Ph-急性淋巴細(xì)胞分析

Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病的治療策略軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院全軍造血干細(xì)胞移植中心胡亮釘前言Ph/BCR-ABL陽(yáng)性ALL是成人ALL中最常見和到目前為止預(yù)后最差的亞型。

TKI聯(lián)合化療顯著改善了該亞型的預(yù)后，療效的改善不僅是TKI的作用，而是包括化療、SCT、二代TKI、分子檢測(cè)等整體治療方案的共同作用。

面臨難題：1〕快速發(fā)生的對(duì)TKI的耐藥；2〕Ph+ALL發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，局部患者無(wú)法進(jìn)展alloSCT。

疾病分布主要問(wèn)題1、誘導(dǎo)和穩(wěn)固治療2、維持治療3、針對(duì)CNS的治療4、干細(xì)胞移植5、微小殘留病的臨床意義6、兒童Ph+ALL患者的治療7、TKI耐藥機(jī)制1.誘導(dǎo)和穩(wěn)固治療在伊馬替尼與化療聯(lián)合的過(guò)程中試用了很多方案。最初的方案是伊馬替尼與化療交替給藥的，之后承受同時(shí)給藥，也試驗(yàn)過(guò)伊馬替尼與較低強(qiáng)度的化療聯(lián)合，以觀看是否能減輕治療相關(guān)毒性，或序貫給藥。在缺乏隨機(jī)爭(zhēng)論的狀況下進(jìn)展比較，各誘導(dǎo)方案的結(jié)果類似，CR率都超過(guò)90%-95%。伊馬替尼聯(lián)合化療治療Ph+急淋療效比較1.誘導(dǎo)和穩(wěn)固治療1.1年輕患者應(yīng)用伊馬替尼與化療聯(lián)合方案當(dāng)前年輕患者的標(biāo)準(zhǔn)方案為4-5種在ALL治療中有代表性的細(xì)胞毒藥物，加上每日400mg-800mg伊馬替尼。CR超過(guò)90%；總嚴(yán)峻毒性發(fā)生率與以往單用化療無(wú)差異。隨訪時(shí)間尚短〔1-2年〕，預(yù)期OS36%-76%與歷史比照，參與伊馬替尼后的優(yōu)勢(shì)明顯，但長(zhǎng)期療效尚難評(píng)估，由于大多數(shù)患者在第一次緩解后就進(jìn)展了干細(xì)胞移植，這也是早期復(fù)發(fā)率較低的可能緣由之一。伊馬替尼聯(lián)合Hyper-CVAD+/-SCT治療

CR1〔年齡＜60歲〕患者療效1.誘導(dǎo)和穩(wěn)固治療1.2老年患者含伊馬替尼聯(lián)合化療方案的應(yīng)用為了減小高強(qiáng)度化療在老年P(guān)h+ALL患者中的毒性，GIMEMA進(jìn)展了一項(xiàng)爭(zhēng)論，該爭(zhēng)論中60歲以上患者承受45天伊馬替尼〔800mg/天〕聯(lián)合強(qiáng)的松進(jìn)展誘導(dǎo)治療，隨后使用伊馬替尼維持治療，直至復(fù)發(fā)或無(wú)法耐受。全部患者均獲得了完全緩解，在緩解過(guò)程中無(wú)一例死亡。雖然中位緩解期僅8個(gè)月，但從診斷起的中位生存期到達(dá)20個(gè)月。一項(xiàng)正在進(jìn)展的難治復(fù)發(fā)Ph+ALL難治復(fù)發(fā)患者治療的探究性爭(zhēng)論顯示，長(zhǎng)春新堿地塞米松小劑量化療聯(lián)合大劑量伊馬替尼〔800/天〕在年齡大于55歲患者中有很好的前景，90%以上的患者可獲得CR。1.誘導(dǎo)和穩(wěn)固治療1.2老年患者含伊馬替尼聯(lián)合化療方案的應(yīng)用鑒于伊馬替尼良好的抗白血病療效和耐受性，已被作為是Ph+ALL年長(zhǎng)患者的Ph+ALL一線誘導(dǎo)治療的組成局部。目前的主要問(wèn)題是獲得性伊馬替尼耐藥和緩解后化療的毒性。1.誘導(dǎo)和穩(wěn)固治療1.3達(dá)莎替尼與化療的聯(lián)合

