紫色脂肪組織的功能及應用

紫色脂肪組織的功能及應用

母乳豬有兩種脂肪組織：白色脂肪組（wat）和棕色脂肪組（bot）。兩者在形態(tài)、功能以及基因表達譜系上都存在差異。白色脂肪組織的主要功能是以甘油三酯的形式儲存多余的能量及分泌一些激素和細胞因子來調(diào)節(jié)動物的能量代謝,人類身體白色脂肪的過度積累可導致肥胖及隨之而來的代謝疾病如2型糖尿病和心血管疾病等;而褐色脂肪組織的主要功能是參與非顫抖性產(chǎn)熱(nonshiveringthermogenesis,NST)和食物誘導性產(chǎn)熱(diet-inducedthermogenesis,DIT),其產(chǎn)熱的機制是通過線粒體內(nèi)膜上的分子標志蛋白-解偶聯(lián)蛋白1(uncouplingprotein1,UCP1)將脂肪酸氧化與ATP的產(chǎn)生解偶聯(lián),把能量直接以熱量的形式散失而不生成ATP,即通過解偶聯(lián)作用消耗脂肪產(chǎn)生熱量,因此褐色脂肪是消耗能量的組織,激活褐色脂肪可增加能量支出,具有潛在的抵抗肥胖的作用,從而備受關注。盡管褐色脂肪組織在嚙齒動物中終生存在,而傳統(tǒng)的觀念認為在人類中褐色脂肪組織只存在于新生兒中,并在1歲時就基本消失,在成人體中不存在或數(shù)量甚微而沒有明顯的生理意義。然而最近采用監(jiān)測癌癥及癌癥轉移的氟化脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射計算機斷層顯像技術與(或)X-射線斷層顯像技術(18F-FDG-PET/CT)掃描技術并結合定位組織取樣進行分子鑒定發(fā)現(xiàn)在成年人體內(nèi)的確存在有功能活性的褐色脂肪組織,此發(fā)現(xiàn)顛覆了以往傳統(tǒng)的觀念[4~6]?？紤]到褐色脂肪組織對抗肥胖的潛在作用,人們希望將其作為一個尋找治療肥胖癥新方法的重要靶標。成年人體內(nèi)的“褐色脂肪組織”被美國《時代周刊》評為2009年度十大醫(yī)學突破之一。本文就人類體內(nèi)的褐色脂肪組織及其潛在的生理學意義進行概述。一、壓縮壓一種長型nf-dg的下表型u2005褐色脂肪組織在嚙齒動物和人類新生兒中普遍存在,在應對寒冷、維持體溫方面起重要作用。2002年以前,學術界普遍認為褐色脂肪組織在成年人體內(nèi)基本不存在。然而自2002年這個觀點受到了挑戰(zhàn)。采用PET/CT對病人進行腫瘤定位和轉移檢測時發(fā)現(xiàn)在病人的頸部和肩部等非腫瘤區(qū)域存在對稱的18F-FDG吸收,經(jīng)CT鑒定為脂肪,于是命名為鎖骨上部區(qū)域吸收FDG的USA-脂肪組織(uptakeofFDGlocalizingttothesupraclaviculararea,USA-fat)。盡管USA-脂肪的一些特性,如受冷暴露被激活,受交感神經(jīng)抑制劑抑制,暗示其可能是褐色脂肪組織,此現(xiàn)象卻被生理學家們一直所忽視。究其原因,一方面是這些研究結果發(fā)表在核醫(yī)學領域的期刊上,不為生理學家所了解;另一方面正如Weber所說“褐色脂肪組織在成年人體中不存在的事實已深入人心,于是我們對眼前的東西視而不見”。