定的閾值。這樣,長持續(xù)去極化電流的增大和/或自激振蕩閾值的降低,成為引發(fā)癇樣放電不同的兩個方面。許多因素可以影響這兩個方面,體現(xiàn)了癲癇發(fā)作的多因素性。2.1抗劑或阻斷劑這方面主要依靠慢失活、開放時間長的離子通道介導的電流的作用,至少有7種機制,在癲癇的發(fā)作中起重要作用,如下:①長時程電壓門控去極化電流的增大。如慢失活的電壓依賴性Ca2+電流。②長時程電壓門控超極化電流的減小。如K+通道阻斷劑4-AP,可使鉀電流減小,成為癲癇的誘發(fā)因素。③抑制性突觸電流的減小?；瘜W性致癇劑中,戊四氮、青霉素、印防己素、荷包牡丹堿都是γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid,GABA)的拮抗劑或阻斷劑,可關閉氯通道而阻斷GABA受體的抑制作用,造成興奮性突觸后電流的增強,引起發(fā)作。④長時程的慢興奮性突觸電流的增大。如NMDA受體介導的興奮性突觸電流,以及其它通過G蛋白偶聯(lián)受體或第2信使系統(tǒng)而產(chǎn)生的慢興奮性突觸后電流。NMDA具有致驚作用,降低細胞外Mg2+的濃度,可去除Mg2+對NMDA受體通道的堵塞作用,也可引起自發(fā)的癲癇樣活動。激活Ⅰ組代謝型谷氨酸受體(groupImetabotropicglutamatereceptors),能使海馬切片產(chǎn)生延長的后去極化和/或electrographic發(fā)作。海馬內(nèi)高劑量注射或體循環(huán)給予Ⅰ組受體激動劑可以致鼠驚厥發(fā)作。而Ⅰ組受體拮抗劑4C3HPG對聽源性小鼠癲癇模型有抗驚厥作用。⑤興奮性突觸電流對長時程電壓門控去極化電流的激活。如對慢失活的電壓依賴性Ca2+電流的激活。⑥某些神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)、激素及其他生物活性分子,可使長時程慢興奮性突觸電流增強或使長時程慢抑制性突觸電流壓抑。如,長時間給與cAMP同功異質(zhì)體(analogue)或adenlylyl環(huán)化酶刺激劑,能使海馬切片產(chǎn)生延長的后去極化和/或electrographic發(fā)作。向動物腦室內(nèi)注入亮氨酸腦啡肽,可觀察到腦電圖異常放電和癲癇樣發(fā)作。⑦基因突變引起離子通道動力學的改變,造成長時程去極化作用增強或超極化作用減弱。如延遲整流鉀通道的基因突變,與鉀離子M通道相關的KCNQ2/KCNQ3的基因突變,都可引起癲癇。2.2離體海馬片形態(tài)組織因素,主要分為3個外離子的添加量和5神經(jīng)元自激振蕩閾值的降低也就是爆發(fā)性放電閾值的降低,可成為癲癇發(fā)作的另一方面原因。閾值降低主要與細胞膜內(nèi)在特性異常和細胞外離子濃度的變化有關。具體至少牽涉4種機制:①神經(jīng)元膜的內(nèi)在特性影響突觸電流的整合,如時間常數(shù)和空間常數(shù)。②損傷和部分去神經(jīng)支配后,通道的結構變形和再分布,使膜特性發(fā)生改變。③細胞外離子濃度的變化也可影響膜特性,如平衡電位,進而降低爆發(fā)性放電閾值。如,細胞外K+的提高和Ca2+的減少。在離體海馬切片的高鉀和低鈣癲癇模型上,神經(jīng)興奮性得到增強,神經(jīng)放電變得同步化,導致產(chǎn)生大的自發(fā)細胞外電位,與發(fā)作間和發(fā)作活動相似。④膠質(zhì)細胞可調(diào)節(jié)細胞外K+濃度,從而影響神經(jīng)元爆發(fā)性放電的閾值。癇灶周圍的星形細胞對K+的緩沖作用有缺陷,可能造成神經(jīng)元的過度興奮。實際上,上述多種因素可能單獨作用,也可能共同作用,還會涉及很多繼發(fā)因素;此外,不同種類的發(fā)作可能涉及不同的因素,不同程度的發(fā)作也可能涉及不同的因素,這就形成了癲癇發(fā)作的復雜性,使得人們長期以來難以理清它的頭緒。本文中,我們將這些因素歸為兩類:一是使長持續(xù)去極化電流增大的因素,二是使高頻爆發(fā)性放電閾值降低的因素,并且最終都可統(tǒng)一到形成大幅長持續(xù)去極化電流上面,從而可以對癲癇發(fā)作的電生理機制有一個比較清晰的認識。3一些典型的癲癇發(fā)作過程和長期可持續(xù)退化癲癇發(fā)作的多因素性也造成了發(fā)作過程的變異性、復雜性,但我們可以從幾種典型的發(fā)作過程來了解長持續(xù)去極化的作用。3.1發(fā)展性神經(jīng)元的形成部分性發(fā)作常常會有一個逐漸轉變、逐漸發(fā)展的過程,人們有可能對這種情況下癇樣活動的傳播和同步過程進行觀察,目前對此已有比較詳細的描述。部分性發(fā)作(以及繼發(fā)全身性)的特征是異常電活動起源于一個發(fā)作灶(seizurefocus)。發(fā)作灶中的神經(jīng)元有特征性的電活動,同時經(jīng)歷著一個PDS,其上疊加有動作電位串,形成EEG中的發(fā)作放電和發(fā)作間棘波放電(ictaldischargeandinterictalspikedischarge,ID)。