程序性細(xì)胞死亡與細(xì)胞衰老

第十六章細(xì)胞死亡與細(xì)胞衰老一、填空題1.動(dòng)物細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡重要涉及下列三種方式：_______、______、__________。2.動(dòng)物細(xì)胞凋亡的過程，在形態(tài)上可分為3個(gè)階段：①________,②.______,③___________。3.細(xì)胞凋亡含有明顯的形態(tài)學(xué)和生理生化特性。到現(xiàn)在為止，______仍然是鑒定細(xì)胞凋亡最可靠的辦法。4.誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的因子大致可分為兩大類：_________,___________。5.細(xì)胞凋亡的過程可分為________期和___________期。6.生理狀態(tài)下，細(xì)胞自噬重要發(fā)生在個(gè)體遭遇________的時(shí)候以及胚胎發(fā)育期間。7.細(xì)胞衰老普通的含義是________,指體外培養(yǎng)的正常細(xì)胞通過有限次數(shù)的分裂后，停止分裂，細(xì)胞形態(tài)和生理代謝活動(dòng)發(fā)生明顯變化的現(xiàn)象。二、名詞解釋1.程序性細(xì)胞死亡2.細(xì)胞自噬三、選擇題1.下列因素中，除哪一因素外均可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡？A超氧自由基B紫外線C細(xì)胞毒素D燒傷2.四、專業(yè)英語運(yùn)用（1）請(qǐng)寫出下面的英文或者英文簡寫對(duì)應(yīng)的細(xì)胞生物學(xué)中文詞匯。1.PCD2.Caspase3.cellageing五、判斷題1.極端的物理、化學(xué)因素會(huì)造成細(xì)胞壞死。2.壞死細(xì)胞的質(zhì)膜通透性高，細(xì)胞器變形或腫大，細(xì)胞破裂，引發(fā)周邊組織的炎癥反映。3.凋亡細(xì)胞的質(zhì)膜不膨脹、破裂，成膜性小泡被吞噬細(xì)胞吞噬。4.凋亡細(xì)胞的質(zhì)膜通透性提高，細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)固縮，細(xì)胞器變形或腫大，細(xì)胞破裂。5．所謂Htayflick界限是指細(xì)胞分化的極限。6．細(xì)胞程序性死亡是正常的生理過程，但某些細(xì)胞在病理?xiàng)l件下也可能發(fā)生程序性死亡，如某些病毒感染的細(xì)胞。()7．衰老過程中，細(xì)胞全部的蛋白質(zhì)合成速度都下降。()8．內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體的數(shù)量隨年紀(jì)增大而減小，但線粒體的體積則隨年紀(jì)的增大而增大。9．細(xì)胞中的端粒和rDNA的長度都隨著著生物年紀(jì)的增大而縮短。()六、簡答題1.什么是細(xì)胞凋亡？細(xì)胞凋亡的生理意義？2.衰老細(xì)胞的形態(tài)構(gòu)造有什么變化？3.請(qǐng)解釋老年斑4.維生素E和C對(duì)于抗衰老有什么作用?七、敘述題1.請(qǐng)選擇2個(gè)細(xì)胞衰老的分子機(jī)制學(xué)說進(jìn)行簡要敘述。參考答案一、填空題1.凋亡、壞死、自噬。2.①凋亡的起始②凋亡小體的形成③凋亡小體逐步為鄰近的細(xì)胞所吞噬并消化。3.梯狀條帶4.物理性因子，化學(xué)及生物因子5.激活期，執(zhí)行期6.營養(yǎng)危機(jī)7.復(fù)制衰老二、名詞解釋1.程序性細(xì)胞死亡：研究發(fā)現(xiàn)，不管是單細(xì)胞生物還是多細(xì)胞生物，其細(xì)胞死亡往往受到細(xì)胞內(nèi)某種由遺傳機(jī)制決定的“死亡程序”控制，因此也被稱為程序性細(xì)胞死亡(programmedcelldeath，PCD)2.細(xì)胞自噬：是程序性細(xì)胞死亡的一種形式，是指細(xì)胞為維持內(nèi)環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡，降解本身蛋白質(zhì)、細(xì)胞器及多個(gè)胞質(zhì)組分形成自噬泡并與溶酶體融合而消化的行為過程。