2007年,Nedergaard等首次對褐色脂肪組織在成年人體內(nèi)存在的證據(jù)進行了綜述,但尚缺乏分子層次的佐證。直到2009年在新英格蘭醫(yī)學雜志上發(fā)表了3篇相關文章,采用18F-FDGPET-CT檢測并結合組織定位取樣進行基因表達和蛋白水平上的鑒定,證實了USA-脂肪即為褐色脂肪,并初步估計至少在10%的成年人群體內(nèi)存在這種功能性的褐色脂肪組織[4~8],且褐色脂肪組織的存在具有性別差異,在女性中更為常見(存在比例:男性為3.1%;女性為7.5%)。但由于這些結果大多是在室溫條件下獲得的,考慮到褐色脂肪組織對溫度的敏感性,可能低估了褐色脂肪組織在成年人體內(nèi)存在的普遍性。二、色脂肪組織在腎周的分布在嚙齒動物中,褐色脂肪組織的主要分布部位一般是頸部、胸部、腋下、肩胛間、肩胛下、腎臟周圍、主動脈周圍、心臟、腹股溝及脊柱背部等區(qū)域,以肩胛間和腋下分布量居多,在胸腺附近、白色脂肪組織及骨骼肌中也少量存在。在人類新生兒中,褐色脂肪組織主要分布在頸部、胸腔縱隔、大的血管周圍以及腎周,其量約為150~250g(體重的2~5%)。而在成年人體內(nèi),褐色脂肪組織主要分布于頸部、鎖骨上部、縱隔、脊柱兩側區(qū)域及腎上部區(qū)域,其中以頸部和鎖骨上部分布量最多,在腎臟周圍的分布甚微,而在肩胛間和腋下沒有分布。根據(jù)褐色脂肪組織在人類及嚙齒動物中的這種分布差異,我們也不難理解長期以來為什么人們一直認為成年人體內(nèi)不存在褐色脂肪組織,因為以前在成人中的研究著重關注了肩胛間和腎臟周圍,所以得出“褐色脂肪組織在成年人體中不存在”的結論也就不奇怪了。除了這些典型的褐色脂肪分布之外,彌散在白色脂肪組織和肌肉中的褐色脂肪樣細胞也在人體內(nèi)存在。一些研究在人類的皮下脂肪中檢測到了UCP1的mRNA,更有研究發(fā)現(xiàn)在人類肌肉和白色脂肪組織中存在可分化為褐色脂肪細胞的前體細胞。由此,在人體內(nèi)至少存在三種類型的褐色脂肪或褐色脂肪細胞的分布:典型的褐色脂肪組織、彌散在白色脂肪組織中的褐色脂肪細胞和彌散在骨骼肌中的褐色脂肪細胞。三、對白色脂肪組織生理功能的探索確定了褐色脂肪組織在成年人體內(nèi)存在之后,人們關心的問題便是這些組織是否具有重要的生理功能意義。關于褐色脂肪組織生理功能的研究大多局限于嚙齒動物中,在人類中還很少涉及。根據(jù)現(xiàn)有的結果,褐色脂肪組織除了與產(chǎn)熱有關外,可能還與肥胖、糖尿病和衰老相關。(一)冷暴露對對色脂肪組織的影響冷暴露不僅可顯著激活人類體內(nèi)褐色脂肪組織的活性,還可以提高人群中褐色脂肪存在的比例。例如,Virtanen等采用18F-FDGPET-CT技術監(jiān)測發(fā)現(xiàn)冷暴露之后鎖骨上部區(qū)域FDG的吸收增加15倍;vanMarkenLichtenbelt等發(fā)現(xiàn)經(jīng)冷暴露2小時之后,在實驗人群中褐色脂肪組織的存在比例也明顯升高。除此之外,研究還發(fā)現(xiàn)冷暴露之后褐色脂肪組織的活性與皮膚表面的溫度的變化成反比,也就是說褐色脂肪組織活性較高的人群,在冷暴露之后,其皮膚表面溫度降低幅度較小。