ALK基因突變和對應(yīng)靶向藥物

間變性淋巴瘤激酶（ALK）突變的形式有過量體現(xiàn)、與其它基因形成融合基因，發(fā)生點(diǎn)突變等等。ALK基因融合突變是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）常見的一種驅(qū)動(dòng)基因，中國非小細(xì)胞肺腺癌中ALK融合突變陽性的比例為5.3%，在非小細(xì)胞肺腺癌、年輕患者（不大于60歲）以及不吸煙的人群中發(fā)生率較高，ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌被認(rèn)為是一種分子亞型，相對應(yīng)的靶向藥品與EGFR分子亞型完全不同。ALK融合基因突變重要在肺腺癌里常見，普通肺鱗癌患者ALK融合基因突變概率很低，有報(bào)道說1400個(gè)肺鱗癌患者里ALK融合基因的發(fā)生率為1.3%?？紤]到ALK總體突變頻率僅有5%，因此對于鱗癌患者也是能夠做一下ALK檢測的。由于非小細(xì)胞肺癌里的驅(qū)動(dòng)基因突變普通是互相排斥的，或者說一山不容二虎，癌細(xì)胞也沒有必要搞兩個(gè)驅(qū)動(dòng)突變。有研究說亞裔的EGFR、KRAS野生型的腺癌患者，ALK陽性比例高達(dá)30%-42%，因此如果發(fā)現(xiàn)EGFR和KRAS是野生型，是更有必要測下ALK基因的。一、ALK融合突變的檢測圖1：非小細(xì)胞肺癌中ALK的重排形式據(jù)報(bào)道，現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)21種EML4-ALK的融合形式，另外ALK還可能與TFG、KIF5B、KLC1、PTPN3、STRN等基因發(fā)生融合，因此ALK融合突變的診療是存在一定難度的。下表是有關(guān)ALK融合突變的診療辦法，及其對應(yīng)的特點(diǎn)。表1：ALK基因檢測的辦法需要注意，臨床慣用的三種辦法是FISH、VentanaIHC及RT-PCR，三種辦法FISH的敏捷度最低。因此，如果是胸腔積液、細(xì)針穿刺取到的細(xì)胞學(xué)樣本做成的蠟塊，不建議使用FISH，避免假陰性。另外通過抽血檢測循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA），循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）也正在發(fā)展起來?？傊诿鎸LK檢測成果模棱兩可的時(shí)候，一定要換一種檢測辦法去驗(yàn)證，也沒有哪一種辦法敏捷度和特異性都是100%。二、ALK的靶向藥品ALK融合突變陽性的患者使用克唑替尼能夠獲益，克唑替尼含有ALK、c-MET、ROS1三個(gè)靶點(diǎn)?？诉蛱婺嶂委烝LK陽性的非小細(xì)胞肺癌客觀緩和率達(dá)60%，無進(jìn)展生存期為8-10個(gè)月，明顯改善并延長的總生存期。需要注意的是，克唑替尼的贈(zèng)藥政策與其它靶向藥品不同，第一年買四個(gè)月贈(zèng)八個(gè)月，第二年仍需要買四個(gè)月，才干終身獲贈(zèng)，累計(jì)下來得幾十萬，價(jià)格相對較高，因此使用之前一定明確是ALK突變才行。圖2：相比多西他賽、陪美曲塞，ALK陽性的肺癌患者使用克唑替尼獲益明顯。不管如何，靶向藥品都有一種短板就是耐藥，使用克唑替尼的患者往往在1-2年內(nèi)出現(xiàn)對克唑替尼的耐藥，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)進(jìn)展較為常見。表2：ALK耐藥的因素和應(yīng)對方略克唑替尼耐藥后，后續(xù)尚有二代，三代的ALK克制劑，近來的發(fā)現(xiàn)三代ALK克制劑勞拉替尼（3922）耐藥后，患者如果是存在L1198F造成的耐藥，能夠能夠重新用回克唑替尼。幾個(gè)二代、三代ALK靶向藥品的介紹以下。1、艾樂替尼（Alectinib，代號CH5424802），效率比克唑替尼強(qiáng)10倍，可對抗大多數(shù)的ALK激酶區(qū)突變，且對腦病灶控制較好。日本的一項(xiàng)臨床研究使用的計(jì)量為每次300mg、每日兩次，46名患者的43名獲得客觀緩和（客觀緩和率達(dá)93.5%），日本已經(jīng)同意了該藥使用，美國FDA也已經(jīng)同意該藥用于克唑替尼治療后耐藥的患者。