三、選擇題1.D四、專業(yè)英語運(yùn)用（1）.請(qǐng)寫出下面的英文或者英文簡寫對(duì)應(yīng)的細(xì)胞生物學(xué)中文詞匯。PCD：程序性細(xì)胞死亡2.Caspase：天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白酶3.細(xì)胞衰老五、判斷題1.√2.√3.√4.×5.×6.√7.×8.√9.×六、簡答題1.什么是細(xì)胞凋亡？細(xì)胞凋亡的生理意義？細(xì)胞凋亡指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序性的死亡，它涉及一系列基因的激活、體現(xiàn)以及調(diào)控等的作用，因而含有生理性和選擇性。細(xì)胞凋亡對(duì)動(dòng)物個(gè)體的正常發(fā)育，自穩(wěn)態(tài)的維持，免疫耐受的形成，腫瘤監(jiān)控等多個(gè)生理及病理過程含有重要意義。2.衰老細(xì)胞的形態(tài)構(gòu)造有什么變化？A細(xì)胞核核膜內(nèi)折，染色體固縮化，染色體端粒縮短。B細(xì)胞質(zhì)膜流動(dòng)性減少，糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)總量減少。C線粒體的數(shù)量隨年紀(jì)的增大而減少，而其體積則隨著年紀(jì)的增大而增大。D色素生成和色素顆粒沉積。E細(xì)胞內(nèi)水分減少。3.請(qǐng)解釋老年斑老年斑又稱老年色素(ageorsenilepigment)、血褐質(zhì)(lemofuscin)、脂色素(lipochrome)、黃色素(yellowpigment)、透明蠟體(hyaloceroid)及殘?bào)w(residualbodies)等等。是衰老細(xì)胞中常見的致密體。較近的研究提供了大量證據(jù)，表明致密體是由溶酶體或線粒體轉(zhuǎn)化而來。多數(shù)致密體具單層膜且有陽性的磷酸酶反映，這和溶酶體是一致的。少數(shù)致密體顯然是由線粒體轉(zhuǎn)化而來，由于能夠看到雙層膜構(gòu)造，有時(shí)嵴的構(gòu)造也依稀可見。脂褐質(zhì)普通產(chǎn)生自發(fā)熒光，它是自由基誘發(fā)的脂質(zhì)過氧化作用的產(chǎn)物。4.維生素E和C對(duì)于抗衰老有什么作用?為什么？衰老的自由基學(xué)說：自由基是一類瞬時(shí)形成的含不成對(duì)電子的原子或功效基團(tuán)，普遍存在于生物系統(tǒng)。其種類多、數(shù)量大，是活性極高的過渡態(tài)中間產(chǎn)物。如O2ˉ??、OH?和各類活性氧中間產(chǎn)物。自由基的化學(xué)性質(zhì)活潑，可攻擊生物體內(nèi)的DNA、蛋白質(zhì)和脂類等大分子物質(zhì)，造成損傷，如DNA的斷裂、交聯(lián)、堿基羥基化。蛋白質(zhì)的變性而失活，膜脂中不飽和脂肪酸的氧化而流動(dòng)性減少。維生素E和C是抗氧化劑，能終止自由基的擴(kuò)增反映；減少細(xì)胞中過多的自由基對(duì)細(xì)胞成分的損傷，有一定的抗衰老作用。七、敘述題1.請(qǐng)選擇2個(gè)細(xì)胞衰老的分子機(jī)制學(xué)說進(jìn)行簡要敘述。差錯(cuò)學(xué)派細(xì)胞衰老是多個(gè)細(xì)胞成分在受到內(nèi)外環(huán)境的損傷作用后，因缺少完善的修復(fù)，使“差錯(cuò)”積累，造成細(xì)胞衰老。根據(jù)對(duì)造成“差錯(cuò)”的重要因子和主導(dǎo)因子的認(rèn)識(shí)不同，可分為不同的學(xué)說，這些學(xué)說各有實(shí)驗(yàn)證據(jù)。1、代謝廢物積累學(xué)說細(xì)胞代謝產(chǎn)物積累至一定量后會(huì)危害細(xì)胞，引發(fā)衰老，哺乳動(dòng)物脂褐質(zhì)的沉積是一種典型的例子，脂褐質(zhì)是某些長壽命的蛋白質(zhì)和DNA、脂類共價(jià)縮合形成的巨交聯(lián)物，次級(jí)溶酶體是形成脂褐質(zhì)的場合，由于脂褐質(zhì)構(gòu)造致密，不能被徹底水解，又不能排出細(xì)胞，成果在細(xì)胞內(nèi)沉積增多，妨礙細(xì)胞的物質(zhì)交流和信號(hào)傳遞。