人體內(nèi)的褐色脂肪組織也存在季節(jié)性變化,無論是褐色脂肪組織的活性還是存在比例,在秋、冬季節(jié)明顯高于春、夏季節(jié)。然而褐色脂肪組織的活性與冷誘導的產(chǎn)熱之間卻沒有發(fā)現(xiàn)存在直接的相關關系,原因未知,一個可能的解釋是其它組織,如骨骼肌也參與了產(chǎn)熱響應。另外,人體內(nèi)的褐色脂肪組織活性的季節(jié)性變化與光周期的變化更為相關(與環(huán)境溫度相比),暗示可能存在尚未報道的人體褐色脂肪組織功能調(diào)節(jié)機制。(二)白色脂肪組織的激活和補充劑肥胖的發(fā)生源于能量攝入和消耗之間的失調(diào)。適應性產(chǎn)熱約占總能量支出的10~15%。個體間的適應性產(chǎn)熱,無論是動物還是人類,都存在很大差異,這種差異可歸因于褐色脂肪組織數(shù)量或活性的差異。因此,適應性產(chǎn)熱水平的高低可能與肥胖的易感性相關,提高適應性產(chǎn)熱能力可以用來治療或抵抗肥胖。在大多數(shù)嚙齒動物模型中,肥胖易感性與褐色脂肪組織活性的降低相關,而肥胖抵抗與褐色脂肪組織功能的增加或白色脂肪組織和(或)肌肉中褐色脂肪細胞的誘導有關。例如過表達UCP1的轉基因小鼠對食物誘導的肥胖和遺傳性肥胖具有抵抗作用;UCP1敲除小鼠飼養(yǎng)在熱中性區(qū)時肥胖易感性增加;分布在骨骼肌間的褐色脂肪細胞也與sv129小鼠的肥胖抵抗性有關。而在成人中,褐色脂肪組織在能量平衡過程中到底有多大程度的影響至今還不清楚?，F(xiàn)有的研究表明,體重指數(shù)(bodymassindex,BMI)、總脂肪含量、內(nèi)臟脂肪含量也與褐色脂肪的量呈負相關。在超重或肥胖個體中褐色脂肪組織的活性也較瘦個體低,這提示褐色脂肪組織可能在成人體重調(diào)節(jié)中起作用,其活性的缺失導致肥胖易感性增加,不過不排除肥胖個體過多的皮下脂肪隔熱效率高從而抑制了褐色脂肪組織活性的可能性。據(jù)估計,僅50g全部激活的褐色脂肪組織就可消耗成年人每天能量支出的20%,采用PET/CT掃描也發(fā)現(xiàn)在一位志愿者的鎖骨上部存在63g褐色脂肪組織,如果這些褐色脂肪組織完全激活,每年可消耗近4kg的白色脂肪組織,因此褐色脂肪是改變能量支出的天然靶組織,為人類對抗肥胖提供了新的切入點。褐色脂肪組織的激活和增補(recruitment)及將白色脂肪細胞轉化為褐色脂肪細胞被認為是兩種可行的策略。而近期鑒定出的褐色脂肪細胞分化形成的分子決定開關PRDM16(一種鋅指蛋白(zincfingerprotein),含PRD1-BF1-RIZ1homologous結構域)和BMP7(骨形態(tài)發(fā)生蛋白7)更為對抗肥胖提供了重要的藥物設計靶點。PRDM16通過與C/EBPβ(CCAAT增強子結合蛋白)形成轉錄復合體激活PPAR-γ和PGC-1α基因表達,進而PRDM16輔激活PPAR-γ和PGC-1α活性,從而控制細胞命運從成肌細胞前體或白色脂肪細胞前體向褐色脂肪細胞分化,而BMP7通過誘導PRDM16、C/EBP、PPAR-γ及PGC-1α等基因的表達,可直接使間充質(zhì)干細胞(mesenchymalstemcells)向褐色脂肪細胞分化。