一項(xiàng)在年輕和老年的初治或以往治療過(guò)的Ph+ALL患者中應(yīng)用達(dá)莎替尼與多種細(xì)胞毒藥物聯(lián)合的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，完全緩解率超過(guò)90%，分子緩解率28%-72%。SAE在年輕和老年患者中均較頻繁，尤其是誘導(dǎo)治療中，但總的來(lái)說(shuō)是可控的。療效持續(xù)和生存在不同臨床試驗(yàn)中都令人鼓舞，但隨訪時(shí)間仍較短。達(dá)沙替尼聯(lián)合Hyper-CVAD治療Ph+急淋療效緩解時(shí)間總生存1.誘導(dǎo)和穩(wěn)固治療1.3單藥應(yīng)用達(dá)莎替尼在≥18歲患者的誘導(dǎo)治療中應(yīng)用達(dá)莎替尼，70mg每日兩次給藥共12周，在前4周聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，可評(píng)估的全部患者均獲得完全緩解。但隨訪時(shí)間照舊較短〔中位11.2月〕，12周之后的治療各異，使結(jié)果分析頗含混，MRD水平與預(yù)后相關(guān)。檢測(cè)8例復(fù)發(fā)患者，6例伴有bcr-abl突變，其中5例為T315I突變。2.維持治療迄今為止，對(duì)于不能進(jìn)展異基因干細(xì)胞移植的患者承受何種藥物進(jìn)展最有效的維持治療尚未達(dá)成共識(shí)。通常伊馬替尼單藥或聯(lián)合ALL經(jīng)典維持方案。大量爭(zhēng)論顯示以伊馬替尼為根底的維持治療方案療效并不抱負(fù)。MDAndersonCancer〔MDACC〕運(yùn)用更強(qiáng)的維持治療方案：伊馬替尼800mg/d持續(xù)24個(gè)月，每月參與長(zhǎng)春新堿和強(qiáng)的松，中間應(yīng)用2次Hyper-CVAD方案加伊馬替尼強(qiáng)化，最終無(wú)限期使用伊馬替尼?；谠囼?yàn)數(shù)據(jù)顯示IFNα可以增加伊馬替尼的抗白血病作用。對(duì)未能進(jìn)展SCT的患者，可聯(lián)合應(yīng)用伊馬替尼與小劑量IFNα?，F(xiàn)有的結(jié)果令人鼓舞，但還需長(zhǎng)期隨訪觀看能否獲得更好的無(wú)復(fù)發(fā)生存。伊馬替尼+小劑量干擾素維持治療3.針對(duì)CNS的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病〔CNS-L〕是在病程初期較少見〔5%〕，但是在治療過(guò)程中，會(huì)消逝腦膜白血病的巨大風(fēng)險(xiǎn)。在腦脊液中，伊馬替尼水平為血清水平的1%到2%。因此，Ph+ALL應(yīng)考慮強(qiáng)制性執(zhí)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防治療。達(dá)莎替尼顯示出更強(qiáng)的腦脊液穿透性，更簡(jiǎn)潔到達(dá)臨床所需的活性濃度。目前尚未確定是否需要將現(xiàn)有CNS預(yù)防方案修改為以達(dá)莎替尼為根底的方案。4.干細(xì)胞移植