ASCO會議上報(bào)道了一項(xiàng)研究，艾樂替尼一線治療ALK陽性非小細(xì)胞肺癌中的無進(jìn)展（PFS）明顯優(yōu)于克唑替尼?？诉蛱婺岬闹形籔FS為10.2個(gè)月，而艾樂替尼的中位PFS要不不大于20.3個(gè)月。相比克唑替尼，艾樂替尼使得疾病惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯減少66%。2、色瑞替尼（Ceritinib，LDK378），對C1156Y含有良好的活性，該藥的最大耐受計(jì)量為每天750mg，亞裔人的耐受計(jì)量可能到不了那么高，又說600mg的。79例克唑替尼耐藥的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌使用該藥后，ORR為57%。一項(xiàng)涵蓋114名患者的臨床表明色瑞替尼的中位PFS為8.6個(gè)月。最常見的副作用是惡心、腹瀉、嘔吐和乏力。有患者反映色瑞替尼的副作用非常大，極少有人耐受，但是如果撐過去了則可能獲益期較長。3、Brigatinib（AP26113），一種新型的ALK和EGFR雙重克制劑，可強(qiáng)效克制ALK的L1196M突變和EGFR的T790M突變。ASCO會議上公布的一項(xiàng)研究成果，即將患者1:1隨機(jī)分為兩組，A組患者每天口服Brigatinib藥品90mg，B組患者前7天每天口服Brigatinib藥品90mg，背面加量到180mg，兩組人群的ORR分別為46%/54%，A組有一例證明的完全緩和，B組有五例證明的完全緩和，中位PFS分別為8.8個(gè)月/11.1個(gè)月。證明了該藥良好獲益。4、勞拉替尼（Lorlatinib，PF06463922），該藥應(yīng)當(dāng)算是第三代ALK克制劑，可克制克唑替尼耐藥的9種突變，含有較強(qiáng)的血腦屏障透過能力，入腦效果較強(qiáng)，特別適合對其它ALK耐藥的晚期NSCLC患者。6月5日，輝瑞在ASCO會議上公布了該藥的I/II期臨床研究數(shù)據(jù)，入組的54例患者有41例為ALK陽性，12例為ROS陽性，其中39例有腦轉(zhuǎn)移。該臨床實(shí)驗(yàn)最后擬定的給藥方案為每日1次100mg，患者的總應(yīng)答率為46%，3例實(shí)現(xiàn)完全應(yīng)答，16例實(shí)現(xiàn)部分應(yīng)答，中位PFS為11.4個(gè)月，另外還顯示出縮小轉(zhuǎn)移性的腦部腫瘤體積的效果。另外尚有幾個(gè)藥品如X-396，ASP3026等，其對應(yīng)的靶點(diǎn)和有關(guān)數(shù)據(jù)見下圖，如有愛好的能夠追溯有關(guān)參考文獻(xiàn)進(jìn)行延伸閱讀。圖3：ALK新一代克制劑的特點(diǎn)，最后兩列為能夠克服的克唑替尼耐藥位點(diǎn)，以及無能為力的位點(diǎn)。三、HSP90克制劑與ALK耐藥聯(lián)合熱休克蛋白（HSP90）是一類稱為“分子伴侶”的蛋白質(zhì)，可協(xié)助新合成的蛋白質(zhì)形成發(fā)揮他們特定生物學(xué)功效的對的形狀。體外細(xì)胞系研究發(fā)現(xiàn)HSP90克制劑Ganetespib對ALK陽性的細(xì)胞系有活性，且不管與否通過克唑替尼解決都是如此（見下圖）。我們能夠看到突變的EML4-ALK和HSP90是需要互相結(jié)合的。現(xiàn)在有關(guān)HSP90克制劑Ganetespib的臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。另一種HSP90克制劑是AUY922，現(xiàn)在正在進(jìn)行ALK陽性的NSCLC的II期臨床實(shí)驗(yàn)，每七天計(jì)量70mg/平M。疾病控制率為59%（未經(jīng)克唑替尼治療的控制率為100%，克唑替尼耐藥組的為36%）。圖4：ALK陽性NSCLC的靶向治療機(jī)制四、EGFR和ALK雙突變患者普遍認(rèn)為，ALK和EGFR基因是互斥的，由于腫瘤其實(shí)沒有必要制造兩個(gè)驅(qū)動(dòng)基因。但是對于后期通過多個(gè)治療后，重復(fù)耐藥的患者。EGFR和ALK共存的概率也不容無視。對于這一部分患者，聯(lián)合使用EGFR和ALK的克制劑較好，比單獨(dú)使用一種起到更加好的控制作用，但是聯(lián)合治療副作用會較大，也需要看患者的耐受狀況?