不過我們還不清楚在人體內(nèi)上調(diào)PRDM16或BMP7的表達是否能刺激褐色脂肪組織和(或)彌散在白色脂肪組織中的褐色脂肪細胞的增加以及有無副作用。另外,PRDM16和BMP7基因表達的差異是否與人類肥胖的發(fā)生相關,這都有待于深入研究。在誘導白色脂肪轉分化為褐色脂肪方面,長期冷暴露、β-腎上腺素激活及PPAR-γ激活均能在嚙齒動物中誘導褐色脂肪細胞在白色脂肪中出現(xiàn),這些褐色脂肪細胞的發(fā)育來源至今尚未明確。在人類中,研究表明白色脂肪中的褐色脂肪細胞至少在50%的成人(小于50歲)中存在。近期在人類肌肉和白色脂肪中鑒定出的可分化為褐色脂肪細胞的前體細胞,更成為誘導彌散型的褐色脂肪細胞分化的新靶標。遺憾的是,雖然許多β3-腎上腺素受體的激活劑藥物在對抗嚙齒動物肥胖上有顯著療效,但在人類治療肥胖的臨床實驗中都失敗了,其原因可能是在人類中褐色脂肪組織的產(chǎn)熱主要是由β1-腎上腺素受體介導的還是其他原因尚需進一步研究。(三)結構方面的作用褐色脂肪組織除了以脂肪為燃料外,還可利用葡萄糖。褐色脂肪組織的葡萄糖吸收能力可受胰島素刺激增加?？紤]到褐色脂肪組織的高代謝能力,如果其功能失活或活性降低,機體利用葡萄糖的能力可能受到損傷,而持續(xù)的葡萄糖水平的增加可導致胰島素抵抗的發(fā)生,甚至糖尿病。相反,有功能活性的褐色脂肪便可延緩葡萄糖水平增加,進而可以降低胰島素抵抗的發(fā)生。有研究表明,褐色脂肪細胞對胰島素刺激的失敏,可明顯導致葡萄糖不耐受綜合征的發(fā)生。成年人皮下脂肪中的UCP1基因表達量與BMI呈正相關,這種相關關系受糖尿病的顯著影響。在肥胖但是沒有糖尿病的個體中存在彌散的褐色脂肪細胞,暗示這些細胞可能對代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)起重要作用。有趣的是,最新的一項研究表明,激活褐色脂肪可介導非胰島素依賴的葡萄糖利用。因此,激活褐色脂肪組織可作為預防或治療糖尿病的手段之一。(四)老齡化與對時間的影響衰老的過程中常伴隨著褐色脂肪組織功能的降低。研究表明老齡組大鼠褐色脂肪組織介導的非顫抖性產(chǎn)熱較年輕組顯著降低。年齡對褐色脂肪的影響在雄性中更為明顯,老年雄性大鼠褐色脂肪組織受到冷暴露時維持產(chǎn)熱能力要比雌性差。這種褐色脂肪組織功能的下降可能對衰老過程中內(nèi)臟脂肪的積累增加有所解釋。衰老對人類體內(nèi)的褐色脂肪也具有重要影響。隨著人類年齡的增長,在體內(nèi)監(jiān)測到褐色脂肪組織存在的機率降低,受冷暴露所激活的褐色脂肪組織的活性在老齡人群中降低,且褐色脂肪與BMI的相關性在老年人群中卻更為突出。這些結果至少在一定程度上對“隨著年齡的增長,肥胖易感性增加”給出了解釋。但是衰老和褐色脂肪組織功能降低兩者是否具有因果關系現(xiàn)在還是未知的。不過有證據(jù)暗示,褐色脂肪組織似乎在延緩衰老過程中起作用,如能量限制可激活褐色脂肪組織,同時能量限制可延長壽命。結合衰老過程中褐色脂肪組織功能降低的事實,提高褐色脂肪的活性似乎可作為延緩衰老的一種手段,不過目前尚未有此方面的報道。衰老過程中褐色脂肪組織活性降低的