在發(fā)作間期,ID通常在時間和空間上都有一個自我限制。時間上,發(fā)作灶中的神經(jīng)元在PDS之后會有一個超極化(hyperpolarization,HP),此HP似乎限制了ID的持續(xù)時間、決定了ID的頻率、防止ID惡化成發(fā)作?？臻g上,發(fā)作灶周圍區(qū)域中很多神經(jīng)元在ID期間是抑制的,似乎限制了ID的傳播。當發(fā)作發(fā)展時,時間上,若干連續(xù)的ID之后,神經(jīng)元PDS后的HP逐漸變小,逐漸被去極化取代,EEG發(fā)展為后放電(after-discharge,AD)AD隨每個ID變得更長,然后發(fā)展到發(fā)作。后放電的發(fā)展顯示出不斷延長的去極化過程。3.2慢振蕩eg的發(fā)展全身性發(fā)作與部分性發(fā)作有很大的不同,顯示出分布廣泛的同步和快速的全面化(generalization),這與正常丘腦和皮質(zhì)節(jié)律的同步機制密切相關,如紡錘波、δ波以及慢振蕩的同步機制。動物和人類在麻醉和慢波睡眠期間,皮質(zhì)和丘腦皮質(zhì)網(wǎng)絡能夠產(chǎn)生0.1-0.9Hz的循環(huán)同步活動,稱為慢振蕩。腦電(EEG)是大腦神經(jīng)元突觸后電位的綜合,所以慢振蕩反映的是長時程的突觸后電流/電位。慢振蕩包括去極化相和超極化相,兩者都有長的持續(xù)時間。這樣,慢振蕩幅度的增大(主要是去極化相幅度的增大)即可造成神經(jīng)元的PDS和癲癇樣放電,而不必像部分性發(fā)作那樣需要有一個去極化作用時程不斷延長的過程。同時,由于慢振蕩在皮質(zhì)和丘腦網(wǎng)絡中的廣泛同步,可以使發(fā)作迅速全面化,也不必像部分性發(fā)作那樣需要有一個對周圍神經(jīng)元不斷募集和同步化的過程。響應重復的局部電刺激、注入荷包牡丹堿、或自發(fā)的情況下,在體慢振蕩可以轉變?yōu)榘d癇發(fā)作。從慢振蕩到發(fā)作的轉變最初與EEG慢波幅度的漸進增加有關。皮質(zhì)慢波逐漸轉變?yōu)榧òl(fā)作與皮質(zhì)區(qū)域之間以及皮質(zhì)丘腦區(qū)域之間的同步活動的顯著增加有關。這些發(fā)作的特點是10-15Hz活動的快游程(runs)階段和/或3-4Hz的棘波/多棘波(spike/polyspike)活動。細胞內(nèi),在10-15Hz快游程期間,多數(shù)皮質(zhì)細胞強直去極化并高頻放電,顯示出持續(xù)期很長的興奮性突觸后電流的作用。3.3興震性突變傳遞和海馬ca1神經(jīng)元的興震反應點燃是指給予某一腦區(qū)重復的亞驚厥強度的刺激(通常是電刺激)造成正常動物強直-陣攣性驚厥的過程。點燃模型是目前公認的研究腦細胞興奮性、可塑性及長時程增強、學生與記憶等問題的最實用的運動模型。點燃的過程伴隨興奮性突觸傳遞的增強,既有短時程增強也有長時程增強(long-termpotentiation,LTP)。點燃過程誘發(fā)的LTP,反映了大幅度長時程的興奮性突觸后電流,可以造成突觸后細胞的長爆發(fā)放電。對海馬CA1神經(jīng)元,興奮性突觸傳遞的LTP可以造成癲癇樣活動,而高頻同步動作電位的增加又可以造成單突觸的LTP,興奮性傳遞突觸和CA1神經(jīng)元興奮性都有增加。對杏仁核重復的、間歇的電刺激導致海馬AD的發(fā)展以及最終的行為發(fā)作。AD的發(fā)展顯示出不斷延長的去極化過程?？梢钥闯?上述3種典型發(fā)作過程都是通過形成大幅長持續(xù)的去極化電流而最終轉變?yōu)榘l(fā)作的,所以,大幅長持續(xù)的去極化電流可能是不同發(fā)作過程最終轉變的統(tǒng)一途徑。4eeg異常慢波癲癇是一種常見性病理過程,危害性大,由于其多因素性及其大量臨床表現(xiàn),使人們很難看清其發(fā)作機制,也使癲癇的治療長期受到困擾,多年來人們?yōu)楣タ诉@一頑癥進行了不懈的努力。我們從發(fā)作的各環(huán)節(jié)、發(fā)作的多因素性以及典型發(fā)作過程3個方面進行較全面的分析,認為:大幅長持續(xù)的去極化電流可能是造成癲癇發(fā)作和發(fā)作轉變的直接原因,表現(xiàn)在EEG上則為“慢波過大”。實際上,癲癇患者的EEG是典型的高幅慢波;棘波部位通常也是EEG異常慢波區(qū),最大的δ不對稱性區(qū);癲癇灶復合棘波(complexspikes)的增加伴隨高幅低頻活動(0.5-4Hz);發(fā)作事件在慢波睡眠期間比覺醒或快速眼動睡眠期間要多得多,等等,都是對我們上述觀點的支持。這樣,在今后有關的癲癇研究當中,腦電慢波應該得到足夠的重視,應該成為我們關注的焦點。這就給癲癇的診斷、預報、控制、治療提供了一個新的思路和明確的目標。已有一些重視腦電慢波的研究取得了較好的結果,王偉平等對83例癲癇病人的腦電地形圖的研究顯示,不對稱性δ、θ的檢出率高達72%,遠遠高于癇性活