最后造成細(xì)胞衰老。研究還發(fā)現(xiàn)老年性癡呆（AD）腦內(nèi)的脂褐質(zhì)、腦血管沉積物中有β-淀粉樣蛋白，因此β-AP可做為AD的鑒定指標(biāo)。2、大分子交聯(lián)學(xué)說過量的大分子交聯(lián)是衰老的一種重要因素，如DNA交聯(lián)和膠原膠聯(lián)均可損害其功效，引發(fā)衰老。在臨床方面膠原交聯(lián)和動(dòng)脈硬化、微血管病變有親密關(guān)系。3、自由基學(xué)說自由基是一類瞬時(shí)形成的含不成對(duì)電子的原子或功效基團(tuán)，普遍存在于生物系統(tǒng)。其種類多、數(shù)量大，是活性極高的過渡態(tài)中間產(chǎn)物。如O2ˉ??、OH?和各類活性氧中間產(chǎn)物（reactiveoxygenmetaboliteROM），正常細(xì)胞內(nèi)存在去除自由基的防御系統(tǒng)，涉及酶系統(tǒng)和非酶系統(tǒng)。前者如：超氧化物歧化酶(SOD)，過氧化氫酶(CAT)，谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)，非酶系統(tǒng)有維生素E，醌類物質(zhì)等電子受體。自由基的化學(xué)性質(zhì)活潑，可攻擊生物體內(nèi)的DNA、蛋白質(zhì)和脂類等大分子物質(zhì)，造成損傷，如DNA的斷裂、交聯(lián)、堿基羥基化。蛋白質(zhì)的變性而失活，膜脂中不飽和脂肪酸的氧化而流動(dòng)性減少。實(shí)驗(yàn)表明DNA中OH8dG隨著年紀(jì)的增加而增加。OH8dG完全失去堿基配對(duì)特異性，不僅OH8dG被錯(cuò)讀，與之相鄰的胞嘧啶也被錯(cuò)誤復(fù)制。大量實(shí)驗(yàn)證明實(shí)，超氧化物岐化酶與抗氧化酶的活性升高能延緩機(jī)體的衰老。Sohal等人(1994、1995)，將超氧化物岐化酶與過氧化氫酶基因?qū)牍?，使轉(zhuǎn)基因株比野生型這兩種酶基因多一種拷貝，成果轉(zhuǎn)基因株中酶活性明顯升高,平均年紀(jì)和最高壽限有所延長。4、體細(xì)胞突變學(xué)說認(rèn)為誘發(fā)和自發(fā)突變積累和功效基因的喪失，減少了功效性蛋白的合成，造成細(xì)胞的衰老和死亡。如輻射能夠造成年輕的哺乳動(dòng)物出現(xiàn)衰老的癥狀，和個(gè)體正常衰老非常相似。5、DNA損傷修復(fù)學(xué)說外源的理化因子，內(nèi)源的自由基本均可造成DNA的損傷。正常機(jī)體內(nèi)存在DNA的修復(fù)機(jī)制，可使損傷的DNA得到修復(fù)，但是隨著年紀(jì)的增加，這種修復(fù)能力下降，造成DNA的錯(cuò)誤累積，最后細(xì)胞衰老死亡。DNA的修復(fù)并不均一，轉(zhuǎn)錄活躍基因被優(yōu)先修復(fù)，而在同一基因中轉(zhuǎn)錄區(qū)被優(yōu)先修復(fù)，而徹底的修復(fù)僅發(fā)生在細(xì)胞分裂的DNA復(fù)制時(shí)期，這就是干細(xì)胞能永保青春的因素。6、生物分子自然交聯(lián)學(xué)說：該學(xué)說在論證生物體衰老的分子機(jī)制時(shí)指出：生物體是一種不穩(wěn)定的化學(xué)體系，屬于耗散構(gòu)造。體系中多個(gè)生物分子含有大量的活潑基團(tuán)，它們必然互相作用發(fā)生化學(xué)反映使生物分子緩慢交聯(lián)以趨向化學(xué)活性的穩(wěn)定。隨著時(shí)間的推移，交聯(lián)程度不停增加，生物分子的活潑基團(tuán)不停消耗減少，原有的分子構(gòu)造逐步變化，這些變化的積累會(huì)使生物組織逐步出現(xiàn)衰老現(xiàn)象。生物分子或基因的這些變化首先會(huì)體現(xiàn)出不同活性甚至作用徹底變化的基因產(chǎn)物，另首先還會(huì)干擾ＲＮＡ聚合酶的識(shí)別結(jié)合，從而影響轉(zhuǎn)錄活性，體現(xiàn)出基因的轉(zhuǎn)錄活性有次序地逐步喪失，促使細(xì)胞、組織發(fā)生進(jìn)行性和規(guī)律性的表型變化乃至衰老死亡。