越來(lái)越多的患者應(yīng)用伊馬替尼為根底的誘導(dǎo)治療和早期緩解后治療，于CR1時(shí)進(jìn)展alloSCT。無(wú)證據(jù)顯示伊馬替尼可導(dǎo)致移植相關(guān)疾病和TRM。由于同胞供者和無(wú)關(guān)供者移植在環(huán)節(jié)時(shí)間、非復(fù)發(fā)死亡率、總生存期上并無(wú)差異，使移植獲得更充分的供者。多項(xiàng)爭(zhēng)論說(shuō)明移植前承受伊馬替尼為根底的治療，移植后將獲得更好的療效。因此多數(shù)爭(zhēng)論認(rèn)為Ph+ALL一線治療金標(biāo)準(zhǔn)是首先應(yīng)用伊馬替尼為根底的方案治療，CR1時(shí)選擇全合同胞或無(wú)關(guān)供者alloSCT?；烿S化療+干細(xì)胞移植GMALLStudy05/934.干細(xì)胞移植另有爭(zhēng)論顯示，伊馬替尼誘導(dǎo)治療后不行alloSCT，OS和DFS與SCT相像。MDACC最近的資料顯示移植僅在OS上有確定優(yōu)勢(shì)。將來(lái)將探討二代TKI能否取得一樣或優(yōu)于SCT的效果，尤其是在TRM高風(fēng)險(xiǎn)的患者。4.干細(xì)胞移植4.1清髓性異基因干細(xì)胞移植包括猛烈的預(yù)處理方案在內(nèi)的治療，其目的均為削減復(fù)發(fā)。Kroger等和Laport設(shè)計(jì)了包括全身分次照射〔TBI〕和依托泊苷加或不加環(huán)磷酰胺的移植預(yù)處理方案。TRM主要由于感染和移植物抗宿主病〔GVHD〕，死亡率甚至高于疾病更加進(jìn)展的患者。影響EFS和OS的共同因素包括：疾病狀態(tài)〔CR1vs>CR2〕和年齡、年齡的界值為30歲〔移植時(shí)〕。有爭(zhēng)論報(bào)告高危Ph+ALL和高危正常核型ALL患者的生存數(shù)據(jù)是相像的，處于CR1的患者5年DFS43%。4.干細(xì)胞移植4.1清髓性異基因干細(xì)胞移植慢性移植物抗宿主病〔CGVHD〕似乎削減復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)而未增加TRM，但嚴(yán)峻的急性移植物抗宿主病增加TRM風(fēng)險(xiǎn)而未減低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，存在廣泛的CGVHD的患者有較好的生存〔Ｐ＝０.０２１７〕，而Ⅲ到Ⅳ級(jí)急性GVHD生存較差〔Ｐ＝０.００２３〕。聯(lián)合供者淋巴細(xì)胞輸注〔DLI〕和隔離位，耐受較好，但療效短暫；DLI可與二代TKI聯(lián)合，如尼羅替尼，尚需積存數(shù)據(jù)。4.干細(xì)胞移植4.2減量異基因干細(xì)胞移植為了削減與清髓性異基因干細(xì)胞移植相關(guān)的TRM，但仍產(chǎn)生GVL效應(yīng)，減量RIC方案被用于不能耐受強(qiáng)化預(yù)處理的SCT患者?；貞浶苑治龊蛦我坏那罢靶誀?zhēng)論顯示，RIC異基因干細(xì)胞移植在高危成人ALL中是可行的，但如移植時(shí)機(jī)超過(guò)CR1，則可能治療失敗。在這些爭(zhēng)論中，仍有較大的TRM的發(fā)生率和大量疾病進(jìn)展?fàn)顩r消逝，尤其是移植時(shí)機(jī)超過(guò)CR1病例。急性〔Ⅱ－Ⅳ級(jí)〕和慢性GVHD發(fā)生率還比較高，分別為４３.２％和６５.５％，但是疾病進(jìn)展的發(fā)生率在有慢性GVHD患者中明顯減低，顯示了慢性GVHD抗宿主白血病的作用。慢性GVHD與疾病預(yù)后4.干細(xì)胞移植4.3自體移植〔ASCT〕自體移植的作用主要在前伊馬替尼時(shí)代被爭(zhēng)論。缺乏前瞻性、隨機(jī)爭(zhēng)論比較ASCT與alloSCT移植的療效，回憶性分析顯示AST的復(fù)發(fā)率高，療效較alloSCT差。爭(zhēng)論者對(duì)ASCT聯(lián)合TKI進(jìn)展評(píng)估。Shin等在化療間期和自體移植之前應(yīng)用伊馬替尼，之后進(jìn)入維持治療，由于樣本量小，隨訪時(shí)間短，尚未評(píng)價(jià)。這項(xiàng)爭(zhēng)論有可能擴(kuò)展到二代TKI。5.微小殘留病的臨床意義在不同的治療階段，bcr-abl的高水平轉(zhuǎn)錄都顯示了對(duì)化療和TKI反響較差，是疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素。然而，已發(fā)表的數(shù)據(jù)并不全都。alloSCT前不同時(shí)間按點(diǎn)檢測(cè)出的MRD水平預(yù)后相關(guān)，在治療初期BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平減低至少3個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)是猜測(cè)低復(fù)發(fā)率和長(zhǎng)DFS指標(biāo)。相反地，在另一項(xiàng)前瞻性監(jiān)測(cè)微小殘留病爭(zhēng)論中，100名Ph+ALL應(yīng)用伊馬替尼聯(lián)合化療，未覺(jué)察誘導(dǎo)完畢與復(fù)發(fā)率或無(wú)復(fù)發(fā)生存之間的關(guān)聯(lián)性。