，F(xiàn)在有關(guān)兩類靶向藥品聯(lián)用效果、副作用等還缺少數(shù)據(jù)。固然這部分患者能夠考慮下Brigatinib（AP26113），該藥是ALK和EGFR雙靶點(diǎn)的克制劑，能夠考慮參加入組實(shí)驗(yàn)等。但問題是該藥能夠克制EGFR和ALK守門員突變（T790M，L1196M），如最開始就使用Brigatinib，這可能是把最后一張牌給打了。筆者曾見過一種原發(fā)性雙突變的患者，同時(shí)含有EGFR和ALK陽性，該患者的治療狀況也將及時(shí)追蹤，后續(xù)再和大家呈報(bào)。五、什么時(shí)候停藥即便是出現(xiàn)局部進(jìn)展，也不是立刻停止克唑替尼等靶向藥品的理由，由于可能尚有諸多癌細(xì)胞被藥品所克制。立刻停止靶向藥品，會造成腫瘤的暴發(fā)性進(jìn)展。一項(xiàng)有關(guān)使用克唑替尼克制ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的研究發(fā)現(xiàn)，克唑替尼治療進(jìn)展后，繼續(xù)使用克唑替尼相比停止克唑替尼的患者獲益更加好。6個(gè)月總生存率為76.3%vs31.2%，1年總生存率為64.7%vs32.9%，OS為16.4個(gè)月vs3.9個(gè)月。也有部分患者使用克唑替尼后，腫瘤病灶快速消失掉了，于是患者把藥給停止了，后來造成報(bào)復(fù)性的復(fù)發(fā)，有些患者再用克唑替尼也控制不了，即是一種脫靶效應(yīng)，即使這其中的機(jī)理不懂得，但是確實(shí)是存在的。這些現(xiàn)象是某些患者的血淚教訓(xùn)，即使沒有臨床數(shù)據(jù)，但值得警惕。由于CT看不到腫瘤了，不代表腫瘤細(xì)胞完全被殺滅干凈了。停藥是一種非常謹(jǐn)慎的事情，望廣大患者和家眷慎之再慎。六、完美的閉環(huán)？勞拉替尼（Lorlatinib，PF06463922）被作為ALK靶點(diǎn)的最后一張王牌，由于克唑替尼耐藥的全部位點(diǎn)該藥似乎都能克服。直到出現(xiàn)了L1198F。新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志報(bào)道了一名患者治療通過（見下圖）。該患者首先使用克唑替尼，耐藥后檢測發(fā)現(xiàn)了C1156Y，但是這個(gè)患者對二代ALK克制劑沒有應(yīng)答，不得已使用勞拉替尼，但是背面新出現(xiàn)的L1198F造成對勞拉替尼耐藥，看似山窮水盡，卻不曾想L1198F突變造成了與克唑替尼結(jié)合更加好，逆轉(zhuǎn)了C1156Y的作用，患者對克唑替尼重新復(fù)敏。圖5：L1198F造成的勞拉替尼耐藥對克唑替尼重新復(fù)敏這是一種非常故意思的發(fā)現(xiàn)，即勞拉替尼這個(gè)藥品也不是最后的一張牌，這個(gè)藥品耐藥了，可能之前被放棄的藥品仍能夠有效。因此也有說法ALK是一種鉆石突變。但需要謹(jǐn)慎的是不是每一種勞拉替尼耐藥的患者都這樣。我們從圖示看出患者同時(shí)存在C1156Y和L1198F突變，才造成了這種逆轉(zhuǎn)?？赡芷渌耐蛔兾稽c(diǎn)如L1196M等和L1198F就沒有這種協(xié)同效果?；蛘呱杏锌赡軇诶婺崮退幍囊蛩厥瞧渌呐月芳せ?，如KRAS或EGFR等，具體的還是能夠根據(jù)基因檢測成果來謹(jǐn)慎分析和看待，但是現(xiàn)在的測序技術(shù)抽血測ctDNA檢測ALK的這些激酶突變總可能會有陰性，ArmsPCR等檢測辦法也還沒有對應(yīng)的產(chǎn)品，臨時(shí)只能盡量地取耐藥后的新發(fā)組織樣本，進(jìn)行二代測序檢測。本文為“癌度”原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載需授權(quán)并注明作者和來源。關(guān)注我們：搜索微信公眾號“癌度”，不僅能給你最規(guī)范的信息，還能幫你尋找同疾病友，在這里，大家交流第一手的資料，互相激勵(lì)，與癌共舞！參考文獻(xiàn)：1、馮勤楊欣林冬梅，ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的診療，中國肺癌雜志2015年2月第18卷第2期。2、蔣濤周彩存，中國肺癌雜志2月第18卷第2期3、AliceT,JClinOncol.Mar10。31(8):1105–111