生物分子自然交聯(lián)說論證生物衰老的分子機(jī)制的基本論點(diǎn)可歸納以下：其一，多個(gè)生物分子不是一成不變的，而是隨著時(shí)間推移按一定自然模式發(fā)生進(jìn)行性自然交聯(lián)。其二，進(jìn)行性自然交聯(lián)使生物分子緩慢聯(lián)結(jié)，分子間鍵能不停增加，逐步高分子化，溶解度和膨潤能力逐步減少和喪失，其表型特性是細(xì)胞和組織出現(xiàn)老態(tài)。其三，進(jìn)行性自然交聯(lián)造成基因的有序失活，使細(xì)胞按特定模式生長分化，使生物體體現(xiàn)出程序化和模式化生長、發(fā)育、衰老以至死亡的動(dòng)態(tài)變化歷程。遺傳論學(xué)派認(rèn)為衰老是遺傳決定的自然演進(jìn)過程，一切細(xì)胞都有內(nèi)在的預(yù)定程序決定其壽命，而細(xì)胞壽命又決定種屬壽命的差別，而外部因素只能使細(xì)胞壽命在限定范疇內(nèi)變動(dòng)。1、細(xì)胞有限分裂學(xué)說L.Hayflick(1961)報(bào)道，人的纖維細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)增殖次數(shù)是有限的。后來許多實(shí)驗(yàn)證明，正常的動(dòng)物細(xì)胞無論是在體內(nèi)生長還是在體外培養(yǎng)，其分裂次數(shù)總存在一種“極極值”。此值被稱為“Hayflick”極限，亦稱最大分裂次數(shù)。如人胚成纖維細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)只能增殖60~70代。現(xiàn)在普遍認(rèn)為細(xì)胞增殖次數(shù)與端粒DNA長度有關(guān)。Harley等1991發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞染色體的端粒DNA會(huì)隨細(xì)胞分裂次數(shù)增加而不?？s短。DNA復(fù)制一次端粒就縮短一段，當(dāng)縮短到一定程度至Hayflick點(diǎn)時(shí)，細(xì)胞停止復(fù)制，而走向衰亡。資料表明人的成纖維細(xì)胞端粒每年縮短14~18bp，可見染色體的端粒有細(xì)胞分裂計(jì)數(shù)器的功效，能記憶細(xì)胞分裂的次數(shù)。端粒的長度還與端聚酶的活性有關(guān)，端聚酶是一種反轉(zhuǎn)錄酶，能以本身的RNA為模板合成端粒DNA，在精原細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞（如Hela細(xì)胞）中有較高的端聚酶活性，而正常體細(xì)胞中端聚酶的活性很低，呈克制狀態(tài)。2、重復(fù)基因失活學(xué)說真核生物基因組DNA重復(fù)序列不僅增加基因信息量，并且也是使基因信息免遭機(jī)遇性分子損害的一種方式。重要基因的選擇性重復(fù)是基因組的保護(hù)性機(jī)制，也可能是決定細(xì)胞衰老速度的一種因素，重復(fù)基因的一種拷貝受損或選擇關(guān)閉后，其它拷貝被激活，直到最后一份拷貝用完，細(xì)胞因缺少某種重要產(chǎn)物而衰亡。實(shí)驗(yàn)證明小鼠肝細(xì)胞重復(fù)基因的轉(zhuǎn)錄敏捷度隨年紀(jì)而逐步減少。哺乳動(dòng)物rRNA基因數(shù)隨年紀(jì)而減少。3、衰老基因?qū)W說統(tǒng)計(jì)學(xué)資料表明，兒女的壽命與雙親的壽命有關(guān)，多個(gè)動(dòng)物都有相稱恒定的平均壽命和最高壽命，成人早衰癥病人平均39歲時(shí)出現(xiàn)衰老，47歲生命結(jié)束，嬰幼兒早衰癥的小孩在1歲時(shí)出現(xiàn)明顯的衰老，12~18歲即過早夭折。由此來看物種的壽命重要取決于遺傳物質(zhì)，DNA鏈上可能存在某些“長壽基因”或“衰老基因”來決定個(gè)體的壽限。研究表明當(dāng)細(xì)胞衰老時(shí)，某些衰老有關(guān)基因（SAG）體現(xiàn)特別活躍，其體現(xiàn)水平大大高于年輕細(xì)胞，已在人1號(hào)染色體、4號(hào)染色體及ⅹ染色體上發(fā)現(xiàn)SA