雖然在血液學(xué)完全緩解期bcr-abl轉(zhuǎn)錄本增加能夠預(yù)示非移植患者的復(fù)發(fā)。無(wú)論這些差異如何，這些試驗(yàn)都闡釋了前瞻性監(jiān)測(cè)微小殘留病可以提示患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但需在各試驗(yàn)室間進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)化和質(zhì)控。5.微小殘留病的臨床意義5.1干細(xì)胞移植后預(yù)防性或干預(yù)性使用伊馬替尼移植后微小殘留病陽(yáng)性，為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，使靶向應(yīng)用針對(duì)ABL的酪氨酸激酶抑制劑防止復(fù)發(fā)，重回BCR-ABL陰性狀態(tài)，在理論上頗有吸引力。移植后一項(xiàng)前瞻性爭(zhēng)論證明，包括15例Ph+ALL、7例高危AML，從SCT后移植物植活到365天承受伊馬替尼治療，成人400mg/d，兒童265mg/d，消逝1-3級(jí)惡心、嘔吐、血清轉(zhuǎn)氨酶上升是伊馬替尼用藥過(guò)程中常見的副作用。5.微小殘留病的臨床意義5.1干細(xì)胞移植后預(yù)防性或干預(yù)性使用伊馬替尼在一項(xiàng)前瞻性多中心爭(zhēng)論中，27例成人Ph+ALL患者于移植后bcr-abl轉(zhuǎn)錄本再次檢出后承受伊馬替尼治療，52%患者再次使用伊馬替尼治療后bcr-abl轉(zhuǎn)錄消逝，PCR轉(zhuǎn)陰中位時(shí)間是1.5月〔月〕。全部獲得早期分子反響的患者在伊馬替尼治療期間均保持緩解。三例患者在伊馬替尼停藥后復(fù)發(fā)。而13名在伊馬替尼治療后無(wú)PCR轉(zhuǎn)陰的患者12名復(fù)發(fā)〔92%〕。因此，移植后對(duì)BCR-ABL的分子水平檢測(cè)，可以區(qū)分出那些患者將獲得長(zhǎng)期無(wú)病生存期，哪些患者很可能會(huì)復(fù)發(fā)，據(jù)此制定治療方案。移植后應(yīng)用伊馬替尼時(shí)機(jī)6.兒童Ph+ALL患者的治療Ph+ALL在兒童ALL患者中較少見(<5%)，與成人ALL一樣被列為高危或極高?；颊摺?zhēng)論顯示伊馬替尼組患者的MRD陽(yáng)性率低于單純化療組。第1年無(wú)大事生存也得以改善，從71%提高到95%〔P=0.02〕。BMT前后承受伊馬替尼的患者1年EFS明顯高于未用伊馬替尼者。長(zhǎng)期賜予伊馬替尼治療的患者中承受過(guò)或沒(méi)有承受過(guò)骨髓移植的患者第1年無(wú)大事生存上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。伊馬替尼+化療是否能得到與異基因同胞或無(wú)關(guān)供者骨髓移植一樣的結(jié)果仍需進(jìn)一步觀看。7.TKI耐藥機(jī)制7.1TKI耐藥機(jī)制bcr-abl突變?cè)?0%-90%使用伊馬替尼過(guò)程中復(fù)發(fā)的Ph+ALL患者中被覺(jué)察，最主要的是P-loop和T315I突變。使用達(dá)莎替尼者復(fù)發(fā)常常與T315I突變相關(guān)，P-loop突變較少見。這種突變是否在沒(méi)有使用過(guò)TKI的患者中已經(jīng)存在，已成為一個(gè)焦點(diǎn)問(wèn)題。Pfeifer等監(jiān)測(cè)出在大約40%的未承受TKI的Ph+ALL患者中存在低水平的酪氨酸激酶構(gòu)造域突變。復(fù)發(fā)時(shí)，大多數(shù)病例主要的細(xì)胞克隆具有同一種突變。Soverini等同樣報(bào)道了較高的BCR-ABL突變率，很多是消逝在Ph+ALL耐藥患者。還沒(méi)有廣為人知的額外TKI耐藥機(jī)制在這全部的病人中都顯示了出來(lái)。約1/3患者除Ph染色體以外還具有其他細(xì)胞遺傳學(xué)特殊，并與預(yù)后不良相關(guān)。SRC激酶家族成員參與了bcr-abl陽(yáng)性ALL的發(fā)病和伊馬替尼耐藥消逝。該覺(jué)察提示同時(shí)抑制Scr和Bcr-Abl激酶可以使Ph+ALL患者受益。7.TKI耐藥機(jī)制7.2TKI耐藥機(jī)制ABL酪氨酸激酶構(gòu)造域點(diǎn)突變是造成Ph+ALL對(duì)伊馬替尼耐藥的主要緣由，因此各種作用于突變的Bcr-Abl或其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的藥物被研制出來(lái)。有些其次代ABLTKI具有顯著的耐伊馬替尼BCR/ABL突變活性，達(dá)莎替尼已被證明在Ph+ALL中具有最廣譜的作用，而且已被認(rèn)可為bcr-abl陽(yáng)性白血病的其次線用藥。達(dá)莎替尼是一種多靶點(diǎn)的激酶抑制劑，可抑制Bcr-Abl、SRC家族激酶、蝶素受體激酶、PDGFR和KIT以及其他分子。在二期爭(zhēng)論中，達(dá)莎替尼可以快速誘導(dǎo)使伊馬替尼耐藥或不耐受的Ph+ALL患者產(chǎn)生血液學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)反響。為了強(qiáng)化療效，有爭(zhēng)論者進(jìn)展了一項(xiàng)小型的二期爭(zhēng)論，14名患者，3名患有中樞系統(tǒng)白血病，應(yīng)用達(dá)莎替尼聯(lián)合Hy